α-噻吩甲酰三氟丙酮-哌啶铈对DNA和磷酸二酯键模型物(BDNPP)的作用研究

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Eu_III_Gd_III_HTTA_POA_Phen配合物的合成与荧光性质研究

摘要：合成一系列关于Ｅｕ（ＩＩＩ）／Ｇｄ（ＩＩＩ）与α－噻酚甲酰三氟丙酮（ＨＴＴＡ）、对甲氧基苯甲酸（ＰＯＡ）和邻菲罗啉
（Ｐｈｅｎ）的配合物，并运用元素分析、红外光谱与扫描电镜对这些配合物进行表征。结果表明：这些配合物的组
成为ＥｕＧｄ（ＰＯＡ）（ＴＴＡ）Ｐｈｅｎ（ｘ＝０～１）。配合物Ｅｕ（ＰＯＡ）（ＴＴＡ）Ｐｈｅｎ的荧光激发光谱并不是配合物Ｅｕ（ＴＴＡ）Ｐｈｅｎ
１６．１５１６．５０１６．７５１６．７９
１６．４２１６．６２１６．６７１６．７２
４６．７６４６．７２４６．６３４６．６４４６．５０４６．５９４６．４３４６．５４
２．４５２．４３２．４２２．３６
２．５１２．５０２．５０２．４９
３．０８３．０１２．９７２．９４
配合物Ｅｕ（ＰＯＡ）（ＴＴＡ）２Ｐｈｅｎ的合成首先把Ｅｕ２Ｏ３溶于热的盐酸，蒸发至近干后用乙醇稀释配成０．１ｍｏｌ／Ｌ乙醇溶液。ＨＴＴＡ、ＰＯＡ与Ｐｈｅｎ按２∶１∶１的物质的量之
比分别配成乙醇溶液。随后，把ＥｕＣｌ３与ＨＴＴＡ按１∶２的物质的量之比混合，并调节ｐＨ值至５．５，水浴加热，搅拌、回流４０ｍｉｎ。然后，根据化学式Ｅｕ（ＰＯＡ）（ＴＴＡ）２Ｐｈｅｎ的物质的量组成比，把Ｐｈｅｎ与ＰＯＡ滴加到反应混合液中，调节ｐＨ值至６．５，将混合液转入高压釜中，１３０ ℃ 高温下反应８ｈ后取出冷却，过滤桔黄色沉淀并用乙醇与蒸馏水洗涤两次，用乙醇重结晶提纯即得到产品。
配合物
ＲａｒｅｅａｒｔｈＥｘｐ．Ｃａｌｃ．
Ｃ
Ｈ
Ｎ
Ｅｘｐ．Ｃａｌｃ．Ｅｘｐ．Ｃａｌｃ．Ｅｘｐ．Ｃａｌｃ．

α-酮酸酯类衍生物的合成研究进展

α-酮酸酯类衍生物的合成研究进展王文慧;蒋筱莹;刘吉伟;谢媛媛【摘要】α-酮酸酯及其衍生物是一种结构特殊的双官能团化合物，具有广泛的生物学活性，在食品、化妆品、有机合成及药物研发中具有重要意义。

综述了α-酮酸酯及其衍生物的合成方法，并具体阐述了近年来研究报道的合成该类物质的新方法。

%α-Keto esters and their derivatives are double functional compounds, they have special structure, which exhibit a broad range of biological activities including antiparasitic, anticancer and antiviral activities. Thus, they have great significance in food, cosmetic, organic synthesis and drug development. This article summarized several new synthetic methods of α-keto esters and their derivatives which have been re-ported in recent years.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2016(047)003【总页数】5页(P13-17)【关键词】α-酮酸;α-酮酸酯;α-酮酰胺;有机合成【作者】王文慧;蒋筱莹;刘吉伟;谢媛媛【作者单位】浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014; 浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014【正文语种】中文α-酮酸酯及其衍生物是一类同时含有羰基和羧羰基的双官能团化合物，具有结构特殊，性质活泼，稳定性较差，易脱羧，较少在自然界存在等特点。

