阻塞性睡眠呼吸暂停诱发心血管疾病的机制及治疗进展1

血管疾病的发生和发展密切相关［５］ 。 氧化应激可以诱发促 炎性反应和随后的内皮功能紊乱，也可以通过激活转录因子 进一步调控细胞的转录，通过增加氧化还原反应敏感基因的 一些产物蛋白（ 血管内皮 生长 因 子、 红 细胞 生 成素、 内皮 素－ １）激活氧化还原敏感基因［６－８］ ，进一步增强氧化应激。 氧化 应激也存在于 ＯＳＡＳ 患者的血管壁［９］ ，可增加巨噬细胞对脂 质摄取，促进 ＯＳＡＳ 患者动脉粥样硬化等心血管疾病的发 生［１０］ 。
ＤＯＩ：１０畅３７６０ ／ｃｍａ畅ｊ畅ｉｓｓｎ畅０３７６－２４９１畅２０１４畅１４畅０１８ 基金项目：江苏省科技创新与成果转化专项基金（ ＢＬ２０１２０１２） 作者单位：２１００２９ 南京医科大学第一附属医院呼吸科 通 信 作 者 ：张 希 龙 ，Ｅｍａｉｌ ：ｚｈａｎｇｘｉｌｏｎｇ１９５２ ＠１６３畅ｃｏｍ
一、机制 ＯＳＡＳ 引起心血管疾病的关键因素是慢性间歇性低氧， 这种间歇性低氧具有鲜明的特点［３］ ：（１） 低氧程度严重，最 低动 脉 氧 分 压 （ ＰａＯ２ ） 可 达 ２０ ～３０ ｍｍＨｇ （ １ ｍｍＨｇ ＝ ０畅１３３ ｋＰａ）；（２）血氧变化幅度大，且变化迅速；（３） 间歇性 低氧频率高，一般 ＯＳＡＳ 患者间歇性低氧频率可 ＞２０ 次 ／ｈ 且病程漫长，患者睡眠长年处于间歇性低氧环境中。 ＯＳＡＳ 患者睡眠中反 复 出 现 呼 吸 暂 停， 使 机 体 处 于 一 种 间 歇 性 低 氧 ／再氧合交替出现的特殊环境，进而引起机体病理生理的 变化。 此外，患者睡眠中出现的反复微觉醒及睡眠结构异常 在心血管疾病中也起着重要的作用。 ＯＳＡＳ 引起心血管疾病 的可能机制如下： １畅交感神经兴奋性升高：慢性间歇性低氧可通过增加 外周化学反射的敏感性（低氧适应） 和直接影响中枢交感神 经的调节点来提高交感神经的兴奋性。 健康人经一整夜间 歇性低氧刺激后，交感神经兴奋性增高，且压力感受器传出 冲动明显减少，受试者的血压显著上升［４］ 。 交感神经兴奋可 引起心率增加、心肌收缩力增加、心输出量增加、全身血管阻 力增加，最终导致夜间睡眠时及醒后的血压升高，也易诱发 冠状动脉痉挛， 如 果 冠 状 动 脉 血 管 内 壁 本 身 存 在 不 稳 定 斑 块，则易使斑块破裂引起急性冠脉综合征等的发生。 ２畅氧化应激：反复的低氧 ／再氧合类似于心肌的缺血 ／ 再灌注损伤，在缺血或缺氧组织血流恢复时，机体产生过多 活性氧诱发组织损伤。 ＯＳＡＳ 患者睡眠状态下存在间歇性低 氧，进而增强体内氧化应激反应，增强的氧化应激反应与心
此外，ＯＳＡＳ 对心脏结构和功能也有重要的影响：（１） 神 经系统兴奋性持续增高使血压升高、心率增快，心肌耗氧增 加，儿茶酚胺类物质浓度升高，心肌 β１ 受体密度下调，影响 心肌代谢并引起重塑。 （２） 胸腔负压升高增加心腔透壁压 力梯度，影响心室功能、心脏自律性和血液动力学稳定性，可 能导致心室壁增厚，心脏负荷增高，心房扩大和心室收缩功 能受损［２６］ 。 上面提及的血液黏稠度增加及低氧 ／再氧合产 生的自由基对血管内皮功能的损害也会影响心脏结构和功 能。 已有的实验证实频繁发生的不同程度低氧可使大鼠心 肌发生多发微灶性梗死、心肌缺血，进而导致心室重构、心功 能下降［２７］ 。
