“Discovery Studio 2.5中基于药效团的药物设计方法和应用 ”
Discovery Studio官方教程--使用LibDock进行快速分子对接(虚拟筛选)
Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
基于药效团模型的药物设计与筛选
2020年34期设计创新科技创新与应用Technology Innovation and Application基于药效团模型的药物设计与筛选*刘景陶（河套学院，内蒙古河套015000）1计算机辅助药物设计方法学随着计算机技术与药物设计学科的融合，利用计算机的模拟技术和图形技术进行药物分子筛选成为一门崭新的学科。
计算机辅助药物设计通过对配体和受体间相互作用的原理的研究。
是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法，在缺乏受体结构的情况下，可以进行基于配体小分子的虚拟筛选。
即间接法，从一系列分子中寻找出受体活性位点，再以此设计新的配体。
现代药物研发工作中，基于结构的分子设计已成为临床前药物开发有效策略的标志。
随着对蛋白结构和功能的认识越来越深入，以及基因组学推进了基于结构设计新药的进步，并为该策略应用于新疗法的药物开发提供了巨大的保障。
人类基因组测序结果表明有20000~25000个人类蛋白编码基因，每个基因可以为一种蛋白质编码，这些蛋白负责实现人体内所有的细胞功能。
同时这些蛋白也可以参与病理过程。
为了充分利用新靶点和结构信息，需要深入了解酶的功能、理解分子设计的基本原理、并明确基于结构设计药物活性分子时可能面临的障碍，因而为基于结构的新药设计和新药研发提供独特的机会和挑战。
基于结构设计的方法彻底改变了药物化学实践过程和临床前药物研发过程。
2通过间接法进行药物设计相似的化学结构可能产生相似的生物活性，这就是配体相似性原则，在配体相似性原则指导下，将化学结构相似的一对生物靶标的活性作系统的相关性分析，采用“全局”或“局部”的分子观点，揭示并预测化学结构与药理活性的关系。
化学结构决定着药理作用和成药性，杂泛性关系到药效、药代和安全性等内容，利用靶标的三维结构或根据药物分子的结构的相似性或药效团总结出的规律或模型，可对药物分子的杂泛性进行预测。
基于结构的设计，在许多首创药物发现和开发中的成功应用，产生了药物发现和开发中的新概念和新工具。
DiscoveryStudio民族药物设计筛选软件系统的技术参数
“ 民族药物设计筛选软件系统”的技术参数一、一般要求国际通用、技术成熟的商用软件。
二、技术参数*所有功能模块为原厂商开发并整合在统一的软件图形界面下使用；软件必须为标准“客户端－服务器”架构，两端同时支持和操作系统，所有模块都支持工作流（）技术；所有模块必须能实现数据共享，同时能够在局域网上浮动运行，为保证全部软硬件系统的安全性、可维护性和保密性，所有模块在运行时只允许使用一个许可证加密文件；软件为永久使用权，首次安装须一次性提供大于年的许可加密文件（）。
1.* : 可视化界面，软件核心模块。
支持服务器客户端安装在同一台机器上的使用模式。
与结合在一起，提供化学生物学数据显示、模拟分析、构建三维分子、展示动态变化、三维作图等功能。
个使用许可。
2.* : 来自哈佛大学. 的工业标准的分子力学及动力学商用程序，研究多种分子（从小分子配体到多组分的复合物）的热力学及动力学特性。
能与其他模块配合，进行蛋白、配体、蛋白和配体复合物的计算及分析。
包括柔性对接功能。
个使用许可。
3.* : 蛋白质、肽类和核酸结构搭建、修改和分析的工具，包括著名的静电分布计算工具以及基本的工具。
个使用许可。
4.* : 针对的模建结果，基于进行蛋白质氨基酸侧链和区的优化，提高模建结果的合理性。
个使用许可。
5.* : 的动力学计算结果图形分析工具。
个使用许可。
6.* : 计算工具，结合和的功能完成受体配体结合能计算。
个使用许可。
7.* : 密度泛函量子力学计算工具。
个使用许可。
8.* : 力场。
个使用许可。
9.* : 力场。
个使用许可。
10.* : 基于产生全新的小分子或对已有母核进行侧基改造。
个使用许可。
11.* : 融合了蛋白侧链优化、对接方法、配体多构象生成等多种方法，使用经典的力场进行柔性对接的工具。
个使用许可。
12.* : 快速的分子对接工具，适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。
根据小分子构象与受体相互作用热区()匹配的原理将这些构象刚性对接到受体的结合口袋当中。
Discovery Studio官方教程--构建基于受体-配体复合物药效团
构建及验证基于受体-配体复合物药效团教程介绍随着X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步，大量的蛋白结构被解析，尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。
因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop和HypoGen方法以及基于受体的药效团模型SBP方法的基础上，从Discovery Studio 3.0版本开始又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能（Receptor-Ligand Pharmacophore Generation）。
研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。
分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。
而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。
但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。
对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。