识别三唑类农药的片段印迹聚合物的合成及在固相萃取中的应用

Vo.l30高等学校化学学报No.11 2009年11月 CHEM I CAL J OURNAL OF CH I NESE UN I VERSI T I E S 2159~2164识别三唑类农药的片段印迹聚合物的合成及在固相萃取中的应用彭畅,刘维娟,张春涛,张玲,张智超(南开大学元素有机化学国家重点实验室,天津市农药科学重点实验室,天津300071)摘要采用片段印迹技术,合成了一系列对7种三唑类农药(三唑酮、烯唑醇、多效唑、烯效唑、戊唑醇、三唑醇和双苯三唑醇)具有识别能力的聚合物.振荡平衡吸附实验表明,以邻硝基苯酚为模板的聚合物(M1)对上述7种农药具有最佳的选择性吸附性能.根据分析物结构对片段印迹聚合物吸附能力的影响,提出了片段印迹聚合物的识别机理:三唑类化合物的分子片段末端苯环进入片段印迹聚合物的孔穴中,同时其羟基与聚合物孔穴外的功能单体4 乙烯基吡啶上的氮原子形成氢键,二者的协同作用实现对目标分子的选择性识别,其中分析物末端苯环和聚合物孔穴的匹配是影响片段聚合物识别能力的主要因素.将基质固相分散(M SPD)与以M1为吸附剂的分子印迹固相萃取(M ISPE)联用,用于土壤样品的前处理.在3种添加水平下,各分析物的回收率均为75%~102%,相对标准偏差为3%~9%(n=5),方法检出限(信噪比等于3)0 9~15 g/kg.表明该分析方法结合了M SPD的快速提取和M ISPE的高选择性的特点.关键词片段印迹;三唑类农药;识别机理;分子印迹固相萃取;基质固相分散中图分类号 O656 文献标识码 A 文章编号 0251 0790(2009)11 2159 06三唑酮、烯唑醇、多效唑、烯效唑、戊唑醇、三唑醇和双苯三唑醇是一类在农业上广泛使用的杀菌剂和植物生长调节剂(其结构见图1).研究一种简单快速、高选择性的样品前处理方法对上述农药残留检测具有非常重要的意义.本研究的第一个目标是寻找一个合适的替代模板,合成对上述7种三唑类农药分子具有识别能力的片段印迹聚合物.分子印迹聚合物(M I P)常存在模板泄漏问题,影响结果的准确性.用替代模板可解决这一问题,原因在于后续的色谱分析可将泄漏的模板分子与目标化合物分开[1].替代模板可分为两种:一种是目标分子的结构类似物[2~4];另一种是目标分子的某一片段.以目标分子的片段为模板合成印迹聚合物的方法称为片段印迹技术[5~10].上述7种三唑类农药分子均具有一个取代苯环,因此,本研究尝试采用片段印迹技术,选择一系列苯的衍生物作为替代模板合成聚合物,并研究其对三唑类化合物的识别机理.其中以邻硝基苯酚为替代模板的片段印迹聚合物(M1)对上述7种农药具有最佳的选择性吸附性能.F i g.1 Stru ctures of triazoles收稿日期:2009 04 17.基金项目:国家自然科学基金(批准号:20375018)资助.联系人简介:张智超,男,博士,教授,主要从事痕量有机分析研究.E m ai:l zcz hang@nanka.i 张玲,女,实验师,主要从事农药残留研究.E m ai:l z h angli ng@nanka.i 2160高等学校化学学报 V o.l30本研究的第二个目标是建立基质固相分散(M SPD)与分子印迹固相萃取(M I SPE)联用用于三唑类农药多残留同时测定的分析方法.M SPD将提取与净化一步完成,不需要昂贵的仪器,具有操作简单和分析时间短等优点[11,12],但由于所用的分散剂不具有选择性,因而在色谱分析前M SPD提取液往往还需进一步净化[13,14];M ISPE具有高选择性和净化能力强等特点.二者的联用可将M SPD的快速提取和M I SPE的高选择性的特点结合起来[13].本文研究将MSPD与以M1为吸附剂的M I SPE联用,用于提取土壤中的三唑类农药,回收率高,净化效果明显.1 实验部分1.1 试剂4 乙烯基吡啶(4 VP)和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA,分析纯,A lfa A esar公司),使用前经减压蒸馏以除去阻聚剂;偶氮二异丁腈(A I B N)(化学纯,上海试四赫维化工有限公司),使用前经甲醇重结晶;三唑酮(T riadi m efon)、烯唑醇(D iniconazole)、多效唑(Paclobutrazo l)、烯效唑(Uniconazole)、戊唑醇(Tebuconazole)、三唑醇(Triad i m eno l)和双苯三唑醇(B itertano l)(纯度均大于95%,江苏剑牌农药化工有限公司),使用前经甲醇重结晶;2,4 二甲基 6 硝基苯酚、3,4 二甲基 2,6 二硝基苯酚和2,4 二硝基苯酚(纯度均大于99%,南开大学元素所合成室);苯酚、硝基苯、邻硝基苯酚、间硝基苯酚、对硝基苯酚、邻氯苯酚和对氯苯酚(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂);正己烷、石油醚(60~90 )、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂),使用前经重蒸处理;甲醇(色谱醇,天津市彪仕奇科技发展有限公司);冰醋酸(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂);无水硫酸钠(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂)和柱层层析硅胶(165~245 m,青岛海洋化工厂分厂),在500 下烘烤3h,保存在干燥器中.1.2 气相色谱条件Ag ilent6890N型气相色谱仪,配以微电子捕获检测器和自动进样器.H P 5毛细管柱,30m0 32 mm0 25 m;载气和补充气均为高纯氮气(纯度99 999%),流速分别为1 1和60m L/m i n;分流进样,分流比1!10,进样量1 0 L;进样口和检测器温度分别为235和310 ;柱箱升温程序:初始温度150 ,以10 /m i n的升温速率升至230 ,保持4m i n,再以30 /m in的升温速率升至275 ,保持5m i n.用外标法定量.1.3 聚合物的合成取0 5mmo l模板、2 0mm o l4 VP和1 80mL正己烷置于试管(15c m13mm.i d.)中,混合均匀,在4 下预聚合1h.加入10mm o lED MA和40 0m g A I BN,超声5m i n,在冰水浴中通氮气4m i n,密封试管,于60 恒温水浴中聚合24h.将得到的聚合物碾磨,过筛,收集38~165 m之间的颗粒.用甲醇/醋酸(体积比4!1)混合溶液提取模板至无明显检出.合成各聚合物时所采用的模板列于表1.非印迹聚合物(N I P)的合成除不加模板外,其它步骤均与上述方法相同.T ab le1 T e m plates used for the preparation of po l y m ersPol y m er Te m p l ate Poly m er Te m plateM12 N itrophen ol M74 Ch l oroph enolM22,4 D i m et hy l 6 n itropheno l M83 N itrophenolM33,4 D i m et hy l 2,6 d i n itropheno l M94 N itrophenolM42,4 D i n itropheno l M10Ph enolM5N itroben z en e M11Tol uen eM62 Ch lorophenol M12T ri adi m efon1.4 振荡平衡吸附评价称取20 0m g聚合物,加入2 00m L三唑酮等7种三唑类农药的正己烷混合标准溶液(各分析物浓度均为0 0200mm o l/L),振荡5h,静置过夜,取上清液,用气相色谱(GC)检测.每个吸附实验重复3次.将初始溶液中目标组分的量减去结合后溶液中该组分的量即可得出各化合物在聚合物上的吸附量.吸附量与初始溶液中目标组分的量的比值即为吸附率,它可表征聚合物的吸附性能的大小.印迹聚合物与相应的非印迹聚合物的吸附率差别越大,表明印迹聚合物的印迹效果越明显.1.5 M S PD 与M ISPE 联用称取20 0g 空白土壤置于研钵中,加入1 00mL 上述7种农药的丙酮混合标准溶液,再加入丙酮(约20mL)使土壤浸没在其中,搅拌后置于通风橱中,过夜,至溶剂挥发干.加入16 0g 硅胶和8 0mL 水,研磨均匀.在层析柱下端放小块脱脂棉,依次填入5 0g 无水硫酸钠和上述研磨混合物,加盖滤纸,敲实.用30 0m L 乙酸乙酯加压淋洗层析柱.收集洗脱液,旋蒸浓缩至近干后再用氮气吹干,用5 0mL 石油醚超声溶解,待M ISPE 净化.M ISPE 柱(500m g M 1)上样前依次用甲醇/醋酸(体积比4!1)、丙酮、石油醚各5 0mL 条件化.将上述M SPD 提取液上样,用20 0m L 石油醚/二氯甲烷(体积比50!1)淋洗.用8 0mL 乙酸乙酯洗脱,收集洗脱液,用氮气吹干,加入1 00mL 正己烷超声溶解,待GC 检测.2 结果与讨论2.1 聚合物的识别机理一系列苯的衍生物作为替代模板合成片段印迹聚合物的吸附率实验结果(如表2)表明,所有片段印迹聚合物(M 1~M 11)均对各分析物具有一定的吸附识别能力,其中以邻硝基苯酚为模板的聚合物(M 1)具有最佳的选择性吸附性能.Tab le 2 Ad sorption capac ity ofM I P s and N I P to tr i azo l es *Pol y m er Adsorpti on capaci ty(%)T ri ad i m ef onDinicon azol ePaclobutrazolUn i conazoleTebucon azoleTri adi m en olB itertanol M 160747581848689M 254686977818385M 348606372767982M 441475261647071M 534353648575862M 628303245545660M 720222332434349M 822182835335040M 918142327294335M 1017142327294335M 118 08 01417182825M 1231243541445748NIP 5 06 06 07 08 0109 0*Rel ati ve standard devi ati ons w ere all bet w een 1%and 5%(n =3).为了研究片段印迹聚合物对三唑类化合物的识别机理,合成了以目标分子三唑酮为模板的聚合物(M 12).由表2可知,各分析物在M 12上的吸附率顺序为:三唑醇>双苯三唑醇>戊唑醇>烯效唑>多效唑>三唑酮>烯唑醇.三唑醇与三唑酮结构最相似,且含有的羟基可与功能单体4 VP 上的氮原子形成氢键,故其在M 12上的吸附率最大.烯唑醇虽也含有羟基,但其结构与三唑酮相差较大,与M 12中的孔穴不匹配,故其吸附率最低.这与通常的M I P 的识别机理一致,即M I P 之所以能选择性地识别模板分子及其结构类似物,是因为其具有大小、形状和官能团位置与模板分子相匹配的孔穴[15].片段印迹聚合物对三唑类化合物的识别机理与M 12的不同.以片段印迹聚合物M 1为例,各分析物在M 1上的吸附率顺序为:双苯三唑醇>三唑醇>戊唑醇>烯效唑>多效唑∀烯唑醇>三唑酮.首先,考察三唑类化合物末端的苯环对M 1选择性吸附的影响.双苯三唑醇末端的苯环上无取代基,空间位阻最小,最容易进入孔穴,其吸附率最大;戊唑醇、三唑醇和烯效唑末端的苯环上均有一个氯原子取代基,故三者吸附率比双苯三唑醇低,但烯效唑末端的苯环与双键相连,形成一共轭体系,不易转动,空间位阻增大,其吸附率又比前两者略低;多效唑与烯唑醇吸附率相似,均比前四者低,主要是因为多效唑与烯唑醇末端的苯环上含有2个氯原子取代基,空间位阻较单个氯原子取代大.另外,考察三唑类化合物中羟基对M 1选择性吸附的影响.三唑酮末端的苯环上只有一个氯原子取代基,也容2161N o .11彭畅等:识别三唑类农药的片段印迹聚合物的合成及在固相萃取中的应用易进入M 1的孔穴,但由于三唑酮不含羟基,与功能单体4 VP 不能形成氢键,故其吸附率最低.根据上述两方面的分析,推测M 1对三唑类化合物的识别机理如图2所示.目标分子的片段,即末端苯环进入M 1的孔穴中,同时目标分子上处于孔穴外的羟基与孔穴外的功能单体4 VP 上的氮原子形成氢键,二者协同作用,实现对目标分子的选择性识别.实验结果(表2)还显示,三唑酮虽不含羟基,不能和孔穴外的功能单体4 VP 上的氮原子形成氢键,但它在各片段印迹聚合物上的吸附率(60%)仍比在非印迹聚合物(N I P)上的吸附率(5%)大很多,这表明分析物末端的苯环与聚合物孔穴的匹配程度是影响片段印迹聚合物对分析物选择性识别的主要因素.F ig .2 Con cep t of th e recogn ition mechan is m of the frag m en t i m pr i n ted poly mer for triazoles上述机理能很好地解释不同替代模板合成的片段印迹聚合物对分析物的吸附能力不同的现象.各替代模板的形状、大小是不一样的,故其印迹合成的聚合物中孔穴的形状、大小也不一样.这些孔穴与分析物末端的苯环的匹配程度不同,因此不同片段印迹聚合物对分析物表现出不同的吸附效果.有趣的是,一些片段印迹聚合物(M 1,M 2,M 3,M 4)对三唑类化合物的识别能力明显比以三唑酮为模板的聚合物(M 12)强(表2).由此可见,根据同类农药分子通常具有相同特征的结构片段的特点,选择合适的片段模板,合成片段印迹聚合物,该印迹聚合物可能具有识别这一类农药的能力.2.2 M ISPE 条件的优化2.2.1 上样条件的优化将5 00mL 正己烷和石油醚(60~90 )的标准溶液(各分析物浓度均为5 00 g /mL)分别上样后,用8 0m L 乙酸乙酯洗脱.实验结果表明,在两种上样条件下,洗脱液中各分析物的回收率均#98%,说明两种上样过程中分析物在M 1柱上均很好地保留.考虑到石油醚比正己烷便宜,确定上样溶剂为5 0mL 石油醚,而且在整个M I SPE 过程中,均选用石油醚代替正己烷.2.2.2 淋洗条件的优化 M I P 在致孔剂中具有最佳的选择吸附性能力[16].因此,首先尝试以石油醚为淋洗溶剂.由于石油醚极性太弱,因此还尝试了石油醚与二氯甲烷的混合溶剂.将5 00mL 标准溶液(各分析物浓度均为5 00 g /mL,石油醚作溶剂)上样后,用50 0mL 石油醚或20 0mL 石油醚/二氯甲烷(体积比50!1)淋洗,用8 0mL 乙酸乙酯洗脱.洗脱液中各分析物的回收率示于图3.经过上述两种淋洗溶剂淋洗,各分析物在N I P 上仅剩下6 7%~30%,而在M 1上保留了76%~97%.由此可见,上述两种淋洗条件均能破坏分析物与N I P 的非特异性吸附,而不影响分析物与M 1的特异性吸附.但如果用50 0mL 石油醚淋洗,溶剂用量太大,既不环保又不经济,故最终确定20 0mL 石油醚/二氯甲烷(体积比50!1)为淋洗溶剂.F ig .3 Recoveries for triazoles in th e e l u tion fraction s ,after th e perco l ation of a standard solution con tai n ing25 0 g of each co mpound in 5 00mL of petroleum eth er through M 1and NIP col um nsW as h ing step :(A)50 0mL of petroleu m ether ;(B )20 0mL of a petrol eum ether d ichloro m et han e(50!1,vol um e rati o)m i xture .E luti on s t ep:8 0mL of et hyl acetate .a .T ri ad i m efon ;b .di n iconazol e ;c .paclobutrazo;ld .un i conazole ;e .tebuconazole ;.f triad i m eno;lg .b itertano.l2.2.3 洗脱条件的优化将与石油醚互溶的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱溶剂.取5 00mL 标准溶2162高等学校化学学报 V o.l 30液(各分析物浓度均为5 00 g /mL,石油醚作溶剂)上样,用8 0mL 二氯甲烷或乙酸乙酯洗脱,实验结果表明,二氯甲烷洗脱液中戊唑醇、三唑醇和双苯醇的回收率均<90%,而乙酸乙酯洗脱液中各分析物回收率均#98%,故选择8 0mL 乙酸乙酯作为洗脱溶剂.2.3 方法评价将M SPD 提取物用正己烷定容至1 00mL 后直接用GC 测定,结果表明,在各分析物出峰位置均存在严重的杂质干扰[典型色谱图见图4(A )和(B )].3种添加水平下土壤样品中各分析物的回收率为102%~172%(表3).由此可见,仅M SPD 一步前处理不能满足农药残留分析对准确度的要求,需将M SPD 提取物做进一步的净化.采用以片段印迹聚合物M 1为吸附剂的M ISPE 净化M SPD 提取物后,进行GC 分析时各分析物出峰位置处无明显的杂质干扰[典型色谱图见图4(C )和(D )],3种添加水平下土壤样品中各分析物的回收率为75%~102%(表3).对于低添加水平(0 01~0 06m g /kg)的土壤样品,M SPD 提取物中的杂质对各分析物的色谱检测干扰尤为严重,各分析物的回收率高达121%~172%;但经M I SPE 进一步净化后,影响各分析物色谱检测的杂质干扰均被去除,各分析物的回收率为92%~102%.上述实验结果表明,M ISPE 既有效地去除了M SPD 提取物中影响随后色谱分析的杂质干扰,又选择性地萃取了目标分子.Tab l e 3 Recoveries of M SPD extracts w ithou t and w ith add itional c leanup by M ISPE fro m soilsa mp les spiked at d ifferen t levels *Triazol e Recoveri es(%)[s p i k i ng level/(mg ∃kg -1)]M SPD M SPD M I SPE M SPD M SPD M ISPE M SP D M SPD M ISPE Triad i m ef on 132(0 01)92(0 01)110(0 1)85(0 1)102(0 5)75(0 5)D i n i conazole 125(0 01)95(0 01)109(0 1)90(0 1)102(0 5)81(0 5)Pacl obu traz ol172(0 05)96(0 05)147(0 1)88(0 1)129(0 5)80(0 5)Un i conazole 153(0 02)102(0 02)131(0 1)97(0 1)108(0 5)90(0 5)Tebu conaz ole 134(0 06)98(0 06)127(0 1)98(0 1)110(0 5)95(0 5)Triad i m enol 164(0 05)102(0 05)143(0 1)97(0 1)110(0 5)90(0 5)B itertanol 121(0 05)98(0 05)109(0 1)97(0 1)102(0 5)94(0 5)*Rel ati ve standard devi ati ons w ere all bet w een 3%and 9%(n =5).F i g .4 GC chro matogra m s of M SPD extract fro m the blank soil sa mp le(A),M SPD extract fro m the s p ikedsoil sa mp le(B),M SPD M ISPE extract fro m the b l ank soil sa mp le(C)and M SPD M ISPE extract fro m the s p iked soil sa mp le(D )Sp i k i ng leve:l 1.tri ad i m ef on 10 g /kg ; 2.tri ad i m enol 50 g /kg ; 3.paclobutrazol 50 g/kg ;4.un i con azole 20 g /kg ;5.dinicon azol e 10 g /kg ; 6.t ebu conaz o l e 60 g/kg ;7.b i tertanol 50 g /kg .根据6个空白样品的基线噪音值求其平均值,按信噪比S /N =3所建立的方法对各三唑类农药的检测限分别为:三唑酮1 0 g /kg ;三唑醇8 0 g /kg ;多效唑10 g /kg ;烯效唑2 0 g /kg ;烯唑醇0 90 g /kg ;戊唑醇20 g /kg ;双苯三唑醇15 g /kg .所建立的分析方法结合了M SPD 的快速提取和M ISPE 的高选择性净化的特点,准确度高,重复性好,而且溶剂用量小,操作简单快速,具有很好的应用前景.2163N o .11彭畅等:识别三唑类农药的片段印迹聚合物的合成及在固相萃取中的应用2164高等学校化学学报 V o.l30参考文献[1] And rsson L.I.,Paprica A.,Arvi dsson T..Ch ro m atograph i a[J],1997,46:57%62[2] Theodori d is G.,Kan tifes A.,M anesiotis P.,et a l..J.Chro m atogr.A[J],2003,987:103%109[3] J odlbauer J.,M a i ern M.,Lindn erW..J.Chro m atogr.A[J],2002,945:45%63[4] WANG Ji n Cheng(王金成),XU Q i ng(徐青),X UE Xing Ya(薛兴亚),et al..Che m.J.Ch i nes e Un ivers i ti es(高等学校化学学报)[J],2006,27(7):1227%1231[5] H os oya K.,Yos h izako K.,Sas ak iH.,e t al..J.C hro m atogr.A[J],1998,828:91%94[6] Kubo T.,H os oya K.,W atabe Y.,et a l..J.Chro m atogr.A[J],2003,987:389%394[7] Kubo T.,H os oya K.,W atabe Y.,et a l..J.Chro m atogr.A[J],2004,1029:37%41[8] Kubo T.,H os oya K.,W atabe Y.,et a l..J.S ep.S c.i[J],2004,27:316%324[9] Kubo T.,No m ach iM.,Ne m oto K.,e t al..An a.l Ch i m.Acta[J],2006,577:1%7[10] M oha m ed R.,M ottier P.,T regu i er L.,et al..J.Agri c.Food C he m.[J],2008,56:3500%3508[11] K ri s t en s on E.M.,Ra m os L.,Bri nkm an U.A.Th..Trends Ana.l Ch e m.[J],2006,25:96%111[12] G arc a L pez M.,Canosa P.,Rodr guez I..Ana.l B i oana.l Ch e m.[J],2008,391:963%974[13] C rescenzi C.,Bayoudh S.,C or m ack P.A.G.,e t al..Ana.l Ch e m.[J],2001,73:2171%2177[14] Y an H.,Q i ao F.,Ro w H.R..Ana.l Che m.[J],2007,79:8242%8248[15] Caro E.,M ar R.M.,Cr m ack P.A.G.,et al..J.Ch ro m at ogr.A[J],2003,995:233%238[16] Lanza F.,Sellergren B..Ana.l Che m.[J],1999,71:2092%2096Preparati on of a Frag m ent I mpri nted Pol y m er for Recogniti on ofT ri azole Pestici des and Its Application to Soli d phase ExtractionPENG Chang,LI U W e i Juan,ZHANG Chun Tao,Z HANG Ling*,Z HANG Zh i Chao*(S t ate K ey Laboratory of E le m ento O rganic Che m istry,T i anj i n K e y Laboratory of P estici de Science,N ankai Un i vers it y,T i anj i n300071,China)Abst ract A series of frag m ent i m printed po ly m ers fo r se lecti v e recognition o f seven tr i a zole pesticides (triad i m efon,diniconazole,paclobutrazo,l uniconazole,tebuconazo le,triadi m eno l and b itertanol)w ere pre pared through frag m ent i m pri n ti n g techn i q ue,utilizi n g various benzene der i v atives as the alter native te m p late. Results of batch b i n d i n g experi m en ts sho w that t h e fragm ent i m printed po l y m er(M1)w ith2 nitropheno l as the te mp late exh i b it t h e highest recogn iti o n ability for the tiazo les.I n light of the effects of the str uctures o f the triazo les on the adsorption capac ity o f the frag m ent i m pri n ted poly m er,t h e recogniti o n m echanis m is proposed as follo w s:t h e ter m ina l pheny l g r oup of the ti a zoles enters a cav ity in the frag m ent i m pri n ted po ly m er,wh ile t h e tiazo les&hydr oxyl stand i n g outsi d e the cav ity for m s hydrogen bond bet w een w ith the n itrogen ato m o f the f u nctionalm ono m er4 v i n y l p yr i d i n e stand i n g outside the cavity;t h e f o r m er is the key factor affecti n g the recog n iti o n of t h e frag m ent i m pri n ted poly m er.Fina lly,the po l y m er(M1)w as used as the sor bent of so li d phase ex traction.For them o lecularly i m printed solid phase extracti o n(M ISPE)procedure,the loading,w ashing and elution conditi o ns w ere opti m ized.The opti m ized M I SPE procedure w as applied to the clean up of the m atrix solid phase dispersion(M SPD)extracts fro m so il sa m ples fo r t h e deter m i n ation of the above m enti o ned tri a zole pestic i d es.The clean up o fM I SPE w as proved.R ecoveries o fM SPD M I SPE extracts fro m so il sa m ples spiked at three leve lsw ere75%%102%,w ith good precision(RSD=3%%9%,n=5).The lo w est li m its o f detec ti o n(the rati o of signal to noise=3)ranged fro m0 9%15 g/kg.Th is study h i g h li g hts the potential o f the nove lm ethod co m b i n ing the si m plicity ofMSPD w ith the h i g h selectivity ofM ISPE fo r ex traction o f trace co m pounds fro m co m plex m atrices.K eywords Frag m en t i m printi n g;Triazo le pestici d e;Recogn ition m echan is m;M o lecularly i m pri n ted solid phase ex traction;M atri x so li d phase d ispersi o n(Ed.:H,J,Z)。