７畅睡眠片段化：睡眠在机体对心血管调节中发挥重要 作用，睡眠时间和质量的变化可以影响血压的波动；睡眠不 足者出现高血压的概率增加，且对降压药物敏感性降低［２４］ 。 ＯＳＡＳ 患者在睡眠中反复出现微觉醒或觉醒，导致睡眠片段 化和睡眠剥夺。 微觉醒指数较高的患者机体抗氧化能力降 低，更易发生心血管事件［２５］ 。 严重的睡眠片段化可干扰肾 素和醛固酮的分泌，破坏肾素－醛固酮系统的平衡，促使心血 管疾病的发生。
二、治疗进展 对 ＯＳＡＳ 积极有效的治疗可以恢复内环境的稳定状态。 治疗方法包括病因治疗、控制体重、体位疗法、口腔矫正器和 手术治疗等。 持续气道正压通气（ＣＰＡＰ） 是目前治疗 ＯＳＡＳ 最有效和 应用最广泛的方法。 ＣＰＡＰ 可以立即打开气道，使患者睡眠 期间恢复正常呼吸，改善睡眠质量和患者白天嗜睡症状。 研 究表明，短期使用 ＣＰＡＰ 后可降低 ＯＳＡＳ 患者动脉血管的硬
３畅全身炎症反应：ＯＳＡＳ 患者睡眠中出现的间歇性低 氧 ／再氧合可进一步上调炎性介质和细胞黏附分子的表达。 研究发现，中重度 ＯＳＡＳ 患者体内多核白细胞凋亡减少，而 黏附分子表达增加；黏附分子有利于增加的多核白细胞与内 皮细胞的联系，多核白细胞凋亡的减少将进一步增强这两者 的联系，进一步增加氧自由基的产生［１１］ 。 ＯＳＡＳ 患者体内存 在强烈的局部及全身炎症反应，ＯＳＡＳ 患者血浆和呼出气体 的冷凝 水 中 的 白 细 胞 介 素 ８ （ ＩＬ－８ ） 和 细 胞 间 黏 附 分 子 （ ＩＣＡＭ） 明显升高，诱导痰中中性粒细胞的百分比增高，并与 呼吸紊乱指数呈正相关［１２］ 。 频繁的阻塞性睡眠呼吸暂停引 起反复的间歇性低氧 ／再氧合可导致线粒体功能紊乱，进而 使机体处于应激的状态；应激状态下，机体可以通过上调核 因子－κＢ 表达而激活促炎性反应；核因子－κＢ 激活后可以增 加下游的炎性细胞因子表达，进而导致内皮细胞功能紊乱和 随后的冠心病等心血管疾病的发生［１３］ 。
· １１１０·
中华医学杂志 ２０１４ 年 ４ 月 １５ 日第 ９４ 卷第 １４ 期 Ｎａｔｌ Ｍｅｄ Ｊ Ｃｈｉｎａ， Ａｐｒｉｌ １５，２０１４，Ｖｏｌ畅９４， Ｎｏ畅１４
· 综述·
阻塞性睡眠呼吸暂停诱发心血管疾病的机制及治疗进展
董艳彬 张希龙
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ ＯＳＡＳ） 患者睡眠过程中由 于上气道阻塞或狭窄而出现反复的低氧血症（ 伴或不伴高 碳酸血症） ；抑或由于反复出现微觉醒而导致睡眠结构紊乱。 流行病学资料显示，成年人中约 ４％的男性和 ２％的女性罹 患 ＯＳＡＳ［１］ 。 ＯＳＡＳ 可导致慢性间歇性低氧、睡眠片段化和 交感神经兴奋等病理生理学改变，进而引起白天嗜睡、认知 功能障碍、精神心理异常等，并可诱发高血压、冠状动脉粥样 硬化性心脏病、心律失常、心功能不全或心力衰竭等心血管 疾病［２］ ，心血 管 合 并 症 是 ＯＳＡＳ 致 残 和 致 死 的 主 要 原 因。 ＯＳＡＳ 与心血管疾病之间的病理生理学关系复杂且多样，现 就其相关机制及治疗进展综述如下。
