血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗_会议纪要

内科理论与实践2009年第4卷第5期·会议纪要·“血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗”会议纪要关键词：药物性肝损伤；腺苷蛋氨酸；药物不良反应；血液病中图分类号：R575;R552文献识别码：C文章编号：1673-6087（2009）05-0441-022009年6月18日“血液病药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家会议”在上海举行。

全国各地20余位血液病学知名专家与会，由中华医学会血液学分会副主任委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任沈志祥教授主持。

天津医科大学总医院血液科邵宗鸿教授、复旦大学医学院附属华山医院传染科施光峰教授和上海交通大学附属精神卫生中心的李冠军主任分别就“血液科常见肝脏损伤”、“药物性肝损伤的预防和规范化治疗”及“肿瘤伴发抑郁障碍的治疗”等作重点发言，与会者积极参与讨论，各抒己见。

血液病合并肝损伤血液病并发肝损伤是指血液病患者发病后出现病毒性、药物性、免疫性、淤胆性或浸润性肝损伤。

肝损伤使临床处理更棘手，而且影响患者预后，如肝源性凝血因子缺乏可加重出血，低清蛋白血症影响抗感染效果和造血功能的恢复。

血液病并发肝损伤的原因主要有以下3方面。

①疾病本身侵犯肝脏。

②药物性肝损伤：血液病患者常用的化学治疗（化疗）药物、雄激素以及免疫抑制剂等均对肝脏具有毒性作用，其机制一方面是药物的直接细胞毒作用，另一方面因药物代谢造成肝细胞超负荷。

③感染：化疗、使用糖皮质激素及免疫抑制剂可导致患者免疫功能低下，引发细菌、病毒和真菌感染等各种感染。

在细菌毒素的作用下肝细胞发生变性、坏死，严重感染可导致败血症。

血液病患者在治疗过程中发生感染以及头孢菌素的应用是化疗导致肝损伤的重要相关因素，输血及血液制品的应用、免疫相关因素以及溶血等也是其高危因素。

某些自身免疫性血液疾病和移植物抗宿主病是造成免疫性肝损伤的主要原因。

肝损伤的临床类型可分为病毒性肝炎、药物性肝损伤、免疫性肝病、占位性肝病、胆汁淤积性肝病、肝硬化和肝静脉阻塞综合征。

不同原因导致的肝损伤处理原则有所差别。

与会专家强调，各级医师要关注化疗药物引发的肝损伤。

目前抗肿瘤药物引起的肝损伤已占药物性肝损伤的1/5～1/4，成为其第二大病因。

化疗导致的药物性肝损伤成为血液科医师临床工作中不能回避的严峻问题。

化疗过程中出现肝功能受损会造成诸多不良后果。

患者的化疗可能因此而推迟甚至被迫终止，此时临床医师往往面临两难境地，究竟是先保肝再化疗还是保肝的同时继续化疗。

处理不当可能给患者造成无法挽回的危害，严重的肝功能损害可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡；患者也可能因停止化疗而导致肿瘤进展和复发。

因此，关注并改善化疗药物引起的肝损害对血液系统恶性肿瘤患者，尤其是需要长期反复多次化疗者具有重要意义。

药物性肝损伤的诊断急性药物性肝损伤多发生在用药4周内，4周后发病者以重型居多，平均潜伏期为81d，最长达350d。

除肝功能指标异常外，患者还可出现全身症状，如发热、皮疹、嗜酸细胞增多等过敏反应及淋巴结增生和异型淋巴细胞升高等假性单核细胞增多症表现。

慢性药物性肝损伤大部分与自身免疫性肝炎（AIH）有关，即使停药后还有6%患者可能发生肝病。

药物性肝损伤的诊断系排除性诊断。

患者一旦出现肝功能异常，须明确有无合并其他肝病，事实上肝病患者更易出现药物性肝损伤。

其他可能引起肝损害的常见病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性疾病、胆道疾病、血流动力学异常及代谢和遗传性肝病等。