这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。
这个demo主要就是介绍如何根据受体-配体晶体复合物方便的构建药效团模型，并在构建的过程中集成验证功能。
以β-分泌酶以及其抑制剂（Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, V olume 18, 3088-115.）作为数据来源进行计算。
本教程包括以下步骤：●药效团模型的构建及验证●药效团结果分析●反向找靶药效团模型的构建及验证本教程采用β-分泌酶与其抑制剂(结构见图1)晶体复合物构建药效团模型。
图1 小分子抑制剂结构1.蛋白的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到2irz.pdb文件，双击打开在分子窗口中显示(或者点击菜单栏File| Open URL...，输入PDB ID:2irz)，分别按下快捷键Ctrl+H和Ctrl+T打开描述此结构的相关树形窗口和表格窗口（图2）图2 蛋白-配体晶体复合物2irz结构在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules| Prepare Protein，在工具面板中单击Prepare Protein打开Prepare Protein对话框.设置Input Protein为2irz:2IRZ。
Discovery Studio 2.5操作教程
蛋白质结构预测技术简介简介蛋白质结构的解析对其功能的理解至关重要。
然而，由于技术手段的限制，利用实验方法（主要为X-ray，NMR）解析蛋白质结构投入大、周期长、风险大。
对于某些膜蛋白，只利用现有技术条件，其结构甚至无法解析。
另一方面，随着分子生物学技术的成熟及高通量测序技术的发展，越来越多的基因序列可以轻松被找到。
这造成了现代蛋白质科学中一个奇怪的现象：蛋白质序列数据的累积量及积累速度远远超过蛋白质结构。
这种序列与结构间不平衡的现象极大地限制了我们对蛋白质功能及其相关作用机理的理解。
所以我们需要一种能够简单、快速且相对准确的技术来确定蛋白质的空间结构。
蛋白质建模技术可以很好的解决上面的问题。
该方法利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。
根据最新一届国际建模大赛（CASP）的分类，目前主要的蛋白质建模方法包括两种：基于模板的建模（Template-based Modeling）和自由建模（Free Modeling）。
前者又包括两种方法：同源建模法（Homology Modeling）和“穿线法”（Threading）。
后者主要以从头计算法（ab initio）为主。
所有的建模方法中，以同源建模法(Homology Modeling)使用最为广泛，预测结果的准确性最大。
同源建模的理论基础为蛋白质三级结构的保守性远远超过一级序列的保守性。
因此，人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。
其主要的步骤包括：1.搜索用于建模的template(s)2.将target与templates进行比较3.将步骤(2)中的比较信息用于建模Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。
用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成模型构建及模型可信度评估的工作。
Discovery Studio 2.5操作教程
蛋白质结构预测技术简介简介蛋白质结构的解析对其功能的理解至关重要。
然而，由于技术手段的限制，利用实验方法（主要为X-ray，NMR）解析蛋白质结构投入大、周期长、风险大。
对于某些膜蛋白，只利用现有技术条件，其结构甚至无法解析。
另一方面，随着分子生物学技术的成熟及高通量测序技术的发展，越来越多的基因序列可以轻松被找到。
这造成了现代蛋白质科学中一个奇怪的现象：蛋白质序列数据的累积量及积累速度远远超过蛋白质结构。
这种序列与结构间不平衡的现象极大地限制了我们对蛋白质功能及其相关作用机理的理解。
所以我们需要一种能够简单、快速且相对准确的技术来确定蛋白质的空间结构。
蛋白质建模技术可以很好的解决上面的问题。
该方法利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。
根据最新一届国际建模大赛（CASP）的分类，目前主要的蛋白质建模方法包括两种：基于模板的建模（Template-based Modeling）和自由建模（Free Modeling）。
前者又包括两种方法：同源建模法（Homology Modeling）和“穿线法”（Threading）。
后者主要以从头计算法（ab initio）为主。
所有的建模方法中，以同源建模法(Homology Modeling)使用最为广泛，预测结果的准确性最大。
同源建模的理论基础为蛋白质三级结构的保守性远远超过一级序列的保守性。
因此，人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。
其主要的步骤包括：1.搜索用于建模的template(s)2.将target与templates进行比较3.将步骤(2)中的比较信息用于建模Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。
用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成模型构建及模型可信度评估的工作。
“Discovery Studio 2.5中基于药效团的药物设计 方法和应用 ”
- 化合物数目在 化合物数目在2-32个，6个左右比较理想 个 个左右比较理想 - 只选用具有活性的分子 - 需要包含 需要包含Principal和MaxOmitFeat性质 和 性质 • 方法总结 - 找到一组化合物的公共药效特性 - 不需要 不需要SAR的信息 的信息 - 使用有活性的化合物作为输入结构 - 返回一组公共的药效特性 - 产生的药效团根据打分排序 - 可同时处理大量分子 - 多种不同格式的分子 多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod)