芝麻酚酰胺类衍生物的合成及抑菌活性

麻油香气的主要成分和品质的稳定剂．具有很强的抗氧化及抑菌活性同时它还是重要的药物合成中
间体．用于合成除虫菊脂类农药的增效剂．典型产品如胡椒基丁醚ｆ增效醚１，还可用于生物碱和香料的
安捷伦４００ＭＨｚ核磁共振波谱仪ｆ美国安捷伦公司１；ＹＲＴ一３熔点测定仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）；ＤＨＳ０００ＢｌＩ型电热恒温培养箱ｆ天津市泰斯特仪器有限公司１：ＳＦ — ＣＪ一１Ａ洁净工作台ｆ上海三发科学仪器有限公司１；ＺＦ一２型三用紫外分析仪ｆ上海安亭电子仪器厂１：ＦＦＩＲ一６５０傅立叶变换
２．１化合物的结构表征２．１．１理化性质目标化合物的理化性质见表１．
化合物产率／％４ａ，４ａ２４ａ３４ａ４４ｂ１４ｂ２４ｂ３４ｂ４４ｃ１７４．８７３．６７５．３７６．２７４．１７４．６７２．３７５．６７４．２熔点／￣Ｃ７４．５ —７５．９６９．９ —７０．９１３５．Ｏ一１３６．１１３１．９～１３３．５１１３．１～１１４．８１１４．２ —１１５．９１２３．３ —１２４．９１０５．９～１０７．６７２．８～７３．４物态（室温）土黄色土黄色土黄色土黄色土黄色土黄色土黄色土黄色土黄色

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的研究进展

代亚胺类吡啶并[3, 2:4,5] 噻吩并[3,2-d] 嘧啶衍生物, 化合
物 11 具有潜在的研究价值。
3 嘧啶环上 3 位取代吡啶并[3′,2′:4,5] 噻吩
并[3,2 -d] 嘧啶衍生物
2001 年 Ho 等 [10] 探索了 3 位取代的合成路线, 保留吡啶环
第 49 卷第 13 期
并嘧啶衍生物的合成, 并对吉姆沙氏液染小白鼠的肥大细胞的
组氨释放抑制剂和诱导剂进行综合评估分析。化合物 13a 在所
有被测量条件下的半致死浓度为 9 ~ 25 μmol 范围。对比 13b 在
免疫和化学激发条件下具更较强的组胺释放剂诱导作用; 化合
物 13c 作为细胞毒素作用于体外肿瘤细胞测试, 具有较好的非
性( IC50 = 3 nM) , 然而作用促代谢型谷氨酸受体 mGluR5 抑制
活性( IC50 >100000 nM) , 在各种较活泼的生物疼痛模型体内具
有全面的功效, 目前该化合物已在临床中进行试验。
2005 年 El-Essawy 等 [13] 将脂肪醇类烃引入到嘧啶环 3 位,
吡啶环上保留两个甲基取代, 与酰氯反应后得到一系列目标化
(1 Guiyang Grain and Oil Quality Testing Center, Guizhou Guiyang 550002;
2 Center for Research and Development of Fine Chemicals, Guizhou University, Guizhou Guiyang 550025, China)
activities and lower biological toxicity, and have attracted the attention of scientific researchers. The derivatives were

pinap哌啶合成方法

pinap哌啶合成方法一、概述Pinap哌啶（PIP）是一种烯烃循环类化合物，是在有机化学中具有重要意义的基础单元之一。

Pinap哌啶合成通常采用的方法有Claisen-Schmidt反应、负载体催化回流反应和Suzuki-Miyaura反应等。

下文将详细介绍Pinap哌啶的合成方法。

二、Claisen-Schmidt反应Claisen-Schmidt反应是一种常见的烯烃缩合反应，通过甲酰胺和苯甲醛形成烯烃骨架，是Pinap哌啶合成的主要方法。

Claisen-Schmidt反应的催化剂有硫酸钠、催化剂和碱性催化剂，一般温度为120-160℃，加热时间3-4小时。

首先，用碱性催化剂将甲酰胺与苯甲醛在加热条件下反应，经反应形成双键，然后在苯甲醛反应体内碱性催化剂的催化下，苯甲醛以C=O键缩合，形成一个骨架，最后再经由反应体的催化，形成6-羟基-5-甲基-二氢噻吩（Pinap）。

三、负载体催化回流反应负载体催化回流反应，是在负载体催化剂的催化作用下，将苯甲醛与苯甲酸乙酯在低温和较高的压力下反应，得到6-羟基-5-甲基-二氢噻吩的一种方法。