［２］ Ｓｏｍｅｒｓ ＶＫ， Ｗｈｉｔｅ ＤＰ， Ａｍｉｎ Ｒ， ｅｔ ａｌ畅 Ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ／ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ， Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ， ａｎｄ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｎｕｒｓｉｎｇ畅Ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ， Ｌｕｎｇ， ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ） ［ Ｊ ］ 畅Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００８， １１８： １０８０ －１１１１畅
４畅高凝状态：ＯＳＡＳ 患者睡眠中出现反复的呼吸暂停导 致机体慢性低氧，增加肾脏产生的红细胞生成素，使红细胞 生成增加，引起血液流动减缓。 同时 ＯＳＡＳ 患者体内出现较 高水平的促凝物质如纤维蛋白原 、激活的凝血因子Ⅶａ 及Ⅻａ、 凝血酶 ／抗凝血酶Ⅲ复合体及血小板活性增强和纤溶酶原激 活物抑制剂，使血液呈现高凝状态，促使血栓的形成及动脉 硬化的发生。 未经治疗的 ＯＳＡＳ 患者体内 Ｄ－二聚体升高水 平与夜间低氧血症的严重程度密切相关［１４］ ，而 Ｄ－二聚体是 血栓形成过程中的一个敏感指标，它的升高可增加心血管疾 病的发病率和病死率［１５］ 。 此外，睡眠片段化和睡眠剥夺与 血管假性血友病因子和可溶性组织因子这两种血栓形成前 的标志物相关联［１６］ ，而这两种标志物的增加可使血液呈现 高凝状态，也增加了发生冠心病等心血管疾病的危险。
此外，使用氧化还原剂如维生素 Ｃ、维生 素 Ｅ 等 纠 正 ＯＳＡＳ 氧化应激反应的动物实验和临床试验结果显示，二者 可降低体内 的氧 化 应 激 反 应、 改 善 内 皮 细 胞 功 能 和 血 管 功能［９，３３］ 。
综上所述，ＯＳＡＳ 睡眠期间出现的间歇性低氧和高碳酸 血症扰乱了机体内环境的稳定状态，由此启动了一系列的病 理生理学机制， 如 氧 化 应 激、 交 感 神 经 兴 奋、 全 身 炎 性 反 应 等，共同促进心血管疾病的发生。 积极的治疗能明显改善 ＯＳＡＳ 患者的夜间睡眠质量，减少及抑制其心血管疾病的发 生及发展。
６畅血液黏稠度增加：ＯＳＡＳ 患者可出现血液黏稠度增加 等流变学的改变［２３］ ，反复的慢性低氧促使红细胞生成增加， 血液黏稠度增加；同时患者体内总胆固醇、甘油三酯、低密度 脂蛋白及氧化低密度脂蛋白等水平明显升高，从而影响血流 动力学，引起血管内皮功能障碍［１６］ ，促使动脉粥样硬化的发 生和发展。
对使用 ＣＰＡＰ 治疗后仍然出现白天嗜睡的 ＯＳＡＳ 患者可 使用伺服通气治疗。 经 ＣＰＡＰ 治疗后仍出现白天嗜睡的患 者往往混杂中枢性睡眠呼吸暂停（ ＣＳＡ），对此类患者使用 ＣＰＡＰ 治疗时常需要较高的压力，如此会导致呼吸调控不稳。 与 ＣＰＡＰ 相比，伺服通气可以根据机内设置的气道内自动跟 踪反馈系系统识别混杂的 ＣＳＡ，根据通气变化自动适应性地 调整通气量，使通气频率和潮气量始终处于平衡状态，在纠 正睡眠紊乱的同时也有利于内环境稳定。 用伺服通气治疗 心力衰竭患者睡眠呼吸紊乱的研究结果提示，在纠正睡眠呼 吸紊乱、提高呼吸机依从性、改善心功能方面伺服通气优于 其他类型的气道正压通气［３０－３２］ 。