36 Compounds
1150compounds
+ Training set (16) Ligandfit
化合物库筛选
可以构建自己的化合物库
database
安装其他化合物库， 安装其他化合物库，CNPD，ACD等 ， 等 DS中自带的化合物库 中自带的化合物库
构建具有活性预测能力的药效团
• • 寻找与化合物活性相关的药效团特性 构建的药效团模型具有活性预测功能 3D-QSAR Pharmacophore Generation HypoGen(quantitative)
2010年其他市场活动 年其他市场活动
– Spotfire Seminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）
• 5月31日上午，北京Seminar • 6月2日上午，上海Seminar • 具体通知请关注我们的网站
筛选 对接 36compounds
1150compounds
模型构建
discoverystudio药物发现与生物大分子计算模拟平台
Discovery Studio 药物发现与生物大分子计算模拟平台个人电脑上的全新分子建模环境，专业的生命科学分子模拟软件Discovery Studio™ (简称DS), 基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。
为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。
通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。
建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁。
DS 中的部分功能流程(protocols)可以在Pipeline Pilot中进行编辑和组合，编辑组合而得的新流程可以导入Discovery Studio中使用，这样使得科研流程的方便共享成为可能。
同时，Pipeline Pilot这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。
科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工作，并且可以通过web形式共享研究成果。
DS的服务器-客户端模式使得科研人员能够最方便且最大限度地实现计算资源共享。
DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。
DS 可以应用于生命科学以下研究领域：新药发现，生物信息学，结构生物学，酶学，免疫学，病毒学，遗传与发育生物学，肿瘤研究。
一、二、Discovery Studio功能模块简介- 基本界面和显示模块- 蛋白质模拟模块- 基于结构的药物发现和设计模块- 基于药效团的药物发现和设计模块- 基于小分子的药物发现和设计模块- 分子力学和分子动力学计算模块- 分析模块基本界面和显示模块·Discovery Studio Standalone可视化界面，是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础，支持服务器-客户端安装在同一台机器上的运行模式。
Discovery Studio官方教程--药物设计之片段生长
Discovery Studio Grow Scoffold教程Grow Scoffold –活性位点先导化合物优化介绍先导化合物优化是一个复杂过程，为了得到一个临床前候选药物，通常需要对有前景化合物及骨架不断地进行化学结构优化，以提高化合物的活性、选择性、生物利用度、药效及药代动力学性质，并降低毒性。
该过程通常是药物开发过程中的瓶颈。
通过使用实用且有效的先导化合物优化软件，根据可获取的化合物试剂的快速推荐出容易合成的候选化合物的结构。
基于结构的先导化合物优化主要集中于蛋白靶点的活性位点的化合物结构的设计。
Grow Scaffold工具可以根据蛋白靶点活性位点的特点，通过基于化学反应的原位生长（reaction-based in situ enumeration）方法来找出那些能够产生潜在化合物的试剂，并对它们进行打分排序。
p38α是一个典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）家族。
它在内皮、免疫和炎性细胞中广泛表达，在肿瘤坏死因子和白细胞介素- 1等促炎症细胞因子产生的调控中扮演着重要作用。
实验已经证明，选择性地抑制其中任何一个细胞因子都能够有效治疗各种炎症和免疫疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病,败血性休克,和骨质疏松症。
二芳基脲是p38α的一个先导化合物，BoehringerIngelheim首先对它开展了先导化合物优化，随后Pfizer也开展了相关研究（图1）。
图1 p38α的先导化合物及优化过的先导化合物在本教程中你将使用Grow Scaffold流程来重现BoehringerIngelheim及Pfizer通过结构优化所发现的化合物。
本教程分为两部分：（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物（二）使用自定义反应来产生先导化合物（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物1.执行优化计算图2蛋白质三维结构示意图复合物结构采用PDB号为1KV2的晶体结构，本教程中所采用的该结构文件已经从PDB 库中下载并经过Prepare Protein模块处理。
Discovery Studio3.0中基于药效团的药物设计方法和应用讲义-2011年3月21日zi