负载体催化剂的类型主要是原子吸附和复合催化剂，体系的温度一般在100-150℃，反应压力一般在5-15MPa，反应时间一般为2-3小时。

首先，将苯甲醛和苯甲酸乙酯在负载体催化剂的催化下，以C=O键缩合，形成一个骨架分子，然后经反应体的催化，最终形成6-羟基-5-甲基-二氢噻吩。

四、Suzuki-Miyaura反应Suzuki-Miyaura反应是一种偶联反应，催化剂一般为金属催化剂，通过氰基和酚类物质的偶联，常用来合成Pinap哌啶。

反应温度在常温至100℃，反应时间从几分钟到几小时不等，金属催化剂可以选择铜、锡或钯。

首先，用金属催化剂将氰基和酚类物质以C-C键相连，形成一个骨架分子，然后再经催化剂的催化，最终形成烯烃骨架的Pinap哌啶。

五、结论Pinap哌啶的合成主要通过Claisen-Schmidt反应、负载体催化回流反应和Suzuki-Miyaura反应三种方法实现。

超高效液相色谱-串联质谱法测定鸡蛋中7种喹诺酮类药物的基质效应

2021，30（1）福建分析测试Fujian Analysis &Testing超高效液相色谱-串联质谱法测定鸡蛋中7种喹诺酮类药物的基质效应黄碧慧（厦门市食品药品质量检验研究院，福建厦门361004）收稿日期：2020-9-3作者简介：黄碧慧（1984—），女，工程师，从事食品检验工作，Email ：****************摘要：研究了超高效液相色谱-串联质谱测定鸡蛋中7种喹诺酮类药物的基质效应。

比较了鸡蛋中7种喹诺酮类药物经固相萃取柱净化法、正己烷除油法和未净化法3种前处理方法在高效液相色谱-串联质谱检测模式下基质效应的差异，结果表明固相萃取柱净化法方法优于其他两种，在此基础上进一步研究了不同称样量和目标化合物不同进样浓度的基质效应评价。

结果表明随着称样量的增加，化合物的基质效应也越来越高；随着检测质量浓度的增大，目标化合物受基质效应的影响逐渐减小。

因此在设计喹诺酮检测实验步骤时，首先应在保证方法灵敏度的前提下尽可能的减少称样量，其次可以采用固相萃取柱法作为净化步骤，能有效去除基质中大部分杂质，最后如果有合适的同位素内标物或者与化合物性质相似的物质，也可以用内标校正法来降低目标化合物的基质效应。

关键词：鸡蛋；基质效应；喹诺酮类药物；超高效液相色谱-串联质谱法中图分类号：TS207.3+O657.72文献标识码：A文章编号：1009-8143（2021）01-0001-06Doi:10.3969/j.issn.1009-8143.2021.01.01Matrix Effects in the analysis of seven Quinolones Residues in Eggs by UPLC-MS/MSHuang Bi-hui（Xiamen Institute for Food and Drug Quality Control ，Xiamen ，Fujian 361004，China ）Abstract:The matrix effect of seven quinolones in eggs was studied by ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry （UPLC-MS/MS ）.In this paper ，the matrix effects differences of seven quinolones in eggs were compared by three purification methods ：solid phase extraction （SPE ）purification method ，n-hexane degreasing and unpurified meth⁃od.The results showed that the solid phase extraction （SPE ）purification method was superior to the other two methods.On this basis ，the matrix effect evaluation of different sample weighting and different injection concentration of the target com⁃pound was further studied.It was found that the matrix effect of the compounds increased with the increase of the sample weighting ，and the influence of matrix effect on the target compounds decreased gradually with the increase of the detection concentration.Therefore ，when designing the experimental procedure of quinolones ，the author should first reduce the sam⁃ple weighting as much as possible on the premise of ensuring the sensitivity of the method ，and then take solid phase extrac⁃tion （SPE ）as the effectively purification step.Finally ，if the appropriate isotope internal standard or the substance with sim⁃ilar properties can obtain ，we can reduce the matrix effect of the target compound by internal standard method.Key words ：eggs ；matrix effects ；quinolone ；ultra performance liquid chromatography-mass /mass spectrometry （UPLC-MS /MS ）前言喹诺酮类抗生素是一类重要的合成广谱抗生素，这类抗生素在动物体内的残留可能给消费者带来的危害是，引起人体过敏反应或诱发病原体对抗生素的耐药性[1-2]。

高效液相色谱法测定分析原料药氟胞嘧啶中有关物质的方法验证

高效液相色谱法测定分析原料药氟胞嘧啶中有关物质的方法验证袁拥军，张伟男（精华制药集团南通有限公司，江苏南通226407）摘　要：建立测定氟胞嘧啶原料药中有关物质的质量控制方法，采用高效液相色谱法测定5-氟胞嘧啶原料药中的有关物质，并对此方法的专属性、精密度、准确度、线性范围、耐用性等进行了验证。

在0.02~0.12 μg/mL范围内，线性关系良好，相关系数r大于0.999，方法检出限为0.007 0 μg/mL，定量限为0.02 μg/ m L，平均回收率在97.76% ~ 97.87%，重复性RSD为0.02%，耐用性检测结果在规定的限度内。

该质量控制方法能有效测定出氟胞嘧啶原料药中有关物质的量。

关键词：方法验证；有关物质；高效液相色谱法中图分类号：TQ 460.7 文献标识码：A 文章编号：2095-817X（2021）01-0013-0065-氟胞嘧啶（5-Flμcylosine）（简称5-FC），化学名为4-氨基-5-氟-2（1H）-嘧啶酮，对隐球菌属和念珠菌属等具有较高抗菌活性，对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性，其抗菌作用在临床上得到广泛应用，其药用机制是替代尿嘧啶进入DNA分子中，阻断核酸合成，也是抗癌原料药卡培他滨、氟西他滨关键中间体[1]。

5-氟胞嘧啶的杂质控制方法在中国药典中已有摘录，但应对国外市场，必须符合欧洲以及美国药典的要求。

为此，本实验室为更好地控制产品质量，在中国药典的基础上，结合欧洲及美国药典的要求，对测试方法进行了专题研究和一定程度的优化。

1 探讨与分析1.1检测方法的选择美国药典采用薄层色谱法（TLC）检测5-氟胞嘧啶的有关物质，中国药典和欧洲药典都采用高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography \ HPLC）检测5-氟胞嘧啶的有关物质。

高效液相色谱法用作定量分析时，较薄层色谱法更为准确，且精确度和灵敏度高。

TBAI2fTBHP参与的氧化反应3a酮α位酰氧化与酰胺合成研究

TBAI / TBHP参与的氧化反应:酮α位酰氧化和酰胺合成研究中文摘要中文摘要一、TBAI / TBHP 催化的酮α位酰氧化反应研究本体系采用四正丁基碘化胺（TBAI）作为催化剂，过氧化叔丁醇（TBHP）作氧化剂，实现了一系列羧酸与酮脱氢偶联合成酯类化合物。

该体系有以下优点：1).反应不需要金属参与，条件温和，可以直接在空气中进行。

2).使用过氧化叔丁醇作为氧化剂，反应副产物只有水和叔丁醇，对环境友好。

3).反应底物广，羧酸包括芳香族羧酸和部分脂肪族羧酸；酮主要是一些芳香酮和部分脂肪酮；而且某些活泼亚甲基也可以与羧酸反应。

二、TBAI / TBHP 催化的自由基交叉偶联合成酰胺反应研究本体系用四正丁基碘化胺（TBAI）为催化剂，过氧化叔丁醇（TBHP）作为氧化剂，实现一系列醛与甲酰胺脱羰偶联反应制得酰胺类化合物。

本体系具有以下优点：1). 该体系实现了一种由无金属参与的，双自由基偶联方式来制备酰胺的方法，首次发现了甲酰胺脱碳可以产生氨基自由基。

2). 该反应操作简单，直接在空气下进行便可，条件温和，低温常压，使用过氧化叔丁醇做氧化剂，绿色环保。

3). 该反应底物适应性广，选择性好，对于很多芳香醛，杂环醛及一系列甲酰胺都能很好的兼容。

而且，该反应放大到摩尔级后收益值仍然很高，因此该体系具有潜在的应用价值。

关键词：酮，酰氧化，α-羰基酯，醛，甲酰胺，酰胺，偶联反应作者：刘召军指导教师：万小兵英文摘要TBHP / Bu4NI 催化的氧化反应:酮α位酰氧化和酰胺合成研究The research on oxidation reaction catalyzed by Bu4NI with TBHP as an oxidant：Directα-Acetoxylation of Ketones and synthesisof amidesAbstract1. TBAI / TBHP Catalyzed for the Direct α-Acetoxylation of KetonesNon-metallic catalytic oxidation reaction from carbonyl compounds with carboxylic acids is concluded in this protocol. The combination of tetrabutylammonium iodide and tert-butyl hydroperoxide affords an efficient catalytic system for a variety of carbonyl compounds and carboxylic acids, giving the corresponding a-acyloxycarbonyl compounds. The system reported herein is different from those in that study by the following significant features:1) Operations of the reaction are simple and can be directly carried out in the air and i t’s a metal-free catalytic system.2) The reaction conditions are mild, using tert-butyl hydro peroxide as oxidant, which is environmentally friendly.3) The substrate scope is quite wide, including most aromatic and some aliphatic carboxylic acid, most aromatic and some aliphatic ketones. And that some active metylene can also react with carboxylic acids.2. Cross Coupling of Acyl and Aminyl Radicals: Direct Synthesis of Amides Catalyzed by TBAI with TBHP as an OxidantA TBAI/tert-butyl hydroperoxide (TBHP)-catalyzed synthesis of amides through a cross-coupling reaction between acyl and aminyl radicals is described. This method involves the combination of aldehyde C-H bond functionalization and decarbonylation of N, N-disubstituted formamides. The cross-coupling is metal-free, has a wide substrate scope, operational simplicity, and gives high yields on scale-up.Key Words: ketones,acetoxylation,α-carbonyl ester,aldehyde, Formamide, amide, cross couplingWritten by: Liu ZhaojunSupervised by: Wan Xiaobing目录第一章TBAI / TBHP催化的酮α位酰氧化反应研究.....................................第一节文献综述 (1)1. α-羰基酯化合物合成的常用方法 (1)2．本论文的立题 (7)第二节TBAI / TBHP催化的酮α位酰氧化反应研究 (7)1. 反应体系的设想 (7)2．反应体系的发现、优化及底物的拓展 (10)3．本章小结 (17)第三节实验部分 (17)1．实验通则 (17)2．反应的具体操作步骤 (17)3．产物谱图数据 (18)参考文献 (21)第二章TBAI / TBHP催化的自由基偶联合成酰胺反应研究............................第一节文献综述 .. (24)1．酰胺类化合物合成的常用方法 (24)2．本论文的立题 (30)第二节TBAI /TBHP 催化的酰胺反应研究 (31)1．反应体系的设想 (31)2．反应体系的发现、机理的探索 (34)3．反应体系优化及底物的拓展 (39)4．本章小结 (43)第三节实验部分 (44)1．实验通则 (44)2．反应的具体操作步骤 (44)3．产物谱图数据 (45)参考文献 (53)攻读硕士学位期间发表的论文 (58)附录 (59)致谢 (120)Bu4NI / TBHP参与的氧化反应:酮α位酰氧化和酰胺合成研究第一章第一章TBAI/TBHP催化的酮α位酰氧化反应研究第一节文献综述1.合成α-羰基酯的常用方法酯化反应是一类很重要、很普遍的有机化学反应，其中酮的α位酰氧化，形成α羰基酯的反应在有机合成中具有很重要的作用。

pinap哌啶结构 -回复

pinap哌啶结构-回复Pinap哌啶，也被称为N-(8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine，是一种常用的农药和草甘膦催化剂。

