抗真菌药物

【抗菌作用与用途】
广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、 白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮 炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好 的抗菌作用，高浓度有杀菌作用。 用于敏感真菌引起的内脏或全身感染,首选？ 用法？ 机制：与真菌细胞膜的麦角固醇选择性结合，在 细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细 胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌 的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。
制霉菌素 nystatin
属多烯类抗真菌药。作用与机制同两性
霉素B，口服不吸收，毒性更大。 局部用于皮肤、口腔、膀胱和阴道念珠 菌感染。口服用于防治肠道念珠菌病。 口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药 刺激性不大。
唑类抗真菌药物
⑴咪唑类(imidazoles): 克霉唑、咪康唑、
酮康唑等。 ⑵三唑类(triazoles): 氟康唑、伊曲康唑等。
作用机制
与真菌细胞膜上CYP450依赖性的14α-去
甲基酶选择性结合，从而抑制细胞膜麦角 固醇合成，改变细胞膜通透性，致胞内重 要物质外漏而使真菌死亡。肝毒性？ 药物与真菌CYP450的亲和力>>人，三唑类 真菌选择性更高，代谢相对缓慢，所以其 抗真菌作用更强，毒副作用更小。
克霉唑(clotrimazole)
起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、 头癣、黄癣等。 浅部真菌感染发病率高。
抗真菌药物分类
抗深部真菌药物：两性霉素B及咪唑类、
三唑类等。 抗浅表真菌药物：灰黄霉素、制1. 唑类 (azoles)： ⑴咪唑类(imidazoles): 克霉唑、咪康唑、酮康 唑等。 ⑵三唑类(triazoles): 氟康唑、伊曲康唑等。 2. 多烯类（polyenes）：两性霉素B、制霉菌素 等。 3.嘧啶类（pyrimidine）：氟胞嘧啶。 4.烯丙胺类 (allylamines)：特比萘芬。 5.其它类：灰黄霉素。
尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值 升高，为剂量依赖性及一过性。 贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、 体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血 小板减少或轻度白细胞减少。
应用注意:
⑴ 新鲜配制；减慢滴注速度、减少每日
用量、滴注前给予解热镇痛药和抗组织 胺药、滴注液中加生理量的糖皮质激素 可减轻不良反应。⑵定期检查血钾、尿 常规、肝肾功能和心电图。 两性霉素B的脂质体制剂：其毒副作用明 显低、机体耐受性好、用量提高，但价 格昂贵。
广谱抗真菌药物。 克霉唑口服吸收少，不易透过血脑屏障. 不良反应多. 仅作局部用药，治疗浅部真菌病或皮肤
黏膜的念珠菌感染。
咪康唑(miconazole)
广谱抗真菌药。抗菌谱、强度似克霉唑。 口服F约25%~30%，不易透过血脑屏障，t1/2约 24h；易穿角质层，入血量<1%。 局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于制 霉菌素。静脉给药用于治疗多种深部真菌病， 可作为不能耐受两性霉素B的替代药。 静脉给药可致血栓性静脉炎，恶心、呕吐、过 敏反应、给药局部刺激、烧灼感等

Model for Amphotericin B induced Pore in Cell Membrane
In fungi: ergosterol in membranes: higher affinity than mammalian cholesterol for AmB
【不良反应】
多，发热、寒颤，呼吸困难，血压下降。 长期用药约80%可出现氮质血症，如蛋白

酮康唑(ketoconazole)
人工合成的广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣 菌作用强大。 口服易吸收，酸性环境有助于溶解，血浆蛋白 结合率>80%，不易透过BBB。 治疗多种浅部和深部真菌病，对浅部真菌的疗 效>=灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。 胃肠道反应，血清转氨酶一过性升高，偶有严 重肝毒性及过敏反应等，故全身应用受限。 应用注意: 酸性环境。
抗真菌药与抗病毒药
抗 真 菌 药
(Antifungal agents)
真菌感染:浅部感染和深部感染。 深部真菌感染 致病菌:白色念珠菌、新型隐球菌、粗球 孢子菌、荚膜组织胞浆菌等。 侵犯组织：内脏器官和深部组织，发病 率虽低但危害性大，常可危及生命。
浅部真菌感染
致病菌：各种癣菌引起。 侵犯组织：皮肤、毛发、指(趾)甲等引