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DS3.0保留经典功能
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HipHop结果分析
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HypoGen more than 10 actives and inactives activity values required predictive model wide range of activity maximum of 10 best
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实例分析一
验证方法三： 随机验证（Fischer）
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145
3D QSAR Pharmacophore Generation
Fischer Validation
药效团在药物研发中的应用
药效团在药物研发中的应用一、药效团概述药效团泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。
这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水基团、氢键给体、氢键受体等。
药效团模型方法作为一种发现先导化合物的有效方法在药物研发领域已经得到了广泛的应用，随着小分子三维结构数据库信息量的迅速增加以及计算机技术的快速发展，药效团模型方法在药物设计中的成功应用会越来越多。
二、药效团模型的构建方法与应用根据受体结构是否已知，构建药效团模型的方法主要包括基于活性小分子的药效团和基于受体的药效团。
药效团模型方法作为一种药物研发的有效方法，主要应用包括：基于药效团虚拟筛选发现新结构先导化合物，先导化合物结构优化，全新药物设计以及识别分子靶标等。
图1 药效团的构建方法及应用三、药效团建模的基本步骤基于受体的药效团模型主要是分析受体活性口袋的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式，根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构，得到基于受体结构的药效团。
基于活性小分子的药效团模型是在受体结构未知或者在作用机制不明确的情况下，通过事先收集一系列活性小分子，进行结构-活性研究，并结合构象分析、分子叠合等手段，得到一个基于活性小分子共同特征的药效团。
图2 基于活性小分子的药效团建模流程四、成功案例基于药效团的分子设计是创新药物研究的重要方法。
基于已有COX-2抑制剂的结构构建了药效团，并根据药效团特征及其分布，设计了以不饱和吡咯烷酮为骨架的COX-2抑制剂，经过活性评价及临床研究，最终艾瑞昔布作为非甾体消炎镇痛药一类新药成功上市。
图3 基于药效团艾瑞昔布的发现基于药效团的三维数据库搜索方法是一种发现新型先导化合物的快捷而有效的途径。
HIV-1整合酶对于HIV病毒在人体内存活并形成持续感染起着至关重要的作用。
Discovery Studio官方教程-- 构建基于分子共同特征的药效团模型
构建基于分子共同特征的药效团模型（HipHop）教程介绍Common Feature Pharmacophore Generation protocol (HipHop) 用于发现一系列配体小分子所共有的化学特征，并基于这些共同特性结构的比对叠合自动生成药效团模型，用户可以使用共有的特征药效团去搜索化合物数据库来寻找可能的先导分子。
基于分子共同特征的药效团模型同样也可以用于探索一系列具有相似活性但结构却不同或者结构柔性较大的分子的构效关系。
此教程以6个活性配体小分子所构成的训练集来构建基于分子共同特征的药效团模型，继而用于先导化合物的发现。
本教程包括以下步骤：•基于分子共同特征的药效团模型的构建（训练集）•基于分子共同特征的药效团模型的验证（测试集）•先导化合物的发现（数据库的筛选）Common Feature Pharmacophore的构建1. 训练集分子的准备本教程采用一系列已知的5-HT2c配体（1，2）来构建一个基于分子共同特征的药效团模型用于先导化合物的发现。
5-HT2c受体属于GPCR超家族。
在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | Pharmacophore，双击打开5HT2c_ligands.sd。
在表格浏览器中可以看到一共有6行，代表了6个分子。
这些分子的Principal和MaxOmitFeat属性都已事先定义。
若无定义，则选择表格浏览器中剩下列的heading，鼠标右键点击选择Add Attributes，打开Add Attributes对话框，添加这两个属性。
Principal属性定义了分子的活性水平：2 有活性参考分子，分子中所有化学特征在构建药效团模型时都要考虑。
1 中等活性定位药效团特征元素时需要考虑该化合物的构象空间。
0 非活性该分子在定位药效团特征元素时不考虑，用于选择性地定义排除体积。
MaxOmitFeat属性定义了每个分子中允许不与药效团模型匹配的特征元素的个数：数值描述内容0 构建的药效团模型中所有特征元素都必需与化合物匹配上。
discovery studio libdock打分 -回复
discovery studio libdock打分-回复Discovery Studio LibDock是一种用于蛋白质-小分子互作的计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）工具。
它能够预测分子的亲和力和结合模式，为药物发现和开发提供有力的支持。
本文将详细介绍Discovery Studio LibDock的打分原理、算法和应用。
Discovery Studio LibDock是Accelrys公司（现已被Dassault Systèmes 收购）开发的结构基础虚拟筛选工具。