询问病史时要特别关注患者用药的种类、剂量、疗程及药物过敏史等。

重视用药与出现肝损害的时间关系、停药后及再次用药时的反应，这对于明确药物与肝损伤之间的关系至关重要。

患者早期可无任何症状或者症状非常轻微，黄疸等肝病征象通常出现较晚。

肝脏活组织检查（活检）没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝损伤的可能。

药物性肝损伤的规范化治疗一旦诊断药物性肝损伤，应立即停用所有可疑药物，采取补液、利尿等措施加速药物排泄，必要时可行血液透析和血浆置换治疗。

对于出现皮疹、瘙痒、嗜酸细胞增多的严重过敏反应者可适当给予糖皮质激素。

除此而外，使用抗氧化剂保护肝脏功能是重要的治疗手段。

目前临床使用的保肝药种类繁多，主要有如下几种：谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵、腺苷蛋氨酸（商品名思美泰誖）、硫普罗宁、促肝细胞生长素、熊去氧胆酸、茵栀黄和苦黄等中成药。

保肝药物如此之多，临床医师在选择时常感到困惑，选择哪种保肝药对患者更为有益，是单一用药还是联合用药。

针对上述问题，施光峰教授提出，药物性肝损伤的规范化治疗势在必行，并为此提出了如下3项用药原则。

①简化用药：许多临床医师在怀疑存在药物性肝损伤时，为了尽快降低转氨酶和胆红素，阻止肝功能异常进一步发展，往往同时使用多种保肝药。

一方面选择的药物作用机制可能雷同，联合使用会造成不必要的浪费；另一方面过多的药物进入体内，需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担，得不偿失。

因此，在药物选择上强调简化用药，最好选择1种具有多重作441··J Intern Med Concepts Pract2009,Vol.4,No.5用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，既不增加肝脏代谢负荷，又不带给患者额外的经济负担，是较理想的选择。

②选择疗效确切的药物：前述各种保肝药物的临床疗效并非十分肯定。

研究发现，给囊性纤维化病模型小鼠补充外源性谷胱甘肽并不能提高其血清中谷胱甘肽的含量。

在1项观察肝切除小鼠肝细胞再生情况的研究中发现，谷胱甘肽对肝细胞再生具有抑制作用，并且能够增强丁基亚磺酰亚胺（BSO）对肝细胞再生的负面影响。

因此使用外源性谷胱甘肽治疗肝病的疗效值得商榷。

动物实验显示，腺苷蛋氨酸能有效逆转对乙酰氨基酚诱导的谷胱甘肽降低，效果明显优于乙酰半胱氨酸；对肝切除小鼠的肝细胞再生具有促进作用。

国外临床研究已证实，在化疗间隙期预防性使用腺苷蛋氨酸可持续保护肝脏，不需降低化疗剂量，能够保证化疗正常进行。

腺苷蛋氨酸对原发性肝癌治疗后，转氨酶和胆红素的降低显著优于甘草酸二铵。

该药还能有效预防环孢素对肝脏的毒性作用，对由雌激素、氯丙嗪、对乙酰氨基酚、乙醇和四氯化碳引起的肝内胆汁淤积和肝损伤具有逆转作用。

③注重药物的安全性：近年随着保肝药物广泛使用，屡见有关其不良反应的报道。

药物的安全性是影响其临床应用的重要因素。

对于已经出现药物性肝损伤的患者，在用药选择上更要强调安全性。

相比其他保肝药物，腺苷蛋氨酸遵循内源性S-腺苷蛋氨酸途径代谢，不良反应主要为轻微的失眠、厌食、恶心、便秘、口干、流汗、眩晕和紧张等，长期大剂量使用未见严重不良反应事件发生，对孕妇和胎儿具有良好的安全性，是唯一被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于妊娠期肝内胆汁淤积的保肝药物。