它是一种白色结晶固体，具有较高的热稳定性和生物活性。

本文将一步一步回答有关Pinap 哌啶结构的话题。

第一步：介绍哌啶和农药的概念在开始讨论关于Pinap哌啶的结构之前，我们首先需要了解一些基本概念。

哌啶是一种含有六个元素的芳香化合物，其化学式为C5H5N。

农药是指用于控制或杀灭农业害虫、病害或杂草的化学或生物制剂。

农药的研发旨在提高农业产量，预防农作物受到病虫害的侵袭。

第二步：分析Pinap哌啶的分子式和结构Pinap哌啶的分子式为C14H17F3N4。

从分子式可以推测它是一个复杂的有机化合物，并含有氮、氢、碳和氟元素。

我们可以使用结构公式来了解Pinap哌啶的结构和化学键的连接方式。

在Pinap哌啶的结构中，分子中心由一个特殊的环形结构组成，其中包括两个较大的杂环。

这个环中的两个碳原子连接了一个三氟甲基基团，而另一个氮原子连接了一个较小的环结构。

第三步：解释Pinap哌啶的命名在有机化学中，化合物的命名是基于其结构和化学反应类型的。

对于Pinap 哌啶，它的命名是基于其结构和它在化学反应中的特定活性。

其中，“Pinap”代表着有机化合物结构中的一种特定官能群。

哌啶结构中的氮原子和它周围的环结构被称为哌啶环，这是Pinap哌啶命名的首要依据。

此外，“Pinap”还表示它在农药和催化剂领域的重要性。

第四步：讨论Pinap哌啶的应用领域Pinap哌啶在农药领域被广泛应用，用来控制农作物上的害虫和杂草。

它的热稳定性和高度有效的杀虫作用使其成为农药研究和制造中的重要成分。

此外，Pinap哌啶还可用作草甘膦的催化剂，帮助增强草甘膦碰撞的速率，从而提高除草效果。

第五步：总结Pinap哌啶的意义和前景Pinap哌啶作为一种农药和草甘膦催化剂，具有广泛的应用前景。

磷酰胺酯前药策略及ProTide技术在抗病毒药物研发中的应用

Key Words: Anti-virus drug discovery; Nucleoside-phosphoramidate prodrugs; ProTide technology
2013 年 12 月 6 日，美国 FDA (美国食品药品监督管理局)批准吉利德科学公司(Gilead Sciences) 抗丙型肝炎病毒(HCV)新药索非布韦(Sofosbuvir)的上市申请，索非布韦是含氟核苷酸类似物磷酰胺酯前药，是一种有效的口服 HCV NS5B 聚合酶抑制剂，对丙肝病毒有很强抑制作用，是治疗慢性丙型肝炎抗病毒联合药物治疗的重要组分之一(图 1) [1]，丙肝患者治愈率高达 90%。索非布韦上市第一年其全球销售额便超过 100 亿美元，成为名副其实的“重磅炸弹”药物(Blockbuster drug) [2]。
关键词：抗病毒药物研发；核苷-磷酰胺酯前药；ProTide 技术中图分类号：G64；O6
Application of Phosphoramidate Prodrugs Strategies and ProTide Technology in Anti-Virus Drug Discovery
Xiaobin Sun, Zhiwei Miao *
. AlSltateRKieygLhatbosratoRryeosf eElremveendto.-Organic Chemistry, College of Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071, P. R. China.
Abstract: Antiviral drug is a powerful weapon for humans to defeat the virus. The spread of 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) outbreak has a serious impact on the world. At the same time, it also makes people aware of the importance of antiviral drug development. This article reviews the application of the phosphoramidate prodrug strategy and the application of ProTide technology in the development of antiviral drugs. The synthesis methods of nucleoside-phosphoramidate prodrugs are introduced. The application of nucleoside-phosphoramidate in different antiviral drugs is also summarized. This review can provide a reference for the development of new antiviral drugs in the future.