它可以模拟小分子与蛋白质的相互作用过程，通过计算和评估小分子与蛋白质的结合自由能，从而对小分子的活性进行预测。
这种计算方法被广泛应用于药物发现的初期筛选、虚拟筛选和药效优化等领域。
LibDock的打分原理基于结合自由能，这是评估分子之间相互作用的关键指标。
结合自由能是指分子与蛋白质结合形成复合物时所释放或吸收的能量。
正常情况下，结合自由能越低，分子与蛋白质的结合越稳定，其活性也越高。
因此，LibDock通过计算分子与蛋白质的结合自由能，来预测分子的活性和亲和力。
LibDock中使用了基于格点（Grid）的评分算法，通过将蛋白质和小分子的结构用离散的点阵表示，来模拟它们之间的相互作用。
在打分过程中，首先需要生成格点，这是通过计算蛋白质和小分子的电荷、疏水特性等信息，在计算网格上进行离散化处理得到的。
然后，LibDock根据分子之间的相互作用力场，计算每个点阵的亲和能量。
最后，将所有点阵的能量加总，作为整个分子与蛋白质结合的自由能评分。
在LibDock中，分子的亲和能量计算主要依靠力场模型。
力场是描述分子内部键长、键角、二面角以及非键作用等能量的数学函数。
它基于分子力学和量子力学的原理，通过模拟分子之间相互作用力，从而预测它们的稳定性和活性。
根据力场模型的不同，LibDock中可使用多种评分函数进行打分，如AMBER力场、CHARMM力场等。
药效团构建
36 Compounds
1150compounds + Training set (16)
Ligandfit
化合物库筛选
可以构建自己的化合物库
database 安装其他化合物库，CNPD，ACD等
DS中自带的化合物库
构建具有活性预测能力的药效团
• 寻找与化合物活性相关的药效团特性 • 构建的药效团模型具有活性预测功能
第二级 第三级 第四级 第五级
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对训练集分phore Generation HypoGen(quantitative)
• 分子结构兼具多样性 • 活性分子的活性值至少跨越4个数量级 • 每个活性数量水平的化合物分子数量至
少为3个，总数在18-25个。 • 容忍活性水平很小的化合物 • 结构类似的化合物之间活性相差至少一
界面友好
Catalyst (Linux)
VS
Discovery Studio (Windows & Linux)
功能添加
catalyst
Discovery studio
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
DS2.5
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
筛选
对接 1150compounds
36compounds
模型构建
Training set:
模型构建
如何选择
产生多个药效团模型
产生的模型是否可信
模型验证
Fischer’s randomization method
Decoy set
模型验证
药物设计常用软件DS2.5的下载安装及使用教程
先来简单介绍一下药物设计这门学科，药物设计是随着药物化学学科的诞生而相应出现的，随着分子生物学和电子计算机技术的飞速发展，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果，药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
discovery studio 是药设中常用的分子模拟软件，在计算机辅助药物设计中发挥着积极的作用。
对于有志于从事化学、生物等科研工作的人而言，知晓药物设计的原理和掌握DS的基本使用方法对今后的研究工作大有裨益。
本人研一，正在学习使用DS，欢迎各位朋友和我一起学习使用这个软件。
====================================================================== ========软件介绍~：Discovery Studio™，基于Windows系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
它服务于生命科学领域的实验生物学家、结构生物学家、药物化学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质组、基于靶点药物研究，为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和基于结构药物设计工具。
通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。
建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁，同时这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。
科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工作。
DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征、同源建模、X-ray分析、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）。
DS可以应用于生命科学以下研究领域：生物信息学结构生物学酶学免疫学病毒学遗传与发育生物学肿瘤研究新药开发下载地址：iso文件，用电驴下载，官网上下的不全： /topics/2819485/ 注意选择系统相应的版本下载，别下错了。
分子对接 相互作用力 discovery studio
分子对接相互作用力discovery studio分子对接是一种主要用于计算机辅助药物设计的方法，可用于模拟和预测药物与靶标分子之间的相互作用。
在分子对接中，一方是药物分子（ligand），另一方是靶标分子（receptor）。
这两个分子通过非共价相互作用力进行结合，形成稳定复合物。