同时该药与其他药物的相互作用少，无心血管、抗胆碱能以及体位性方面的不良反应，不失为药物性肝损伤患者理想的用药选择。

在上述治疗原则的基础上可依据肝损伤的类型选取具有针对性的药物。

降转氨酶可选择联苯双酯、五味子、双环醇等。

消退黄疸宜用腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、消炎利胆片等。

减少肝细胞破坏可选择多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、硫普罗宁等。

刺激肝细胞修复可使用促肝细胞生长因子、肌苷和维生素类药物。

抗病毒治疗应选用核苷类药物或干扰素。

对于肝静脉阻塞可给予抗栓药物或者介入治疗。

肝功能衰竭患者应选用支链氨基酸，补充白蛋白和维生素，必要时还需要进行血浆置换甚至肝移植。

药物性肝损伤的预防药物性肝损伤的高危人群包括老人、幼儿、妊娠妇女，肝病患者、营养不良以及免疫功能紊乱者（如人类免疫缺陷病毒携带者和感染患者以及系统性红斑狼疮患者等）。

对于药物性肝损伤应遵循“预防为先”的原则。

当发现肝功能指标异常时肝细胞往往已受到严重损伤，因此在临床工作中应当注意预防药物性肝损伤。

询问病史时要关注患者有无药物过敏史，既往有无药物不良事件发生。

尽量选择低毒性药物，对可能造成肝损伤的药物尽可能降低剂量。

尽量减少合并用药，警惕因药物相互作用加重肝脏负担。

必须重视患者的主诉，定期监测肝功能，必要时预防性使用保肝药物。

保肝药物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保护肝细胞膜和细胞器等作用，可改善肝脏生化学指标。

在下列情况下可考虑预防性使用保肝药物：①高危人群；②大剂量使用化疗药物；③器官移植后长期使用免疫抑制剂；④多药联合抗结核治疗；⑤长期使用降糖、降脂及抗甲状腺功能亢进药物。

预防性保肝药物可选择腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁及维生素C等具有保护细胞膜作用的解毒药物。

关注药物性肝损伤血液病患者的心理健康肿瘤患者除要忍受疾病本身带来的生理上的痛苦，在心理上也同样承受着痛苦的煎熬，这些给患者的治疗带来负面影响。

癌症患者普遍存在情感障碍，其中抑郁和焦虑是其最常见的心理障碍，发病率分别高达45%和48%。

抑郁可以削弱患者的免疫机能，在急性应激状态下可影响中枢神经系统对胃肠道、心血管和内分泌系统的运动调节作用，而长期的慢性应激对免疫功能的影响则更大且更持久。

近20年对疾病的治疗已从过去的单一模式转变为“生物-心理-社会”医学模式。

临床医师不仅要治疗疾病本身，更要关注患者心理健康和生活质量。

化疗是复杂的综合治疗过程，期间可能出现不良反应及由此造成患者心理上的不良情绪。

选择能兼顾保肝和抗抑郁作用且具备良好安全性的药物对保证肿瘤患者顺利完成化疗具有非同寻常的意义。

在众多的保肝药物中，S-腺苷蛋氨酸是唯一具有情绪调节作用的，其可影响多巴胺、去甲肾上腺素以及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成。

自20世纪70年代末，S-腺苷蛋氨酸开始应用于抑郁症，目前在欧洲已是抗抑郁处方药，在美国作为抑郁症的营养补充剂使用，在俄罗斯广泛用于存在抑郁的肝病患者后获得了良好的疗效。

我国一项针对抑郁状态患者的前瞻性研究显示，使用腺苷蛋氨酸后患者抑郁状态明显改善，汉密尔顿抑郁量表评分持续下降。

因此，对伴发药物性肝损伤的肿瘤患者选择具有独特作用机制且不良反应少的保肝药物可提高患者对治疗的依从性，改善患者免疫状态，增强治疗效果，提升生活质量。

对医师而言，提高患者的治疗满意度也意味着降低了医疗纠纷的发生率。

药物性肝损伤是临床工作中的常见问题。

在诊治过程中应始终贯彻“防治结合，预防为主”的原则。

一旦明确为药物性肝损伤应及早给予规范化治疗，防止肝损害进一步加重。

在疾病诊疗过程中人们关注的不再只是疾病本身，还包括心理因素和社会环境对疾病转归的影响。

腺苷蛋氨酸（商品名思美泰誖）具有多重作用机制，全面保护肝细胞，其疗效在动物实验和临床应用中均得到肯定，对肝功能的改善优于传统药物，可促进肝细胞再生。

药物安全性良好，能够保障化疗顺利进行。