pH敏感新型嵌段共聚物的合成及其对叶酸的运载与释放

pH敏感新型嵌段共聚物的合成及其对叶酸的运载与释放冯娟;谢亚撒;袁金芳;付记亚【摘要】A novel of amphiphilic diblock copolymer, poly(8-methacryloyloxyquinoline-co-(N,N-dim-ethylamino) ethylmethacrylate )-b-poly ( methylacrylic acid polyethylene glycol ester ) ( P ( MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG) with pH/fluorescent properties, was designed and synthesized by reversible addition fragmentation chain transfer ( RAFT) polymerization. Subsequently, the structure of the copol-ymer was confirmed by fourier transform infrared spectroscopy ( FT-IR ) , 1 H nuclear magnetic reso-nance spectroscopy (1H NMR) and gel permeation chromatography (GPC). The results of the scan-ning electron microscopy (SEM) and dynamic laser light scattering (DLS) showed that the prepared polymer micelles exhibited spherical core-shell structure with a mean diameter around 80 nm and nar-row size distribution, and unique fluorescent properties and remarkable pH-responsive. Meanwhile, the control-release of anti-cancer drug folic acid ( FA) behaviors of the polymer micelles was studied with the drug-loading content and efficiency of 37% and 52%, respectively.%采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)法,成功合成了一种具有荧光性能的新型pH敏感两亲性嵌段共聚物聚(甲基丙烯酰氧喹啉-co-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸聚乙二醇酯)(P(MAQ-co-DMAE-MA)-b-PMAPEG),用红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1 H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构进行表征.此共聚物在水溶液中可自组装形成胶束,由扫描电子显微镜(SEM)、动态光散射(DLS)、紫外光谱(UV)和荧光光谱(FL)对聚合物胶束溶液表征可知胶束为尺寸约80 nm的球形颗粒,且胶束溶液具有良好的荧光性.以叶酸(FA)为模型药物,研究载药胶束在模拟人体环境中的控释行为.结果表明:P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG可作为包载药物的一种新型纳米材料,载药胶束的体外释放呈明显pH依赖性,且具有较好的荧光性,该聚合物有望成为具有荧光性的理想药物载体.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2017(028)006【总页数】8页(P757-763,768)【关键词】两亲性嵌段聚合物;胶束;pH敏感;荧光性;控制释放【作者】冯娟;谢亚撒;袁金芳;付记亚【作者单位】河南大学化学化工学院阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南开封475004;河南大学化学化工学院阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南开封475004;河南大学化学化工学院阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南开封475004;河南大学化学化工学院阻燃与功能材料河南省工程实验室,河南开封475004【正文语种】中文【中图分类】O632.6两亲性嵌段共聚物由亲水嵌段和疏水嵌段组成，嵌段间溶解性的差异使之具有较强形成分子有序体的自组装能力. 多功能性的两亲性聚合物可以通过含有特殊功能基团的单体聚合来制备，这些功能基团能够对外界环境的刺激产生反应，如温度、pH、光和离子强度[1-4]等，作为药物控制释放载体时能够根据环境条件的变化来控制药物释放行为[5-6].由于肿瘤组织细胞的环境pH总是低于正常组织，比正常细胞略低，变化范围在5.7～7.8之间，晚期核内体和溶酶体具有更低的pH变化范围为4.5～5.5[7]. 这些pH变化梯度对一些药物和载体的内化(内吞和诱捕到核内体或溶酶体)特别重要，使得pH响应性纳米载体被广泛应用于药物载体研究中[8-10].荧光传感器的高选择性和灵敏度，使含荧光的环境敏感性两亲性嵌段共聚物同样备受瞩目. 8-羟基喹啉以及它们的衍生物，因其具有较高的荧光量子效率、较好的热稳定性[11]和较低的毒副作用，常被用作荧光功能材料[12-13]. 这类化合物可以通过其功能单体的聚合嵌入到聚合物链段中制备大分子荧光聚合物，通过其在选择性溶剂中的自组装，形成具有荧光示踪功能的纳米粒子. 作为药物输送载体，对药物的靶向和定位均有示踪功能.我们设计并制备了一种新型具有pH响应性和荧光性的两亲性嵌段共聚物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG. 甲基丙烯酰氧喹啉(MAQ)，其荧光量子效率高且热稳定性良好，具有很好的荧光性能[14]. 由于喹啉是药物中间体，具有较好的疏水及生物相容性，比较适合作两亲性嵌段共聚物的疏水段或其中一部分组分. 而聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)是一个典型的阳离子pH敏感聚合物，pKa在7.0～7.8之间，可离子化的叔胺基团在聚合物的侧链，酸性条件下它们表面的正电荷能够增强细胞的内吞作用[15]，因此很多含DMAEMA的聚合物胶束被用来制备pH敏感药物递送系统[16-18]. 甲基丙烯酸聚乙二醇酯(MAPEG)具有很好的生物相容性和低毒性. 将MAQ的荧光性能与PDMAEMA的pH敏感性集于一体，通过其在水溶液中的自组装，形成以P(MAQ-co-DMAEMA)为疏水性内核以PDMAEMA为亲水性外壳的纳米级聚合物胶束. 聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG有望成为具有荧光示踪功能和pH响应性的药物控释载体材料. 作为一种潜在的药物控释系统，考察了载药前后胶束的荧光性并对叶酸(FA)的体外释放行为进行了研究.甲基丙烯酸(MAA，分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；氯化亚砜(SOCl2，分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；8-羟基喹啉(8-HOQ，Aladdin Chemistry)；甲基丙烯酸聚乙二醇酯(MAPEG～475，Aladdin)；甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯(DMAEMA，Aladdin)；二硫代苯甲酸苄酯(BTBA)参照文献[19]的方法合成；偶氮二异丁腈(AIBN，化学纯，北京化学厂，经无水乙醇重结晶后使用)；叶酸(FA，Acros Organic)；其他试剂均为分析纯.首先合成甲基丙烯酰氯：于250 mL三颈烧瓶中依次加入甲基丙烯酸(86 mL)和CuCl(0.80 g)，搅拌溶解，冰水浴下将二氯亚砜(76 mL)缓慢滴入上述混合液，过夜反应. 反应终止，然后进行减压蒸馏，收集45～55 ℃之间的馏分，即为甲基丙烯酰氯.单体MAQ的合成：参照文献[20]的合成方法，向100 mL的圆底烧瓶中依次加入8-羟基喹啉(10 g)、氯仿(30 mL)，搅拌溶解，冰水浴搅拌下缓慢加入三乙胺(28.6 mL)，甲基丙烯酰氯(7.5 mL)和氯仿(25 mL)的混合溶液由恒压漏斗缓慢滴加，滴加完后冰水浴下避光反应48 h. 蒸出溶剂氯仿，然后用5%的NaHCO3溶液多次洗涤，过滤再经乙醇-水多次重结晶，30 ℃真空干燥，得橙黄色粉末，其熔点为62 ℃，与文献报道一致，合成路线见图1：采用RAFT聚合方法[21]制备两亲性嵌段聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG：大分子链转移剂P(MAQ-co-DMAEMA)-CTA的制备：将MAQ(0.616 5 g)、DMAEMA(1.2 mL)、BTBA (0.17 mL)、AIBN (0.030 7 g)和1,4-二氧六环(15 mL)混合均匀于25 mL聚合管，体系通高纯氮30 min后，于75 ℃恒温反应24 h. 反应产物用冰水冷却，用水反复沉降3次，真空干燥，得黄色固体粉末，即大分子链转移剂P(MAQ-co-DMAEMA)-CTA.聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG的制备：将P(MAQ-co-DMAEMA)-CTA (0.619 2 g)、MAPEG (1.1 mL)、AIBN (0.033 0 g)和1,4-二氧六环(15 mL)充分混合均匀于25 mL聚合管，通高纯氮30 min后，于75 ℃恒温反应24 h. 反应产物用冰水冷却，冷石油醚反复沉降3次，30 ℃真空干燥，得聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG. 合成路线见图2.采用KBr压片法，在AVATAR2360FT-IR光谱仪上得到FT-IR光谱图；在AVANCE-400型核磁共振谱仪上测定单体及聚合物的1H-NMR图谱(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；聚合物的相对分子质量及其分布指数(PDI)通过凝胶渗透色谱(GPC，Wyatt公司)法获得，THF为流动相，流速为1.0 mL/min，测试温度为25 ℃.用溶剂诱导法制备聚合物胶束：称取20 mg P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG 溶解于3 mL丙酮中，搅拌下向其滴加20 mL去离子水，超声处理15 min，加热至60 ℃，蒸出丙酮，超滤膜(0.45 μm)过滤，定容至50 mL，得浓度为0.4mg/mL的聚合物胶束溶液.聚合物胶束的形貌用扫描电子显微镜(JSM 5600LV，SEM，日本JEOL公司)测得；聚合物胶束的粒径及分布用Nano-ZS90型激光纳米粒度分析仪(Malvern公司，英国)在25 ℃下测得.载药胶束的制备：采用渗析法制备嵌段共聚物载药胶束，将20 mg P(MAQ-co-IBA)-b-PMEMA、5 mg FA溶于3 mL DMF中，完全溶解后，搅拌下向其滴加40 mL蒸馏水并超声处理10 min，经超滤膜(0.45 μm)过滤后将得到的分散体系在去离子水中透析24 h，每1 h换一次水. 测透析液286 nm处叶酸的紫外吸收以观察负载情况，当透析液在286 nm处无紫外吸收时将透析袋中的溶液移入50 mL容量瓶定容，即得浓度为0.4 mg/mL的载药胶束溶液.收集透析液测其紫外吸收，根据FA/DMF标准曲线计算未负载叶酸的质量. 并根据以下公式算出药物负载量和负载效率[22-23]. 药物负载量(DLC，%)=胶束中所含药物的质量/载药胶束的总质量×100%，药物负载率(EE，%)=(药物总量-透析液中的药物含量)/药物总量×100%.药物的体外模拟释放：分别取载药胶束溶液5 mL装入3个透析袋，并各置于盛有100 mL pH分别为5.5，7.4和9.18的磷酸盐缓冲溶液(PBS)的锥形瓶中，于37 ℃环境下模拟释放. 定时取样5 mL，并补充等量的新鲜缓冲溶液. 测定透析液在286 nm处的紫外吸收，利用FA的标准曲线计算FA在不同pH下的释放量，再通过如下公式计算累积释放率(CR)并绘制体外释放曲线.式中，cn和cn-1为第n次和第n-1次取样时释放液中药物的浓度(g/L)；W0为载药量(mg)；n为取液次数.图3(a)、3(b)、3(c)分别为MAQ、P(MAQ-co-DMAEMA)-CTA和嵌段聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG的红外光谱图. 曲线a中的1 732 cm-1和b 中的1 723 cm-1分别是MAQ与DMAEMA中的酯羰基C=O伸缩振动，图2(b)中1 225 cm-1处为C-N伸缩振动峰，由于DMAEMA单元的引入，2 952、2 827、2 773 cm-1处甲基亚甲基的C-H振动吸收峰明显增强. 图2(c)中1 721cm-1为酯羰基C=O伸缩振动，2 866和1 099 cm-1为PMAPEG中C-O-C的特征吸收带，以上结果初步表明聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG的成功制备. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG: δ0.97 (Hd), 1.22 (Hf), 1.35 (Hk), 1.85 (He), 2.32 (Hj), 2.5 (Hi), 3.05(Ha), 3.35 (Hh), 3.68 (Hg), 3.72 (Hb), 4.15 (Hc), 7.50 (Hm), 7.69 (Hp), 8.12 (Hn), 8.98(Hl)，以上结果表明所合成的共聚物即为目标产物.聚合物的凝胶渗透色谱(GPC)流出曲线如图4所示，从曲线上可以看出大分子引发剂P(MAQ-co-DMAEMA)-CTA和目标共聚物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG都只有一个单峰，表明生成了嵌段共聚物，相对分子质量分布较窄，聚合物GPC的测定结果如表1所示.图5为聚合物空白胶束溶液的荧光光谱图，在303 nm波长激发下，所得发射峰分别在340、400 nm附近，其中强且宽的最大发射位在400 nm附近. 为方便应用于后面的药物输送示踪，我们研究了其在400 nm附近的发射峰.图6为聚合物载药胶束溶液的荧光光谱图. 激发波长为323 nm，最大吸收为445 nm. 对比图5可知，载药后胶束溶液的激发波长和最大发射波长都发生了一定的红移. 这是疏水性药物分子与胶束内核之间的疏水作用和氢键作用使链节MAQ中的共轭体系增大，π电子非定域增大，分子刚性增强，分子间振动减弱，荧光效率增大所致[24]. 分析测试结果表明，该聚合物胶束载体在载药前后均具有荧光特性，有望成为一种新型荧光标记药物载体材料.图7(a)和7(b)分别是中性条件下，共聚物胶束载药前后的SEM照片. 照片清晰地显示出胶束为球形，核/壳结构明显,分散良好，载药前后胶束粒径分别约为60和80 nm. 图8为聚合物胶束的动态光散射(DLS)结果，载药前后胶束的水合平均直径分别为66和87 nm，粒度分布指数分别为0.127和0.213，分布较窄.作为一种天然来源的抗癌药物，叶酸(Folic Acid)不仅能够治疗巨幼细胞遗传性贫血，还能够促进骨髓早期细胞的成熟，特别是在细胞快速分裂、分化和生长过程中起着至关重要的作用. 根据相似相容原理，疏水性叶酸分子能够有效的增容到P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG聚合物胶束内核，而且能够在不影响药物活性的前提下稳定存在. 同时利用P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG聚合物胶束的pH智能响应性和荧光示踪性，我们研究了其对FA的体外模拟释放行为. 结果表明，药物成功负载入聚合物胶束内核，药物负载量(DLC)和负载率(EE)分别为37%和52%.图9为叶酸在不同pH(5.50(a)、7.40(b)、9.18(c))磷酸盐缓冲溶液中的体外模拟释放曲线，固定温度(t=37 ℃)和离子强度(I=0.15 mol/kg)等物理量. 由图9可知叶酸累积释放量分别为a:55.7%，b:49.9% 和c:35.3%. 叶酸在不同pH释放介质中与胶束内核之间的相互作用不同和溶解度不同是出现上述累积释放量不同的原因所在. 由图可以清楚的观察到释放的前8 h是一个快速过程，9～25 h是一个缓慢过程，而后的释放近乎恒定. 少量叶酸存在于胶束亲水外壳和疏水内核表面、溶液浓度梯度大、扩散速度快等原因可以很好的解释这种前期突释现象.甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯(DMAEMA)在25 ℃时的pKa～8.4[25]. 在pH =9.18的磷酸盐缓冲溶液中DMAEMA结构单元的叔胺基团处于游离的非离子状态，同时MAQ中的喹啉环也呈游离分子状态，致使内核疏水性较强，排列密实，扩散通道狭小，释放速率较慢，释放量较低. pH = 7.4 lt; pKa时，带正电荷的DMAEMA-H+之间的静电排斥力使胶束内核变得疏松，扩散通道变大，并且此时叶酸溶解性还算较大，所以向外扩散的速率较大，释放量较大. pH = 5.5的酸性条件下，带正电荷的DMAEMA-H+之间的静电排斥力更大，疏松内核里面的扩散通道最大，最终导释放速率最大，累积释放量最大.通过RAFT方法成功制备了一新型含荧光基团的pH敏感两亲性嵌段聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG. 当聚合物浓度高于其CMC时，在水溶液中，聚合物自组装成分散性良好且稳定存在的核-壳结构球形胶束，粒径在80 nm左右，并且pH对其粒径变化有明显影响. 此外，研究了不同pH值下聚合物胶束对FA的负载和释放行为，药物的LC和EE分别高达32%和52%，pH值响应性释放显著. 药物的载入对聚合物的荧光特性几乎没有影响，只是载药后其荧光激发波长与发射波长均出现了少许红移. 聚合物P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG很有可能成为一种新型荧光标记的pH敏感性药物载体材料.【相关文献】[1] LIU P, DONG Y, DU P, et al. 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浅析磷酸二酯键

浅析磷酸二酯键
黄永海
【期刊名称】《中学生物教学》
【年(卷),期】2011()3
【摘要】在2010年《中学生物教学》第1—2期合期P．48刊登了黄建华老师撰写的“如何理解磷酸二酯键中的‘二＇”一文。

笔者在认真研读之后，觉得文中把磷酸二酯键中的“二”解读为“两个酯键”和“第二个酯键”都有不妥之处，现就该问题与黄建华老师及广大同仁进行商榷。

【总页数】2页(P27-28)
【关键词】磷酸;中学生物教学;2010年;黄建华;“二”;老师;研读
【作者】黄永海
【作者单位】广东省新兴县惠能中学
【正文语种】中文
【中图分类】G633.91
【相关文献】
1.α- 噻吩甲酰三氟丙酮-哌啶铈对DNA和磷酸二酯键模型物(BDNPP)的作用研究[J], 张改清;霍方俊;阴彩霞;杨频
2.关于磷酸二酯键、磷酸键和高能磷酸键的辨析 [J], 徐乐;李胜杰
3.关于氢键和磷酸二酯键 [J], 梁长余
4.浅谈磷酸二酯键的生成与断裂 [J], 解黎明
5.浅谈高中生物教学中磷酸二酯键 [J], 朱振华;
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哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗细菌活性