因此，对于药物发现研究而言，了解药物和靶标分子之间相互作用力的特性至关重要。
Discovery Studio是一种用于计算机辅助药物设计和药物发现的软件平台。
它内置了多种用于分子对接的工具和算法，可以帮助研究人员进行药物分子的筛选和优化，提高研发效率。
本文将以Discovery Studio的分子对接工具为主题，介绍其在药物发现中的应用和相互作用力的计算方法。
一、Discovery Studio分子对接的原理及流程在Discovery Studio中，分子对接的过程可以大致分为以下几个步骤：准备受体结构、准备配体结构、建立格点和计算能量。
1. 准备受体结构受体结构一般是指药物的靶标蛋白，可以从真实蛋白结构数据库中获取。
在进行分子对接之前，需要对受体结构进行优化和准备工作。
这包括去除水分子、修复缺失的原子、填充缺失的氢原子，并对蛋白进行能量最小化的处理。
2. 准备配体结构配体结构是指药物分子或其他小分子化合物。
首先，需要将配体结构进行优化和准备工作。
这包括去除水分子、修复缺失的原子、填充缺失的氢原子，并对配体进行能量最小化的处理。
此外，需要确定配体的荷电状态和形式，如药物分子的离子化状态。
3. 建立格点在分子对接过程中，通常会建立一个三维网格（grid）作为搜索空间，用于计算配体与受体之间的相互作用力。
这个网格的构建需要选择合适的参数和方法。
一般而言，可以使用栅格框（grid box）来定义搜索空间的大小和位置。
4. 计算能量在分子对接过程中，需要计算配体与受体之间的相互作用能量。
这些能量包括范德华力、库仑力、极化等效力等。
“Discovery_Studio_2.5中基于药效团的药物设计方法和应用_”
排除体积
active inactive
A
B C
A
B C
D
OK
No! D in the Excl Volume!!
• 在D位置同样产生特征元素 • 可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体 之间的相互作用信息判别
HypoGen and HipHop
HipHop Number of compounds Actives Activity data Type of model Differences in models Number of hypotheses 2-32 all active no data required feature-based structurally diverse user defined HypoGen more than 10 actives and inactives activity values required predictive model wide range of activity maximum of 10 best
HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5α-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂 TGFβ受体激酶抑制剂 α4β1拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂 CYP17抑制剂 CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂 FPT抑制剂
界面友好
Catalyst (Linux)
VS
Discovery Studio (Windows & Linux)
药效团应用
新结构先导化合物发现 先导化合物结构优化 识别分子靶标
. . . . . .
pharmacophores ---基于配体的药效团模型
先导化合物发现） 实例分析 1（先导化合物发现）
Discovery Studio官方教程--药物毒理学性质预测及结果分析
使用Discovery Studio进行化合物毒理性质预测（TOPKAT）教程介绍毒理学性质预测流程TOPKAT基于分子的2D结构对化合物的毒性及环境效应进行快速且准确地计算预测并加以验证。
该流程采用了一系列强大且经交叉验证过的定量结构毒性关系（QSTR）模型来评估各种毒性预测结果。
基于该流程，我们可以完成以下工作：•快速评估有机化合物一系列毒理学性质•检查子结构以及结构改造的结构毒性关系以及相关的作用机制•分子排名以用于实验测试或者进一步的开发•设计新的化合物因此采用TOPKAT流程进行毒性预测在节省药物上市时间，减少动物实验，评估人体健康风险以及药物研发流程的战略性部署等方面都起了非常重要的作用。
本教程主要介绍了在Discovery Studio中如何进行小分子化合物毒理学性质的预测，以及预测结果的分析。
本教程包括：•运行TOPKAT流程•分析预测结果Discovery Studio中计算的毒理学性质包括：•潜在发育毒性（Developmental Toxicity Potential ，DTP)•致突变性（Mutagenicity (Ames test)）•啮齿动物致癌性（Rodent Carcinogenicity）——包括NTP及FDA数据集•大鼠长期口服最低毒副反应水平（Rat Chronic Oral Lowest Observed Adverse EffectLevel，LOAEL）•皮肤致敏性（Skin Sensitization (GPMT) ）•皮肤刺激性（Skin Irritancy）•大鼠口服LD50（Rat Oral LD50）•最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dosage）•黑头呆鱼LC50（Fathead Minnow LC50）•大型蚤EC50（Daphnia magna EC50）•VlogP•眼刺激性（Ocular Irritation）•吸入LC50（Inhalational LC50）•好氧生物降解性能（Aerobic Biodegradability）运行TOPKAT毒性预测流程1. 导入小分子化合物文件在文件浏览器（File Explors）中，展开Samples | Receptor-Ligand Interaction，双击打开1fvv_ligand.dsv文件，可以看到1个化合物显示在Molecule Window中。