灰黄霉素(griseofulvin)
对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，对深部真 菌无效。 与微管蛋白结合而抑制真菌细胞的有丝分裂。 口服易吸收，油脂食物能促进吸收。分布全身， 脂肪、皮肤、毛发等含量较高，能掺入并贮存 在皮肤角质层和新生的毛发、指(趾)甲角质部 分，可避免新的真菌感染。

治疗敏感真菌所致的头癣、体癣、股癣、

抗生素类抗真菌药
两性霉素B amphotericin B 多烯类全身抗真菌药，提取于链霉菌属 的需氧型放线菌(streptomyces nodosus) 培养液，国产为庐山霉素。
【药动学】
口服及肌注均难吸收。 一次静滴，维持24小时以上。 蛋白结合率>90%，不易透过血脑屏障。
氟胞嘧啶(flucytosine)
在真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶转化为氟尿嘧啶 （5-FU），影响DNA和RNA生成。 其抗菌谱比两性霉素B窄。对新型隐球菌、念珠 菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色 真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌 和细菌作用差。 可透过血脑屏障 与两性霉素B、三唑类抗真菌药合用于念珠菌和 隐球菌感染。
卡泊芬净
真菌细胞壁由β葡聚糖、甘露聚糖和几丁
质组成。影响这些合成。 曲霉菌、假丝酵母菌。
甲癣等。以对头癣的疗效最佳，疗程2～ 6周，治愈率可达90%以上。巴比妥类可 诱导其灭活。 常见消化道反应，偶见皮疹、头痛、白 细胞减少、转氨酶升高等。用药期间定 期检查血常规和肝功能。
特比萘芬（terbinafine）




人工合成的丙烯类广谱抗真菌药，对皮肤真菌和曲霉 菌的抗菌作用优于酮康唑和两性霉素B。 抑制真菌细胞膜的鲨烯环氧化酶，使鲨烯在细胞内蓄 积，阻碍麦角固醇的合成而发挥杀菌作用。 首过消除明显，F为40%, 血浆蛋白结合率>99%，在皮 肤角质层、毛发、指（趾）甲内浓度较高，t1/2为 16~17小时。 用于浅部真菌所致的指(趾)甲真菌感染，为杀菌药。深 部真菌：合用。 不良反应发生率较低，可见消化道反应、皮疹等，偶 见味觉改变、肝炎等。

氟康唑(fluconazole)





三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相似，抗真菌 作用体外不及酮康唑，体内强10~20倍。 口服吸收迅速而完全， 且不受食物或胃酸影响，生物 利用度90%。可供口服及注射。 血浆蛋白结合率低约11%，体内分布广，脑脊液浓度可 达血药浓度的50%～90%。t1/2 22～31h。 主要用于念珠菌病与隐球菌病。 不良反应较轻，有轻度消化系统反应，过敏反应，头 痛、头晕、失眠等。可明显增加他克莫司、西沙必利、 环孢素、齐多夫定、华法林、利血平和磺酰脲类药物 的血药浓度。妊娠期禁用。

伊曲康唑(itraconazole )
属三唑类、真菌CYP450的选择高。 脂溶性高：易吸收、血浆蛋白结合>99%，
分布广-皮肤、指甲、肺、女性生殖器官 等部位，脑脊液浓度很低。 经CPY3A4代谢，代谢产物仍具有活性。 t1/2为24~42小时，肾衰者不需减量。
【临床应用】
对浅部及深部真菌病疗效好。口服溶液F>胶囊 剂，抗深部真菌的感染与静脉制剂同效。 【不良反应】 不良反应较轻，常见胃肠道反应。 头痛、头昏、瘙痒、血管神经性水肿、一过性 转氨酶升高、高三酰甘油和低钾血症等，停药 后可自行消失。 对大鼠有致畸作用，妊娠妇女禁用。 【药物相互作用】 酸性环境、 CPY3A4底物且抑制。