文章编号:1004-1656(2016)02-0158-06哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗细菌活性贾淑红1,李翠平2,何㊀兴1,毛龙飞1,徐桂清1*(1.河南师范大学化学化工学院,河南㊀新乡㊀453007;2．天方药业有限公司,河南㊀驻马店㊀463000)摘要:以丙二酸环异丙酯为起始原料,通过酯化生成甲酰乙酸叔丁酯衍生物(2a-2e);2再与4-叠氮基-1-Boc基哌啶在碳酸钾催化下经点击反应生成Boc-哌啶链接1,2,3-三氮唑衍生物(3a-3e);3在三氟乙酸作用下脱Boc基团,生成一系列新型哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物(4a-4e)㊂所得到的5种化合物均未有文献报道,结构通过1H NMR,ESI-MS和元素分析进行表征㊂生物活性测试结果表明,五种化合物均有良好的抗细菌活性㊂关键词:丙二酸环异丙酯; 点击反应 ;哌啶;1,2,3-三氮唑;抗细菌活性中图分类号:O626．2㊀㊀文献标志码:ASynthesis and antibacterial evaluation of piperidin linkedwith1,2,3-triazole derivativesJIA Shu-hong1,LI Cui-ping2,HE Xing1,MAO Long-fei1,XU Gui-qing1*(1．School of Chemistry and Chemical Engineering,Henan normal university,Xinxiang453007,China;2．TOPFOND PHARMACEUTICAL CO.,LTD.,Zhumadian463000,China)Abstract:Formyl tertiary butyl acetate derivatives(2a-2e)were synthesized through esterification from2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4, 6-dione.1-(Piperidin-4-Boc)-1H-1,2,3-triazole derivatives(3a-3e)were designed and obtained via click reactions by compounds (2a-2e)and4-azide-1-Boc-piperidine using K2CO3as the catalyst.A series of new1-(piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazole derivatives (4a-4e)were synthesized under trifluoroacetic acid by taking off the Boc group on compounds(3a-3e)．Five compounds were char-acterized by1H NMR and ESI-MS.Biological activity test showed that all these compounds displayed good antibacterial activity.Key words:2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione; click reaction ;piperidine;1H-1,2,3-triazole;antibacterial activity㊀㊀1,2,3-三氮唑是一种重要的含氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,如抗病毒㊁抗肿瘤㊁抗菌㊁作为蛋氨酸氨肽酶抑制剂等[1-5],在医药和农药领域广泛应用㊂哌啶同样是重要的含氮杂环,广泛用于农药领域[6]㊂根据活性基团拼合原理,将哌啶与三氮唑结合在一个分子中,可能会有更好的生物活性㊂目前,三氮唑化合物的合成多数还是采用铜或铑等金属催化叠氮化合物和端基炔的[3+2]环加成反应方法[7-8]㊂尽管该方法得到的1,2, 3-三氮唑化合物收率较高,但是所用金属有明显的细胞毒性[9]㊂最近,有文献报道羰基化合物与叠氮化合物在非金属催化剂作用下进行[3+2]环加成反应得到1,2,3-三氮唑化合物[10-14],该反应方法具有收率高㊁选择性好等优点㊂我们参考上述文献,以吡啶为催化剂,丙二酸环异丙酯为起始原料,先与酰氯化合物㊁和叔丁醇收稿日期:2015-07-16;修回日期:2015-10-18联系人简介:徐桂清(1972-),女,副教授,主要从事药物及药物中间体的设计与合成㊂E-mail:guiqingxu@163．com第2期贾淑红,等:哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗细菌活性一锅法反应[15]得到甲酰乙酸叔丁酯衍生物(2a-2e),2a-2e再与4-叠氮基-1-Boc基哌啶在碳酸钾催化作用下经点击反应生成Boc-哌啶链接1,2,3-三氮唑衍生物3a-3e,最后3a-3e在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到5个未见文献报道的哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物4a-4e,其合成路线如图1所示㊂图1㊀目标化合物4a-4e的合成路线Fig1㊀Synthetic routes of target compounds4a-4e1㊀实验部分1．1㊀试剂与仪器Bruker AV400型核磁共振仪(CDCl3或CD3OD 为溶剂,TMS为内标);Waters Acquity液相-质谱联用仪;所有试剂均为市售分析纯㊂1．2㊀甲酰乙酸叔丁酯衍生物2a-2e的合成(以2a 为例)㊀㊀在反应瓶中依次加入二氯甲烷40mL㊁丙二酸环异丙酯5．2g(36mmol)和吡啶5．7g(72mmol),反应温度维持为-5-0ħ,在氮气保护下缓慢加入环丙基甲酰氯3．8g(36mmol),滴加完后升至室温,反应3h,TLC监控原料反应完全,用适量的1mol㊃L-1稀盐酸溶液调节反应液的pH为5,再分别用二氯甲烷(50mLˑ3)萃取反应液,合并有机相,蒸除溶剂,所得到的产品中加入叔丁醇30mL,加热至70ħ,反应5h后浓缩反应液,得到的产品经硅胶柱层析分离提纯[洗脱剂:石油醚(PE)ʒ乙酸乙酯(EA)=20ʒ1(体积比,V/V)],得到产品环丙基甲酰乙酸叔丁酯2a6．5g,用类似方法合成化合物2b-2e㊂环丙基甲酰乙酸叔丁酯2a:黄色油状液体,收率97．7%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3．34(s, 2H),1．94-1．88(m,1H),1．34(s,9H),0．98-0．94 (m,2H),0．83-0．79(m,2H);MS(ESI)m/z:185．2 (M+H+)㊂乙酰乙酸叔丁酯2b:无色液体,收率85．2%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3．37(s,2H),2．28 (s,3H),1．52-1．46(s,9H);MS(ESI)m/z:159．2 (M+H+)㊂环戊基甲酰乙酸叔丁酯2c:黄色油状液体,收率84．7%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3．34(s,2 H),2．96-2．90(m,1H),1．82-1．70(m,4H), 1．66-1．51(m,4H),1．43(s,9H);MS(ESI)m/z: 213．0(M+H+)㊂苯基甲酰乙酸叔丁酯2d:浅黄色固体,收率82．5%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7．93(m,2 H),7．51-7．38(m,3H),3．88(s,2H),1．43(s,9 H);MS(ESI)m/z:220．8(M+H+)㊂苄基甲酰乙酸叔丁酯2e:黄色油状液体,收率88．2%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7．30-7．11 (m,5H),3．73(s,2H),3．28(s,2H),1．37(s,9 H);MS(ESI)m/z:235．1(M+H+)㊂1．3㊀Boc-哌啶链接-1,2,3-三氮唑衍生物3a-3e的合成(以3a为例)在反应瓶中,将2a6．5g(35mmol)和1-Boc-4-叠氮基哌啶9．5g(42mmol)溶于DMSO100mL中,加入无水碳酸钾1．5g(10．5mmol),反应温度升至80ħ,反应24h,TLC监控原料反应完后,向反应液中加入冰水300mL,用乙酸乙酯(200mLˑ3)萃取三次,合并有机相,用一定量的饱和食盐水洗涤,浓缩有机相得粗产物,再经硅胶柱层析分离提纯[洗脱剂:PEʒEA=10ʒ1]得到1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑3a9．4g,用类似方法合成化合物3b-3e㊂951化学研究与应用第28卷1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3a:白色固体,收率58．5%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5．06-4．99 (m,1H),4．70(m,2H),3．33(m,2H),2．71-2．63(m,2H),2．36(m,2H),2．20-2．13(m,1 H),2．02(s,9H),1．89(s,9H),1．62-1．57(m,2 H),1．29-1．25(m,2H)㊂MS(ESI)m/z:393．2(M+ H+)．1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-甲基-1,2,3-三氮唑化合物3b:白色固体,收率67．5%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4．22-4．17 (m,3H),2．85-2．82(m,2H),2．49(s,3H), 2．17-2．16(m,2H),1．90-1．87(m,2H),1．54(s,9 H),1．41(s,9H),MS(ESI)m/z:367．1(M+H+)㊂1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环戊基-1,2,3-三氮唑化合物3c:白色固体,收率55．1%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4．65-4．55 (m,1H),4．26(m,2H),3．50-3．58(m,1H), 3．00-3．12(m,2H),2．19-2．15(m,2H),2．07-2．03(m,8H),1．81-1．80(m,2H),1．63(s,9H), 1．52(s,9H);MS(ESI)m/z:421．0(M+H+)㊂1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-苯基-1,2,3-三氮唑化合物3d:白色固体,收率50．2%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7．54-7．53 (m,3H),7．31-7．29(m,2H),4．21-4．10(m,3 H),2．72(m,2H),2．29-2．2．27(m,2H),1．88 (m,2H),1．46(s,9H),1．38(s,9H)．MS(ESI) m/z:429．1(M+H+)㊂1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-苄基-1,2,3-三氮唑化合物3e:白色固体,收率55．6%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7．30-7．23 (m,3H),7．09-7．08(m,2H),4．43(s,2H), 4．29-4．12(m,3H),2．77-2．57(m,2H),2．13-2．10(m,2H),1．59-1．53(m,11H),1．44(s,9 H);MS(ESI)m/z:443．2(M+H+)㊂1．4㊀哌啶链接-1,2,3-三氮唑化合物4a-4e的合成(以4a为例)在反应瓶中,将3a7．8g(20mmol)加入二氯甲烷130mL中完全溶解,控制温度为0ħ,滴加三氟乙酸34g(300mmol),反应3h,TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液,调节反应液pH为中性,再用二氯甲烷(100mL ˑ3)萃取反应液,合并有机相,蒸除溶剂后得到1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3,-三氮唑4a5．8g,用类似方法合成化合物4b-4e㊂1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1, 2,3-三氮唑化合物4a:白色固体,收率98．5%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4．85-4．79(m,1H), 3．37-3．27(m,2H),2．91-2．84(m,2H),2．28-2．17(m,2H),2．12(m,2H),1．94-1．87(m,1 H),1．62(s,9H),1．24-1．20(m,2H),0．94-0．88 (m,2H);MS(ESI)m/z:293．2(M+H+);元素分析(%):C15H24N4O2,实测值(计算值):C,61．59 (61．62);H,8．28(8．27);N,19．14(19．16)㊂1-(4-哌啶基)-5-甲基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化合物4b:白色固体,收率79．0%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:4．45-4．39(m,1H), 3．20-3．16(m,2H),2．81-2．75(m,2H),2．49(s,3 H),2．16-2．06(m,2H),2．00-1．97(m,2H),1．50 (s,9H);MS(ESI)m/z:267．2(M+H+);元素分析(%):C13H22N4O2,实测值(计算值):C,58．62 (58．62);H,8．32(8．33);N,21．06(21．04)㊂1-(4-哌啶基)-5-环戊基-4-甲酸叔丁酯基-1, 2,3-三氮唑化物4c:白色固体,收率88．9%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3．63-3．60(m,2H), 3．52-3．47(m,1H),3．33-3．25(m,3H),2．50-2．47(m,2H),2．33-2．29(m,2H),2．10-2．00(m, 6H),1．80-1．78(m,2H),1．61(s,9H);MS(ESI) m/z:321．5(M+H+);元素分析(%):C17H28N4O2,实测值(计算值):C,63．21(63．22);H,8．82 (8．81);N,17．50(17．48)㊂1-(4-哌啶基)-5-苯基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化合物4d:白色固体,收率78．5%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7．54-7．53(m,3H), 7．31-7．27(m,2H),4．38-4．33(m,1H),3．63-3．60(m,2H),3．10-3．06(m,2H),2．52-2．45(m, 2H),2．22-2．20(m,2H),1．33(s,9H);MS(ESI) m/z:329．2(M+H+);元素分析(%):C18H24N4O2,实测值(计算值):C,65．81(65．83);H,7．38 (7．37);N,17．08(17．06)㊂1-(4-哌啶基)-5-苄基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化合物4e:白色固体,收率86．2%;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:8．91-8．81(s,1H),7．38-7．29(m,2H),7．26-7．19(m,1H),7．20-7．17(m, 2H),4．80-4．69(m,1H),4．43(s,2H),3．31-3．27(m,2H),3．11-2．93(m,2H),2．27-2．13(m,061第2期贾淑红,等:哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗细菌活性2H),1．81-1．70(m,2H),1．46(s,9H);MS(ESI)m /z :342．9(M+H +);元素分析(%):C 19H 26N 4O 2,实测值(计算值):C,66．62(66．64);H,7．63(7．65);N,16．35(16．36)㊂1．5㊀抗菌活性测试采用文献报道的抑菌环法[16]测定目标化合物的抗细菌活性,选用大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌作为抗菌活性测试对象㊂以1,4,5-三苯基-1,2,3-三氮唑作为对照化合物,用DMF 把所合成的目标化合物和对照化合物配置成浓度为5mg ㊃mL -1和10mg ㊃mL -1的溶液㊂每个平板放4片,进行3次平行实验和1次空白对照㊂放入37ħ恒温箱中培养24h,观察现象,通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈,通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小㊂2㊀结果与讨论2．1㊀催化剂对环加成反应产率的影响以环丙基甲酰乙酸叔丁酯和4-叠氮基-1-Boc基-哌啶为模板底物,溶剂为DMSO,反应温度为80ħ,反应时间为24h,考察了不同催化剂对目标化合物产率的影响,结果见表1㊂表1㊀催化剂的优化Table 1㊀Optimal catalyst of the reaction conditionsaEntry Cat(eq)Solvent t /ħTime /h Yield /%1碳酸钾DMSO 802458．52哌啶DMSO 802446．73二乙胺DMSO 802440．54三乙胺DMSO 802436．85四氢吡咯DMSO 802448．46脯氨酸DMSO 802450．87DBU DMSO802455．2a:Reaction condition:环丙基甲酰乙酸叔丁酯(35mmol),4-叠氮基-1-Boc-哌啶(42mmol),Solvent(100mL)．㊀㊀由表1可知,使用碳酸钾为催化剂反应产率最好,达到58．5%㊂而且碳酸钾价格低廉,绿色环保,使用方便,故反应选用无水碳酸钾为催化剂㊂2．2㊀溶剂对环加成反应产率的影响以环丙基甲酰乙酸叔丁酯和4-叠氮基-1-Boc基-哌啶为模板底物,催化剂为碳酸钾,反应温度为80ħ,反应时间为24h,考察了不同溶剂对目标化合物产率的影响,结果见表2㊂表2㊀反应溶剂优化Table 2㊀Optimal solvent of the reaction conditionsaEntry Cat(eq)Solvent t /ħTime /h Yield /%1碳酸钾DMF802441．52碳酸钾甲苯802420．63碳酸钾叔丁醇802438．7161化学研究与应用第28卷续表4碳酸钾1,4-二氧六环802443．25碳酸钾DMSO 802458．56碳酸钾H 2O802421．17碳酸钾DMF /H 2O(V DMF ʒV H 2O =1ʒ1)802444．68碳酸钾DMSO /H 2O(V DMF ʒV H 2O =1ʒ1)802452．4a:Reaction condition:环丙基甲酰乙酸叔丁酯(35mmol),4-叠氮基-1-Boc-哌啶(42mmol),Solvent(100mL)．㊀㊀由表2可知,使用DMSO 作为溶剂反应产率最高㊂其中使用DMSO 和水体积比1ʒ1作为混合溶剂,反应效果也不错,收率达到52．4%,单独使用水作为溶剂也有产物生成,可能是因为水能够使催化剂有效地溶解在溶剂中,而且水为绿色资源,因此使用水作为该类型反应的溶剂,值得进一步研究㊂2．3㊀哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的抗菌活性由表3可以看出,5个化合物对大肠杆菌和金黄葡萄球菌均有明显的抑制作用,其中化合物4d 和4e 对大肠杆菌抑制率较高,4a 和4e 对金黄葡萄球菌抑制效果较好㊂与单纯的具有抑菌活性的环化合物1,4,5-三苯基-1,2,3-三氮唑相比,所合成的5个哌啶链接1,2,3-三氮唑衍生物抗细菌活性明显增强㊂表3㊀目标化合物的抗细菌活性Table 3㊀Antibacterial activities of the target compounds样品/Samples抗细菌活Antibacterial activity(%,抑制率inhibition)大肠杆菌Escherichia Coli 金黄葡萄球菌staphylococcus aureus 5mg ㊃mL -110mg ㊃mL -15mg ㊃mL -110mg ㊃mL -14a 385456714b 314640594c 376148654d 426743674e496946741,4,5-triphenyl-1H -1,2,3-triazole234930553㊀结论本文以丙二酸环异丙酯为起始原料,合成了5种新型哌啶链接1,2,3-三氮唑衍生物,该合成方法具有操作简便㊁原料价廉易得㊁产物收率较高等优点,所得到的哌啶链接1,2,3-三氮唑衍生物具有明显的抗细菌活性,该研究为1,2,3-三氮唑化合物的合成及新型农药的研发提供了新的思路㊂参考文献:[1]刘燕,顾振龙,何彩云,等.水溶剂中β-环糊精促进炔丙苷㊁溴代烷烃和叠氮化钠缩合生产1,2,3-三氮唑衍生物[J].化学研究与应用,2014,26(11):1793-1797.[2]Agalave S G,Maujan S R,Pore V S.Click chemistry:1,2,3-triazoles as pharmacophores[J].Chem Asian J ,2011,6(10):2696-2718.[3]胡晓燕,孙翠兰,冷传新,等.三氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究[J].化学研究与应用,2010,22(12):1573-1577.[4]Kallander L S,Lu Q,Chen W F,et al.4-Aryl-1,2,3-tria-zole:a novel template for a reversible methionine amin-opeptidase 2inhibitor,optimized to inhibit angiogenesis in vivo[J].J Med Chem ,2005,48(18):5644-5647.[5]江玉波,殷云川,陈润奇,等.4-单取代-1,2,3-三氮唑的合成进展(Ⅱ) 通过环加成反应[J].化学研究与应用,2014,26(11):1695-1703.[6]尚尔才,刘长今,杜英娟.哌啶类农药的研究进展[J].化工进展,1996,(5):11-14.261第2期贾淑红,等:哌啶链接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗细菌活性[7]Rostovtsev V V,Green L G,Sharpless K B,et al.A step-wise Huisgen cycloaddition process:copper(I)-catalyzed regioselective ligation of azides and terminal alkynes 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三氟甲氧基定位基

三氟甲氧基定位基三氟甲氧基是有机化学中的一种官能团，化学式为CF3O-。

它由一个氟原子与一个甲氧基结合而成。

三氟甲氧基具有较强的电负性，可参与许多有机合成反应，并在药物、农药等领域中具有重要的应用价值。

本文将从三氟甲氧基的结构特点、合成方法、化学性质及其应用领域等方面进行综述。

首先，三氟甲氧基的结构特点为三个氟原子与一个甲氧基通过共价键连接。

由于氟原子的电负性很高，三氟甲氧基具有较强的电子吸引性，可影响附近原子或基团的电子密度分布，以及化学反应的速率和方向。

三氟甲氧基的合成方法有多种途径。

一种常用的方法是利用三氟甲磺酸（CF3SO3H）与醇反应，得到三氟甲酸酯，再通过脱水反应得到三氟甲氧基化合物。

另一种方法是利用溴氟代烷和甲醚反应，生成相应的三氟甲氧基化合物。

此外，还可以利用金属三氟甲硫醇盐与甲醇反应制备三氟甲氧基化合物。

三氟甲氧基具有一系列特殊的化学性质，广泛应用于有机合成反应中。

在亲核取代反应中，三氟甲氧基可作为亲核试剂，参与亲核取代反应，如三氟甲基化反应、三氟甲氧基化反应等。

在亲电取代反应中，三氟甲氧基可作为离去基，参与亲电取代反应，如三氟甲氧基消除反应等。

此外，三氟甲氧基还可用作保护基，对活性基团进行保护，以防止其发生不需要的反应。

三氟甲氧基在药物、农药等领域中有广泛的应用。

在药物合成中，三氟甲氧基常被用作药物中的活性团，以改善药物的活性和药代动力学性质。

在农药合成中，三氟甲氧基可用作杀虫剂、杀菌剂等农药的活性团，增强农药的毒力和稳定性。

此外，三氟甲氧基还可用于合成高分子材料、润滑剂等领域。

总之，三氟甲氧基作为一种重要的官能团，在有机合成和应用领域中发挥着重要的作用。

研究三氟甲氧基的结构特点、合成方法和化学性质，对于深入理解有机反应的机理和优化合成过程具有重要意义。

随着化学技术的不断发展，相信三氟甲氧基在未来会有更广阔的应用前景。

哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物3g的体内抗血栓活性研究

哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物3g的体内抗血栓活性研究易芸;何杰英【期刊名称】《药物化学》【年(卷),期】2022(10)3【摘要】目的:探究哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物3g体内抗血小板聚集和抗血栓作用。

方法:选用SD大鼠,采用比浊法考察3g进入大鼠体内离体抗血小板聚集活性;选用昆明小鼠,腹腔注射角叉菜胶建尾部血栓模型,根据小鼠黑尾情况及黑尾长度,求算尾部血栓抑制率来考察3g对小鼠尾部血栓形成的抑制作用;选用昆明小鼠,测定3g进入体内后的出血时间,考察其对凝血功能的初步影响;最后,根据以上实验结果探究哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物3g体内抗血栓活性。

结果:体内抗血小板聚集活性良好,与空白组的5分钟内最大血小板聚集率(43.16 ±3.16)%相比,高剂量组(14.25 ±4.54)%、中剂量组(17.09 ±4.76)%和低剂量组(21.31±3.18)%的聚集率均显著下降,且抑制作用呈剂量依赖性;对角叉菜角诱导小鼠尾部血栓形成具有较强的抑制作用,与模型组相比,3个剂量下均显著缩短血栓长度,血栓抑制率分别为高剂量39.81%、中剂量30.89%、低剂量19.82%;小鼠尾部出血时间实验结果显示:跟空白组相比,化合物在3个治疗剂量下,出血时间无显著差异(P < 0.05)。

结论:哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物3g进入体内后经过生物转化具有跟体外一致的抗血小板聚集活性,并且对角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓具有较强的抑制作用。

【总页数】6页(P225-230)【作者】易芸;何杰英【作者单位】贵州医科大学药学院贵阳【正文语种】中文【中图分类】R28【相关文献】1.吲哚哌啶-哌嗪类衍生物在α1-肾上腺素受体介导的收缩反应中的生物学活性2.用于多巴胺D4受体体内研究的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成及生物学评价3.苄基哌嗪类衍生物的合成与蛋白酪氨酸激酶抑制活性的研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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２．山西大学分子科学研究所，山西大学化学生物学与分子工程教育部重点实验室，山西
３．山西大学应用化学研究所，山西
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ＣｅｃｌＲｓａｃｎｐｌａｉｎｈｍｉａｅｅｒｈａｄＡｐｉｔｃｏ
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文章编号：０４１５（０００－６３（１０．６６２１）５０１－４）
收稿日期：０９１－８；回日期：０００－２０ —２２修２１－３１５
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