discovery studio libdock打分 -回复
discovery studio libdock打分-回复在药物研发的过程中，从候选化合物中发现有潜力的药物分子是一项非常重要的任务。
分子对接（molecular docking）是一种常用的药物设计方法，可以预测小分子（如药物）与生物大分子（如蛋白质）之间的结合趋势和亲和性。
而Discovery Studio的LibDock是其中一种流行的分子对接工具，它能够用于评估候选化合物与特定蛋白质靶点的结合能力，并预测它们的亲和力。
在使用Discovery Studio LibDock进行打分时，可以按照以下步骤进行操作。
第一步，准备蛋白质和配体文件。
在进行LibDock打分之前，需要准备好目标蛋白质和候选化合物的分子结构文件。
蛋白质的结构可以通过晶体学实验或者通过计算方法得到，而候选化合物的分子结构可以通过化学实验或者计算方法生成。
第二步，设置LibDock参数。
在开始进行分子对接时，需要设置相应的参数来控制计算过程和结果的精度。
Discovery Studio LibDock提供了一系列的参数设置选项，如收敛时迭代次数、搜索空间的大小、分子内的氢键等。
不同的参数设置可能会对结果产生影响，因此需要根据具体情况进行调整。
第三步，运行LibDock分子对接。
当参数设置好之后，可以运行LibDock 分子对接来评估候选化合物与蛋白质之间的亲和性。
LibDock会将候选化合物在蛋白质上进行位置和取向的搜索，并给出每个候选化合物的打分。
较高的分数表示较好的结合亲和性。
第四步，分析和解释结果。
分析和解释LibDock分子对接的结果是非常关键的一步。
可以通过分子对接得分、结合位点的残基相互作用和空间构型等来评估候选化合物与蛋白质之间的结合趋势和亲和力。
根据这些信息，可以选择潜在的药物分子进行进一步的验证和优化。
总结起来，Discovery Studio LibDock是一种常用的分子对接工具，能够用于评估候选化合物与特定蛋白质靶点的结合能力，并预测它们的亲和力。
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36 Compounds
1150compounds
+ Training set (16) Ligandfit
化合物库筛选
可以构建自己的化合物库
database
安装其他化合物库，CNPD，ACD等 DS中自带的化合物库
构建具有活性预测能力的药效团
• 寻找与化合物活性相关的药效团特性 • 构建的药效团模型具有活性预测功能
实例分析2（先导化合物优化）
Training set:
Test set
Pharmacophore modes
IC50=1.43
IC50=0.004
实例分析3
qualitative
Search 3D database
Dock(Ligandfit)
基于特性结构产生药效团
• 对于训练集要求：
- 输入的分子结构具有多样性
catalyst
Conformer Generation • FAST • BEST
Discovery studio
Conformer Generation • FAST • BEST • CAESAR • Systematic Search • Random Search • Boltzmann Jump
Common Feature Pharmacophore Generation HipHop(quanlitative)
- 化合物数目在2-32个，6个左右比较理想 - 只选用具有活性的分子
- 需要包含Principal和MaxOmitFeat性质
• 方法总结 - 找到一组化合物的公共药效特性
- 不需要SAR的信息
单击此处编辑母版标题样式
DS2.5中基于药效团的药物 单击此处编辑母版文本样式 设计方法和应用 第二级
第三级 第四级 讲座14:00开始,听到声音的老师和同学请举手 第五级
赵冬梅 创腾科技有限公司
2010年网络培训
What’s new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用
生物大分子间相互作用的识别工具及其在生命科学和药物设计中的应用 （蛋白-DNA相互作用；抗原-抗体相互作用；DNA-DNA相互作用； 多肽药物设计）
DS 2.5中的QSAR（2D、3D）方法介绍和应用 真正的生物实验数据登录管理系统-BioRegistration Spotfire帮您加快药物研发速度 应用于生物信息学中的数据库和分析工具 如何通过Neo-CADD帮助实验人员更快设计和优化药物分子
结果分析
纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂，横坐标代表PCDB中的药效团 模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它 的药效团模型均为INFLAMMATION相关的药效团模型，分值的 大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。
2010年网络培训
What’s new in DS2.5.5以及DS2.5Visualizer使用方法 DS2.5中基于药效团的药物设计方法和应用
pharmacophores
---基于受体的药效团模型
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用
药效团模型：
基于受体结构的药效团应用案例
Johnson & Johnson研发部门的Wendy Sanderson研 究员基于beta分泌酶的结构构建药效团模型，然后 进行数据库搜索寻找潜在的酶抑制剂。最终得到 的检索结果中活性分子的占有百分率比传统的 Docking方法提高了25倍。
根据药理学的特性把药效团分成15个类别 User Pharmacophore Database, 用户还可以添加自己（基于结构或基于配体）产生的 药效团
