小白菊内酯的生物特性与药理作用研究进展

[ Key words] parthenolide; pharmacological activities; bioactivity
艾菊是一种草本类植物 ,是传统的中草药 ,具有 镇痛 、抗菌及抗肿瘤作用 ,可治疗发热 、偏头痛及关节 痛 。从艾菊中可提取出多种药用成分 ,其中小白菊内 酯 (parthenolide, PAR,分子式 C15 H20 O3 ,相对分子质 量 248. 32,结构式见图 1)是从艾菊内纯化出的一种 倍半萜稀内酯化合物 ( sesquiterpene lactone) ,被证实 为药理活性最好的成分 [1 ] 。现有大量的研究证实 PAR具有抗炎 、抗肿瘤及抗血小板聚集等特性 。如 PAR通过抑制肿瘤坏死因子 2α ( tumor necrosis factor2 α, TNF2α) 、白介素 21 ( interleukin21, IL 21) 、IL 212及环 氧化酶 22 (COX22)等的表达而具有抗炎作用 [2 - 3 ] 。目 前发现它的很多药理活性与其能影响相关细胞的核因 子 2κB (nuclear factor2кB,NF2кB )的表达有关。本文就 近年来有关 PAR的多种药理作用的研究做一综述。
Schnyder等 [ 8 ]发现 , PAR 在 IL 24兴奋的内皮细 胞中可以抑制 VCAM 21的表达 。VCAM 21的表达在 促进白细胞贴壁并向炎症区趋化起着重要的作用 , 从而认为 PAR的抗炎作用也与此有关 。 1. 3 抑制 IL 212 的产生 PAR 以剂量依赖的方式 抑制 LPS诱导的鼠巨噬细胞中 IL 212 的产生 [ 9 ] 。此 项研究是通过用 p40促进剂 /荧光素酶构造来转染 单核细胞的方法来分析 PAR对于 IL 212 p40促进剂 活性的作用 ,结果显示 PAR 通过抑制 IL 212 p40促 进剂的活性而使鼠巨噬细胞中 IL 212 的产生减少 。 Uchi等 [ 10 ]的研究显示 PAR可抑制人树状突细胞经 LPS诱导的 IL 212 和 TNF2α的产生 ,并同时可延缓 树状 突 细 胞 的 成 熟 进 程 , PAR 是 通 过 抑 制 p38 MAPK的磷酸化而产生以上的作用 。 1. 4 抑制 ICAM 21的表达 PAR 可抑制滑膜纤维 母细胞经 TNF2α和 IL 21诱导的 ICAM 21的表达 ,其 抑制率分别到达 95%和 93% ,并且呈剂量及时间依 赖性 [ 11 ] 。在实验中同时观察到 :随着滑膜纤维母细 胞的 ICAM 21表达被抑制 , T细胞向滑膜纤维母细胞 粘附的作用也被抑制 。以上进一步解释了 PAR 的 抗炎作用和用于治疗关节炎的潜在用途 。
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·综述 ·
小白菊内酯的生物特性与药理作用研究进展
周惠琼 (中日友好医院风湿免疫科 ,北京 100029)
[摘要 ] 小白菊内酯是草本类植物艾菊的主要药物活性成分 。大量的研究证实小白菊内酯具有多种 药理作用 ,包括抗炎免疫抑制作用 、抗氧化 、抗肿瘤 、抑制血管平滑肌细胞的增殖 、抑制破骨细胞的活性及抑 制细胞核因子 2κB 的表达等 。文中就小白菊内酯抗炎 、抗肿瘤等的最新研究做一综述 ,为该植物提取物的进 一步研发提供参考 。
[关键词 ] 小白菊内酯 ;药理作用 ;生物特性 [中图分类号 ] R961 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 20 - 1954 - 04
Progress in research of parthenolide
ZHOU Hui2qiong ( R heum a tology and Imm unology D epa rtm en t, Ch ina2J apan F riendsh ip Hospita l, B eijing 100029, Ch ina)
在鼠的颅盖骨模型体内实验中 , PAR 可 抑制 LPS诱导的颅盖骨溶骨作用 ;在体外实验中 ,低浓度 (1μmo·l L - 1 )的 PAR 即可抑制破骨细胞源性骨吸 收 ,而 5μmo·l L - 1浓度的 PAR 可诱导破骨细胞及其 前体细胞的凋亡 。 PAR 还可抑制 LPS诱导的破骨 细胞及其前体细胞 的 NF2кB 活 性 、p65 的转 位及
1. 5 抑 制 CD 95 诱 导 的 激 活 诱 导 性 细 胞 死 亡 ( A ICD ) CD95是一种跨膜蛋白 ,广泛表达在糖基 化的细胞表面 。其蛋白质结构具有 TNF /神经生长 因子 (NGF)分子受体超家族成员的共性 , CD95 及 其配体 CD95L 在细胞凋亡及体内的免疫调节方面
[ Abstract] Extracts from p lants of sesquiterpene lactones have been used as folk remedies for m igraine, in2 flamm atory arthritis, and tumors. Parthenolide ( PAR ) , one of the m ajor p roducts from sesquiterpene lactones is an active ingredient responsible for many pharmacological activities including anti2inflammatory, antioxidand activities, anti2tumor activity, inhibiting the activation of NF2kappaB , ect. The review was to summarise some new ly available research data about PAR and p rovide more information for further use of PAR.
1 954 中国新药杂志 2009年第 18卷第 20期
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重要的作用 。Hwang等 [ 6 ]用 PAR 作用于经脂多糖 ( lipopolysaccharide, LPS)刺激后的巨噬细胞 ,结果显 示 PAR 能显著抑制 LPS导致的 TNF2α, IL 21α, IL 21β 及 COX22的过度表达 ,并且认为 , PAR 的这种抑制 作用是通过抑制巨噬细胞丝裂原活化蛋白激酶 (m i2 togen2activated p rotein kinase,MAPKs)的酪蛋白磷酸 化而抑制 MAPKs的活性而产生的 ,从而抑制脂多糖 诱导的 TNF2α, IL 21 和环氧化酶 2Ⅱ的表达 。 1. 2 抑制 T细胞的 IL 24表达及血管内皮细胞粘附 分子 21( VCAM 21)的表达 IL 24是 Th2细胞产生的 主要细胞因子之一 ,在炎症及变态反应中起着重要 的作用 。 PAR 在微克水平即可抑制经 PMA / ionomy2 cin及 anti2CD3 /CD28 活化的人外周血单个核细胞 的 IL 24的基因和蛋白表达 。进一步实验发现 , PAR 对 IL 24 的 抑制 作用 是在 转录 水 平 。 PAR 可 抑 制 NF2кB 与 IL 24促进剂的 2个位点 ( PRE2I和 P1)的 结合 ,从而阻止 IL 24的活化 [ 7 ] 。
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[作者简介 ] 周惠琼 ,女 ,硕士生导师 ,主任医师 ,主要从事风湿免疫 性疾病机理及临床治疗方面的研究 。联系电话 : ( 010 ) 84205721, E2 mail: hqzhou@ hotmail. com。
图 1 小白菊内酯的结构式
1 抗炎免疫调节作用 民间艾菊被用于治疗发热 、关节炎等炎症性疾
IкB 2α的降解 ,同时可抑制破骨细胞分化因子 ( oste2 oclastogenic factor) , IL 21β及 TNF2α诱导的 NF2кB 基因表达 [ 16 ] 。
病是基于它含有抗炎的有效成分 , PAR 是其中主要 的一种 。 Feltenstein等 [ 4 ]通过炎性大鼠模型体内试 验 ,发现 PAR能明显抑制炎性大鼠的疼痛及关节水 肿 。 Parada等 [ 5 ]发现 PAR 可抑制关节滑膜纤维母 细胞的增 值 。目 前大 量的 体 外 实 验 ห้องสมุดไป่ตู้ 实 PAR 对 NF2кB , IL 24, IL 212, COX2Ⅱ,细胞间黏附分子 21及一 氧化氮合成酶 (NOS)等细胞因子均有抑制作用 。 1. 1 抑制巨噬细胞的 TNF2α, IL 21及 CO X22的表 达 TNF2α, IL 21 及 COX22 在各种炎症反应中起着
在 LPS刺激血管平滑肌及巨噬细胞的体外实 验中 , PAR 可抑制 2 种细胞的 κI B 2α降解 , NF2κB 活化和 MCP21的表达 。而给 apoE鼠服用 PAR 后 , 其动脉粥样斑块明显缩小 ,斑块中巨噬细胞数量下 降 ,平滑肌细胞数量升高 ;血清中 MCP21水平下降 , 而 NF2κB 活性也下降 [ 14 ] 。推测 PAR 通过降低 N F2 κB 活性而改善 apoE鼠的动脉粥样斑块形成 。翁少 翔等 [ 15 ]在大鼠血管平滑肌细胞体外实验中显示 : PAR可抑制胎牛血清诱导的血管平滑肌细胞 COX2 2的表达 ,同时刺激 κI B 2α的表达 ,并观察到血管平 滑肌细胞增殖周期停滞于 G0 / G1 期 ,说明 PAR 可抑 制血管平滑肌细胞的增殖 。 4 抑制破骨细胞的活性及促进软骨细胞蛋白聚糖 的合成
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起着重要的作用 。有许多自身免疫性疾病及肿瘤患 者都存在异常的细胞凋亡 ,而 CD95诱导的 A ICD 在 其中起着很重要的作用 。M in等 [ 12 ]的研究显示 PAR 可显著地减少 Jurkat T 细胞的 A ICD ,经 PAR 作用 后 , CD3 诱 导 的 细 胞 凋 亡 率 可 下 降 50% ～ 60%。 PAR通过抑制 CD95L 和 CD95 的促进剂的活性而 同时抑制活化的 Jurkat T细胞的 CD95L 和 CD95的 mRNA 表达 。在同一实验中 ,作者用经 CD3再刺激 的人外周血 T细胞做相同的 PAR抑制试验 ,结果显 示 PAR 同样可抑制人外周血 T细胞的 CD95L 和 CD95的 mRNA 及蛋白水平的表达 。显示 PAR治疗 自身免疫性疾病及肿瘤的潜在价值 。 2 抑制 52羟色胺的释放和血小板的活性
在体外实验中 , PAR 可抑制牛及马的血小板释 放 52羟色胺 ,推测 PAR的这种作用可使机体内 52羟 色胺的含量下降 。M ittra 等 [ 13 ]的研究进一步证实了 以上的推测 ,给大鼠口服或注射 PAR 后 , PAR 呈时 间依赖性地抑制大鼠的 52羟色胺的水平 ,并同时抑 制 52羟色胺受体 52HT2B 和 52HT2A 的活性 。 52羟 色胺在偏头痛 、血小板异常聚集及血管收缩中起着 重要的作用 , PAR抑制血小板释放 52羟色胺可部分 解释其可缓解偏头痛等药理作用 。 3 对血管平滑肌的作用