CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抗血小板作用的分析

CYP2C19*2
631
CYP2C19*3
101
比例（%） 24.7 48.4 8.5 13.7 4.7 0 53.2 40.3 6.5
2.2 基线资料的影响 经统计，各代谢表型分布比例与患者的年龄、性别、身高、体 重、高血压、糖尿病、他汀类药物、质子泵抑制剂、降压药等基本 资料之间未见明显差异（P ＞ 0.05）。 2.3 随访患者植入支架后血栓、心血管、出血事件 在服药的 12 个月内发生植入支架后再形成血栓 45 例，心血 管事件 163 例（非致命性心肌梗死 46 例、心源性死亡 0 例、血运重 建 68 例、心力衰竭 49），181 例出血事件（皮肤瘀斑 128 例、牙龈出 血 39 例、消化道出血 12 例、鼻出血 2 例）。发生情况详见表 2。 3 讨论 目前氯吡格雷已是临床常用的抗血小板药物，其中药物代 谢酶的遗传多样性是造成疗效差异的重要原因 [4]，其中 CYP2C19 起到关键性作用 [5]。氯吡格雷是一种前体药物，需要在肝脏内经 代谢转化为活性药物发挥药效，约有 2% 的氯吡格雷经 CYP2C19 催化 [6-7]，由于 CYP2C19*1/*2 和 CYP2C19*1/*3 存在有效基因的 缺失而使 CYP2C19 酶活性降低 [8]。CYP2C19 基因分布因种族和 地区存在着明显差异。有报道指出高加索人 CYP2C19*2 突变 频率约为 12%，非裔美国人约为 15.0%，亚洲人的突变频率约为 30%[8]，而本研究 CYP2C19*2 在淮海经济区的突变频率为 40.3%， 这可能与选取的样本量有关。在一项纳入 23 035 名患者的荟萃 分析结果显示，携带 CYP2C19*2 基因型的患者增加 108% 支架血 栓风险 [9]，除此之外，Mega 等 [10] 也指出 CYP2C19 携带 *2、*3 的 患者增加心血管事件的发生概率，尤其是支架植入后血栓的发生 概率高于 CYP2C19*1 基因携带者，结论和本研究的结果一致。 对于正常代谢型的患者，常规服用氯吡格雷可起到良好的 抗血小板作用，但是对于慢代谢型和快代谢型患者来说，基因突 变导致 CYP2C19 酶的活性降低，患者再形成血栓的风险增高。 所以，CYP2C19 基因突变的患者应考虑更换其他抗血小板药
56 中国处方药 第 17 卷 第 10 期
·医院药学·
CYP2C19 基因多态性对氯吡格雷抗血小板作用的分析
赖冉 （徐州医科大学附属医院药学部，江苏徐州 221004 ）
【摘要】目的 分析徐州地区常规服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者，探讨 CYP2C19 基因多态 性是否影响本地区服用氯吡格雷患者的抗血小板作用。方法 选取某院 1 565 例 ACS 或 PCI 术后服用氯吡格雷的患者，检测 CYP2C19 基因代谢表 型并随访统计患者服药 12 个月内发生的植入支架后血栓、心血管事件及出血事件。结果 入选患者 CYP2C19 基因型 *1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、 *2/*3 分布频率分别为 24.7%、48.4%、8.5%、13.7%、4.7%，其中 *1、*2、*3 等位基因分布频率分别为 53.2%、40.3%、6.5%。中间代谢型、慢代谢型组 较快代谢型组更容易发生植入支架后血栓（P ＜ 0.05），心血管事件、出血发事件的发生三组间无明显差异（P ＞ 0.05）。结论 徐州地区中间代谢型 基因型患者居多，CYP2C19 基因突变增加 PCI 术后患者形成支架后血栓的风险。
1.1 研究对象 选择 2017 年 1 月～ 2018 年 12 月徐州医科大学附属医 院心内科门诊或者住院收治的确诊为 ACS 或者 PCI 术后患者 1 565 例，入选患者年龄为 35 ～ 75 岁，男性 812 例，女性 753 例。其中 ACS 患者 1 330 例，PCI 术后患者 235 例，所有入选 患者服用氯吡格雷 75 mg，qd，不少于 12 个月。 1.2 CYP2C19 基因检测 采 集 患 者 2 ml 外 周 静 脉 血，提 取 样 本 DNA、PCR 扩 增、 杂交显色、采用 BE2.0 生物芯片识读仪扫描芯片、BaiO 基因 芯 片 进 行 图 像 分 析、CYP2C19 基 因 检 测 试 剂 盒（DNA 微 阵 列芯片法）检测代谢表型。其中野生型基因 *1/*1 为快代谢 型（extensivemetabolizers，EMs），*1/*2、*1/*3 为 中 间 代 谢 型 （intermediatemetabolizers，IMs），*2/*2、*2/*3、*3/*3 为慢代谢型 （poor metabolizers，PMs）。 1.3 观察指标 电话随访患者院外服药依从性、服药 12 个月内是否发生不 良心血管事件，例如非致命性心肌梗死、心源性死亡、支架内血 栓、血运重建、心力衰竭的再发生，以及出血事件的发生，例如皮 肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血、口腔黏膜出血、血尿、脑出血。 1.4 统计学方法 应用 SPSS 14.0 软件进行数据处理，计量资料以（χ— ±s）表 示，两样本均数的比较采用 t 检验，计数资料比较采用 χ2 检验， 应用 Logistic 回归分析基因型及各临床资料与支架后血栓、不良 心血管事件、出血事件的关系。P ＜ 0.05 差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 患者 CYP2C19 基因型分布 入选患者基因型 *1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3
【关键词】氯吡格雷；CYP2C19；基因多态性
氯吡格雷作为抗血小板药物已被广泛应用于急性冠脉综 合征（ACS）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗后患者，但是有 些患者在服用氯吡格雷后不久还会发生支架内血栓、死亡、心 肌梗死、血运重建、缺血性脑卒中和心绞痛等心血管不良事件 （MACE），甚至增加出血事件 [1]。的治疗目的 [2]。 除此之外，不同地域和种族的基因分布不均衡也导致患者对于 氯吡格雷的反应不同 [3]。本研究旨在通过统计分析徐州地区 ACS、PCI 患者 CYP2C19 基因代谢表型，观察该基因多态性是否 影响氯吡格雷的抗血小板作用，现报告如下。 1 对象与方法
表 1：CYP2C19 等位基因分布情况（n ＝ 1 565）
等位基因
快代谢型
CYP2C19*1/*1
中间代谢型
CYP2C19*1/*2
例数 387 757
慢代谢型
CYP2C19*1/*3
133
CYP2C19*2/*2
214
CYP2C19*2/*3
74
CYP2C19*3/*3
0
CYP2C19*1
833
基金项目：徐医附院临床重点技术项目应用基金 （2015301029）
分 布 频 率 分 别 为 24.7%、48.4%、8.5%、13.7%、4.7%、0%，其 中 *1、*2、*3 等位基因分布频率分别为 53.2%、40.3%、6.5%；快代 谢型、中间代谢型及慢代谢型组分布频率分别为 24.7%、56.9%、 18.4%。详见表 1。