实例分析
老药新用、反向找靶、预测副作用
PDE5（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使男性勃起功能障碍的 治疗手段发生了根本性的改变 。
• Compound：目前已上市的5个PDE5抑制剂 • PCDB：与INFLAMMATION相关的药效团模型 -1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非复合物结构） -2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I复合物结构 ） • DS Ligand profile
A
B
C
A
B
C
D
药效特征元素
氢键受体：
O O S NH N
氢键给体：
OH
NH2
N H
疏水中心：只要和不带电原子或电负性中心相连的一组连 续的碳原子都可以 形成疏水中心
CH3 C2H5
电荷中心：可能能够与受体形成盐桥或较强的静电相互作用
N
芳环中心：形成π-π相互作用
Catalyst应用实例
HIV-1整合酶抑制剂 5HT再摄取抑制剂 5α-还原酶抑制剂 MC细胞增殖抑制剂
筛选 对接 36compounds
1150compounds
模型构建
Training set:
模型构建
如何选择
产生多个药效团模型
产生的模型是否可信
模型验证
Fischer’s randomization method Decoy set
模型验证
Test set
虚拟筛选
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
Discovery studio
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape Structure-Based Pharmacophore Pharmacophore-Based De Novo Design Ligand Profiler DS2.5
功能添加
TGFβ受体激酶抑制剂
α4β1拮抗剂 5-HT7受体拮抗剂
CYP17抑制剂
CDK(Pfmrk)抑制剂 鼻病毒coat蛋白抑制剂
FPT抑制剂
界面友好
Catalyst (Linux)
VS
Discovery Studio (Windows & Linux)
功能添加
catalyst
HypoGen HipHop HypoRefine&HipHopRefine Shape
2010年其他市场活动
– Spotfire Seminar（主题：Spotfire在药物研究中的应用）
• 5月31日上午，北京Seminar • 6月2日上午，上海Seminar • 具体通知请关注我们的网站
– 2010生命科学暑期培训班
• 计划在7月份举办（北京，上海） • 内容覆盖DS和PP的入门和高级培训，Spotfire和CLC的入门培训
Total Validation set Catalyst 168858 2555 Actives 155 62 Hit rate 0.09 % 2.4 %
DS Catalyst SBP 结果
Ligand Profiler
药效团数据库(PharmaCoreDB & HypoDB)
HypoDB：药效团数据库，包含分属于187个独立靶标的1846个药效团模型 PharmaCoreDB数据库提供单位：
- 基于受体-配体结构的药效团：中科院上海药物所、北京大学化学院
- 基于配体的药效团：中国医科院药物所、四川大学、华东理工大学
- 数据库集成：创腾科技有限公司
•
该数据库是基于受体-配体结构而产生的药效团数据库，对每一个药效团进行检查 并根据需要进行手工修正；
•
• •
到目前为止，已由830个复合物中产生出900余个药效团（含排除体积），并还在逐 步增加中
HypoGen and HipHop
HipHop Number of compounds Actives Activity data Type of model Differences in models Number of hypotheses 2-32 all active no data required feature-based structurally diverse user defined HypoGen more than 10 actives and inactives activity values required predictive model wide range of activity maximum of 10 best
B A C A
B C
D
OK
OK
• • • •
ABC为活性分子 ABCD 为非活性分子 但ABCD与ABC产生的药效团模型相同 该药效团模型无法解释ABCD为何无活性
排除体积
active
inactive
B A C A
B C
D
OK
No! D in the Excl Volume!!
• 在D位置同样产生特征元素 • 可通过活性分子与非活性分子之间的结构差别或配体分子和受体 之间的相互作用信息判别
药效团应用
新结构先导化合物发现 先导化合物结构优化
识别分子靶标
. . . . . .
pharmacophores
---基于配体的药效团模型
实例分析 1（先导化合物发现）
16 compounds(training set) 构建
验证
MayBridge, Scaffold 160677 compounds
– 2010年创腾科技用户会
• 9月份在武汉举办 • 欢迎所有新老朋友的参与
单击此处编辑母版标题样式
单击此处编辑母版文本样式 New Discovery, New Solution! 第二级 第三级 第四级 第五级
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- 使用有活性的化合物作为输入结构 - 返回一组公共的药效特性 - 产生的药效团根据打分排序 - 可同时处理大量分子 - 多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod)