HIF-1在卵巢癌多药耐药研究中的进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
五、发挥协同作用
HDACi和其他抗肿瘤化合物联用时往往能增强这些化合物 的抗肿瘤活性。Lee等研究发现SNDX-275和melphalan
联合作用于MM（multiple myeloma）细胞时表现出强
大的协同作用。SNDX-275是一种HDACi，在细胞培养 模型中表现出潜在的抗MM活性，melphalan是一种烷化
组蛋白去ห้องสมุดไป่ตู้酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶
（histone deacetylase，HDAC）异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化
状态，基因表达异常。HDAC抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表 达，导致肿瘤细胞的凋亡，因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。 目前已有HDACi（SAHA和FK228）作为药物在临床中得到了应用。更 多的HDACi（MS275、LBH589和PXD101等）则处在相应的药物研发 阶段之中。 研究表明，HDACi通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作 用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。现对HDACi的 作用机制研究进展作一简单综述。
血管生成作用。Hela细胞用FK228处理24h后，和未处 理细胞相比，细胞中刺激血管生成的因子如VEGF、 VEGF受体、FLT1和FLK1等的表达都受到很强的抑制作 用，而抑制血管生成的因子如pVHL和NF2都被诱导表达。
四、诱导自我吞噬
HDACi通过诱导肿瘤细胞发生自我吞噬发挥其抗肿瘤活性。参与调节肿瘤细 胞自噬作用的主要有mTOR蛋白复合物、Beclin1复合物和Bcl-2家族蛋白。 mTOR能够抑制自噬相关基因1（autophagy-related gene1，Atg1）激 酶的活性，而Atg1激酶在自噬初期自噬体形成阶段具有关键作用。Beclin1 与Vps34/p150形成的复合物在自噬体形成阶段促进细胞的自噬作用。 Beclin1与tg14/Atg14L /Barkor形成的复合物则在自噬体成熟阶段促进自
HIF-1α和GLUT-1在卵巢癌中的表达及临床意义
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缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展
缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展黄朝任1 邹光美2▲1.广西壮族自治区玉林市中医医院检验科，广西玉林 537000；2.广西壮族自治区玉林市第一人民医院检验科，广西玉林537000[摘要]缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是参与机体氧稳态调节转录因子，国内外研究表明，该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系，HIF-1α可对100 多种靶基因的表达进行调节，且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系，证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。
HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律，为临床疾病的诊疗提供了新方向，现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。
[关键词] 缺氧诱导因子-1α；基因多态性；疾病；研究新进展[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）03-0025-04缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）属于在哺乳动物细胞中存在的转录因子，是在缺氧/低氧条件下通过改变细胞内氧浓度对氧稳态进行调节的关键因子[1]。
在有氧条件下，26S蛋白酶体可降解HIF-1α；而在缺氧条件下HIF-1α稳定，可与HIF-1β结合、对多种靶基因的转录予以激活。
这些基因在血管生成、细胞存活、肿瘤增殖及物质代谢等过程中有着重要作用[2]。
1 HIF-1α结构特征和生物学功能HIF-1α基因在人类染色体14q21-q24上定位。
HIF-1是氧依赖亚单位（HIF-1α）与组成性表达的核亚单位（HIF-1β）组成的异二聚体复合物。
就结构而言，HIF-1α在N端含有碱性多肽-螺旋-襻-螺旋（bHLH）和PAS（Per，ARNT，Sim）结构域[3]。
HIF-1α还表现出一个氧依赖性降解（ODD）结构域、两个反式激活域（TADs）以及两个核定位信号（NLS）。
HIF-1α和VEGF在卵巢癌中的表达及临床意义
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承
德
医
学
院
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北所产 含量最高 ， 山西所产含量最 低 ， 内蒙古产三批药材 中含量相 差较小 。 可见不 同产地 ， 因不 同的生长 环境 、 湿 度、 温度等 因素对刺玫 果中总黄酮的含量有较大影响 。 目前 ， 刺玫 果作 为一种 天然保 健食 品及保健 药 品 日 益 受到重 视和得 到广泛 开发 ， 市场 上 已出现 以该果汁 为
（ 收稿 日期 ：０ １ ０ — ３ ２ ｌ— ９ ０ ）
主研制的保健食品及保健饮料ｌ 本研究以不同产地刺 。
玫 果 中总黄酮 的含量 为检测 指标 ， 可为刺 玫果 的开发 与
利 用提供 科学 的理 论依 据 ， 同时也 可为刺 玫果高 效液 相
色 谱 法分 析及 有效 成分 的含 量 测定 等更 深入 的研 究奠
者预后不 良。
【 关键 词】 卵巢肿瘤 ； 缺氧诱导 因子－１【 血管 内皮 生长因子 ； 疫组 织化学 ； 后 ； ｏ 免 预
【 中图分类号】 ７７３ Ｒ ３ ．１
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号］０４ ６７（ １）１００－ ３ １ － ８９ ０２ － ０７ ０ ０ ２ ０
ｏ ＵＡＮ ＣＡＮＣＥＲ
Ｅ Ｐ Ｓ ｏＮ ｌＥＳ Ｉ ＡＮＤ ＣＬＩ ＣＡＬ 】 ＮＩ ｓＩ ＧＮⅡ ＣＡＮＣＥ Ｆ Ｆ＿ ｎ ＡＮＤ ｌ ０ｌ ＨＩ ｌ ＶＥＧＦ
HIF-1α与恶性肿瘤关系研究进展
临床肺科杂志２０１０年２月第１５卷第２期２１９ＨＩＦ－ｌｏｔ与恶性肿瘤关系研究进展张秀琴吕喜英陈伟红恶性肿瘤的发生与细胞的过度增殖有关，而肿瘤增殖需要大龟耗氧，所以缺氧是实体肿瘤微环境的基本特征之一。
缺氧诱导因子．１ａ（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｌａｌｐｈ，ＨＩＦ一１俚）是广泛存在于哺乳动物和人体细胞的一种转录调节因子，研究证实ＨＩＦ—ｌｄ在人体许多肿瘤中大量表达，与肿瘤的生长繁殖，侵袭和转移，新生血管生成、凋亡、耐药等特征都密切相关；下调ＨＩＦ－１ａ表达水平能抑制肿瘤细胞生长。
因此研究ＨＩＦ—Ｉａ对研究肿瘤细胞的生物学行为以及肿瘤的靶向药物、基因治疗等方面都有重要意义。
一、ＨＩＦ一１ｎ的结构和功能ＨＩＦ一１是于１９９２年首先在低氧诱导的肝癌细胞株Ｈｅｐ３Ｂ细胞核提取物中发现的一种蛋白质，其能与人促进红细胞素（ＥＰＯ）基因３’端增强的核苷酸序列特异性结合，并促进ＥＰＯ转录。
ＨＩＦ一１以异源二聚体的形成存在，由１２０ＫＤ的ＨＩＦ．１ｄ亚基和９１～９４ＫＤ的ＨＩＦ－１Ｂ亚基组成。
人的ＨＩＦ一１Ⅸ亚基的基因定位于第１４号染色体ｑ２ｌ～２４区，是唯一的氧调节亚单位，它决定ＨＩＦ一１的活性…。
氧对ＨＩＦ一１ｄ活性的调节丰要通过ＨＩＦ一１Ｑ，它在正常氧分压时极不稳定，易被泛素依赖的蛋白水解酶降解；在缺氧、生长因子等因素的刺激下，ＨＩＦ－１ｄ与ＨＩＦ－ＩＢ结合，作用于结构基因的调榨序列，促进下游基因的转录，如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、ＥＰＯ、一氧化氮（ＮＯＳ）和糖酵解酶等，使组织细胞对缺氧产生适应性调节旧Ｊ。
物理、化学因素可诱导ＨＩＦ．１仪表达，常氧状态下血管紧张索Ⅱ、凝血酶、一氧化氮供体和一些激素可刺激其产生，癌基凶如ｖ—ｓｃｒ和ｒａ￥、抑癌基因如ｐ５３、ＰＴＥＮ和ＶＨＬ及生长因子、炎症因子等可使ＨＩＦ－１ａ表达增高㈨１。
二、ＨＩＦ－１ａ与肿瘤的关系肿瘤组织乏氧是恶性肿瘤的重要生物学特征，乏氧细胞在实体瘤中是常见现象，缺氧条件下，瘤细胞内许多基因的转录和表达发生变化，对缺氧作出应激反应，这些基因被称为缺氧反应基因（ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｇｅｇｅｎｅ，ＨＲＧ），ＨＲＧ中受ＨＩＦ一１ａ调控的基因则称ＨＩＦ－１仅的靶基因。
HIF-1α在光动力治疗肿瘤中的研究进展
HIF-1α在光动力治疗肿瘤中的研究进展蒋彩玲;白玉贤;李燕京;谢蕊【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》【年(卷),期】2014(000)012【摘要】Malignant tumors have become the leading cause of human death. Conventional anticancer treatment modalities, such as surgery, radiation and chemotherapy, are often deleterious to the patient due tothe numerous associated side effects. Photody⁃namic therapy( PDT) as a new approach available to cancer therapy, with its unique targeting and non⁃drug resistance, caused more and more attention of scholars. Previous studies have shown that PDT destructed tumor by a variety of mechanisms. In addition to the known mechanism of necrosis and apoptosis, inflammatory reaction after PDT can also indirectly help the removal of tumor cells. Hy⁃poxia⁃inducible factor⁃1alpha( HIF⁃1α) is a nucleo protein with transcriptional activity, possessing a wide spectrum of targetgenes( such as hypoxia adaptation, inflammation development and tumor growth) , which include vascular endothelial growth factor( VEGF) , one of the most important genes in promoting vascularization. In this review, we discuss the role of HIF⁃1α in the PDT of tumor cells.%全球恶性肿瘤的发病率和死亡率在不断升高，危害愈来愈大，引起全社会的广泛重视。
Glut-1、HIF-1α及P53在卵巢癌中的表达及意义
Glut-1、HIF-1α及P53在卵巢癌中的表达及意义申彦;张新莹;师宜荃;王颖;郭东辉【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2013(019)005【摘要】目的:归纳Glut-1及其调控因子HIF-1α与P53在卵巢癌组织中免疫组化染色阳性表达的的规律,探讨其与临床病理参数的相关性,分析Glut-1在诊断中应用的价值并推测缺氧在卵巢癌发病中的作用.方法:免疫组织化学EnVision法检测Glut-1、HIF-1α及P53在63例卵巢癌组织中的表达,采用SPSS统计分析软件进行相关性分析.结果:在卵巢癌组织中,(1)Glut-1呈弥漫性、局灶性或散在性多种分布模式,且随染色评分的增加,其在细胞膜上的表达愈发突出,并与HIF-1α阳性表达区域部分重叠.(2)Glut-1的表达与HIF-1α、P53有相关性,呈序列正相关.(3)Glut-1表达与组织学分级、Kurman分型均呈序列正相关,与FIGO分期无相关性;P53表达仅与Kurman分型有相关性,与组织学分级、FIGO分期无相关性;HIF-1α则与组织学分级、Kurman分型及FIGO分期均无相关性.(4)卵巢低级别与高级别浆液性癌中Glut-1与P53的表达均有显著不同,且Glut-1的表达强度与卵巢浆液性癌的分级呈正相关,而HIF-1α的表达与分级无关.结论:不同亚型的卵巢癌,其微环境缺氧状态不同,Glut-1与P53联合检测是有助于指导卵巢癌分型及浆液性卵巢癌分级的指标.【总页数】5页(P383-386,437)【作者】申彦;张新莹;师宜荃;王颖;郭东辉【作者单位】天津市中心妇产科医院病理科,天津300100;天津市中心妇产科医院病理科,天津300100;天津市中心妇产科医院病理科,天津300100;天津市中心妇产科医院病理科,天津300100;天津市中心妇产科医院病理科,天津300100【正文语种】中文【中图分类】R737.31【相关文献】1.HIF-1α和GLUT-1在卵巢癌中的表达及临床意义 [J], 俞晶;黄云超;张丽娟;卢玉波2.HIF-1α、Glut-1在乳腺癌中的表达及其临床意义 [J], 马兆生;周士福;蔡凤林;吴玉玉;金琳芳;高玮红3.HIF-1α和GLUT-1在鼻咽癌中的表达及其临床意义 [J], 龚龙;李先明;李子煌;吴事海;周亚燕;徐钢4.胃腺癌中Ki-67、HER2、P53、CEA、HIF-1α、EGFR和VEGF的表达及意义[J], 侯绍章;张婷;李媛;贺茂涛;伍智慧5.缺氧标记物HIF-1α、GLUT-1在食管鳞癌中的表达及其临床意义 [J], 许洁;操寄望因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展
中外医疗2008NO.18CHINA FOREIGN MEDICAL T RE ATMENT几种癌症中多药耐药相关蛋白的研究进展叶会呈文惠玲（广州中医药大学中药学院广东广州510405）【摘要】多药耐药相关蛋白（MR P）是多药耐药（MDR）形成机制之一，其主要参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运在多种癌症中都有表达，现对其进行综述。
【关键词】多药耐药相关蛋白多药耐药急性白血病大肠癌肺癌【中图分类号】R730.3【文献标识码】A【文章编号】1674-0742（2008）06（c）-0034-01自Biedle发现M DR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究[1]，现将对多药耐药相关蛋白（MRP）在几种癌症的研究作一综述。
1MRP简介MD R是指细胞可耐受结构、功能及杀伤机制不同的多种药物的致死量，一旦对某种药物产生耐受，即可以同时对多种药物产生耐受，而MRP是肿瘤细胞产生耐药的原因之一。
有研究表明，MRP 的主要生物学功能包括：参与细胞内外多种复合物的转运；调整细胞内物质的分布；作为转运泵参与物质转运。
M RP蛋白家族由9个成员组成（M RP1，M RP2，MRP3，MRP4，MRP5，M RP6，M RP7，M RP8，MRP9）[2]。
2急性白血病MRP的表达白血病多药耐药机制相当复杂，多药耐药相关蛋白MRP基因的过度表达是其中较为重要的一种机制。
近年发现的M RP1，作为经典耐药途径的补充，其耐药机制与药物的囊泡转运有关。
血管内皮生长因子（V EG F）作为一种血管新生的正性调控因子，能刺激血管内皮细胞生长和增殖，在肿瘤的增殖、浸润和转移中起重要作用。
黄彬涛等研究用免疫组织化学法检测患者外周血中谷胱甘肽硫转移酶（G ST-P）、多药耐药（MD R）高表达、肺耐药相关蛋白（L RP）的表达，结果提示耐药蛋白表达时白血病患者预后不良[3，4]。
靶向卵巢癌HIF-1α基因siRNA真核表达载体的构建及鉴定
ｐ ｕ ｅ．ｆ／ ｅ 粒 带 有 绿 色 荧 光 蛋 白基 因 ， Ｓ ｐｒｇ ｎｏ质 ｐ
序 列对 比 ， 结果 完全 一致 ， 示重 组质 粒构 建成 功 。 提
２ ２ 重组 质粒 转染 Ｓ ＯＶ ／ Ｄ ． Ｋ ３ Ｄ Ｐ细 胞
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ＧＧＡＡＣＴＦ Ｃ ℃ ＡＡ ＣＴ ｎ ＡＧ１ Ｃ ］ ＡＧ ＡＣＩ ℃Ｇ ℃１ ＧＧ 一 ３
中 国实 验 诊 断 学
２１ ０ ０年 ８月
第 １ ４卷
第 ８期
－－－—
—
１６ ２ ５ ・— － － —
文章 编 号 ：０７ ２７ ２ １）８ ２５ ２ １０ —４８ （０００ —１６ —０
靶 向卵巢 癌 Ｈ Ｆ １ 基 因 ｓ Ｎ Ｉ一（ ］ ｃ ｉ Ａ真核 表 达 载 体 Ｒ 的构 建 及 鉴 定
邹颖 刚 薛惠 荣 崔 满 华 ， ，
（． １吉林大学第 二医院 妇产科 ， 吉林 长春 １０４ ； ． ３０ １ ２ 解放 军第二二二 医院 妇产科 ）
Ｒ Ａ干 扰 （ Ｎ ｔ ｅ ｎｅＲ ） 生 物 体 内 Ｎ Ｒ Ａ ｉ ｅ ｒ ｃ， Ｎ 是 ｎｒ ｅ ｆ 普遍存 在 于 Ｒ Ａ水平 上调 节基 因表达 的方 式… 具 Ｎ １， 有很强 的转 录后 基 因沉 默 作 用 ， 已广 泛 用 于抗 肿 瘤
的研究 中 。缺 氧诱 导 因子 一ａ表 达与 肿 瘤 的耐 药 可 １ 能 有密 切关 系 ［ 卵巢 癌 细胞 中亦 有 Ｈ Ｆ１ 蛋 白 的 ， Ｉ．ａ 高 表达 Ｅ ， ３ 因此抑 制卵 巢 癌细 胞 中 Ｈ Ｆ １ 因 的表 Ｊ Ｉ． 基 达 可 能 逆 转 肿 瘤 耐 药 。本 研 究 构 建 靶 向 卵 巢 癌 Ｈ ＦＩｓ Ｎ 真 核 表 达 载 体 ｐｈ Ｎ — Ｉ ， 进 一 步 Ｉ—￣ｉ Ａ Ｒ ｓＲ Ａ Ｈ Ｆ 为
hif1a基因位点
hif1a基因位点近年来，基因组学研究受到越来越多的关注，其中HIF1A基因作为高度保守的调节因子之一，广泛涉及血管新生、代谢调节、炎症反应等多个生物学过程。
该基因在一系列疾病的发生、发展及预后中扮演着重要的角色。
本文将对HIF1A基因位点的相关研究进行综述。
一、HIF1A及其功能HIF1A全称为Hypoxia-inducible factors 1-alpha，是一种主要在组织缺氧条件下（如肿瘤组织）起重要作用的转录因子。
HIF1A可在缺氧、低pH等异常状态下激活，促使细胞进入代谢调节和血管新生等过程，同时也与炎症反应、迁移侵袭、细胞周期、凋亡等生物学过程密切相关。
二、HIF1A基因位点及其作用HIF1A基因序列长约8.7kb，位于人类基因组的14q21-q24区间，包含14个外显子和13个内含子。
不同的位点对HIF1A基因的表达以及调控具有不同的影响。
1. rs11549465rs11549465位于HIF1A第1外显子区域，是HIF1A基因启动子区域的一部分。
研究表明，这一位点的多态性与糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病密切相关，可能是通过影响HIF1A基因转录和表达而发挥作用的。
2. rs2301113rs2301113位于HIF1A基因的11号外显子区域。
一项发表于《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》的研究表明，该位点的多态性与结直肠癌发生风险相关。
另外，该位点对肺癌患者化疗的疗效也有一定的预测作用。
3. rs2057482rs2057482位于HIF1A第3内含子区域的跨越区。
一项针对人类疱疹病毒8（HHV-8）引起的Kaposi肉瘤的研究显示，该位点的多态性与该疾病的易感性相关。
三、结论HIF1A是一个复杂的基因，并且在不同的生物学过程中拥有不同的功能和表达模式。
虽然本文只针对HIF1A的三个位点进行了简单介绍，但这些位点的多态性已被证明与多种疾病的发生、发展及治疗反应密切相关。
HIF-1α在上皮性卵巢癌中的表达及意义
摘要 ： 目的 探讨缺氧诱导 因子 ａｍＶ１） １ （ － 在上皮性卵巢癌中的表达及 意义 。方法
采用免疫组化方法 ， 检测 了
１１ ０ 例上皮性卵巢癌组织 中和 １ ８例正 常卵巢组织 中 ＨＦＩ 的表达 。结果 卵巢癌组 织 中 ＨＩ—ａ Ｉ－ａ Ｆｌ 表达率 较正常卵巢 组织明显增 高 ， Ｏ ０ 。在手 术一 理分期 的各期 卵巢 癌组织 中 Ｈ Ｆｌ Ｐ＜ ．５ 病 Ｉ－ａ均有 阳性表 达 ， 各组 间无 统计学 差异 ， Ｐ＞ ＯＯ 。在浆液性囊腺癌 、 。５ 粘液性爱腺癌 、 宫内膜样癌和透明细胞癌 中 Ｉ Ｆ１ 均有 阳性表达 ， 子 － －ａ Ｈ 各组 间无统 计学差异 ， Ｐ ＞Ｏ０ 。结论 ．５
记物 。
ＨＦ １ 在上皮性卵巢癌组 织中表达 明显增高 ， １－ａ 提示 ＨＦＩ 可能成 为一种新 的上皮 性卵巢癌的肿瘤标 Ｉ－ａ
关键词 ： 缺氧诱导 因子一ａ卯巢； ｌ； 癌
中 图分 类 号 ： ７７３ Ｒ ３ ．１ 文献 标 识码 ： Ａ
Ｅｘ ｒ ｓｉ ｎ ａ ｄ ｓ ｎｆ ａ ｃ ｆｈ ｐ ｘａ ｉｄ ｃｂ ｅｆ ｃ ｏ － ｅ ｉ ｖ ｒａ ｐ ｔ ｅｉｌ ａ ｃ ｒ ＦＵ１ Ｆ ＮＧ Ｗｅ ， Ｈ Ｏ Ｙ ｎ ｈ ｉ ｅ ｐ ｅｓｏ ｎ ｉ ｉ ｃ ｎ ｅ ｏ ｙ ｏ ｉ ｎ ｕ ｉｌ ａ ｔ ｒｌ ｔ ｏ ａ ｉｎ ｅ ｉ ｌ ｎ ｅ ｇ ｉ ｎ ｈ ａｃ ５， Ｅ ｉ Ｚ Ａ ａ － ｕ ， ｔ
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HIF-1α、MRP在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义
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缺氧诱导因子HIF-1α在卵巢癌中作用的研究进展
缺氧诱导因子HIF-1α在卵巢癌中作用的研究进展摘要】卵巢癌是一类常见的妇科肿瘤。
由于卵巢癌早期诊断困难，大多数患者确诊后都已经发生了盆腹腔转移，所以卵巢癌死亡率高。
肿瘤细胞增殖旺盛致肿瘤内部缺氧。
缺氧条件可刺激肿瘤细胞内缺氧诱导因子（HIF）过表达，其活性亚基HIF-α是调控肿瘤细胞增殖、浸润和转移的重要转录因子。
本文将就缺氧诱导因子在卵巢癌的发生发展及治疗中发挥的作用作一综述。
【关键词】缺氧；HIF；卵巢癌【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）28-0001-02卵巢癌为妇科三大恶性肿瘤之一，卵巢癌的早期一般无明显症状，目前没有特异性和敏感性很高的诊断指标，因此绝大部分被诊断为卵巢癌的病人均已发展至疾病晚期，且术后容易复发。
近些年卵巢癌发病率每年都在增长，这对于妇女健康和生活质量是一个极大地威胁。
国家癌症研究会的数据统计，50岁前后的卵巢癌的患者，其五年生存率分别是70.6%、40.6%。
目前许多研究者也致力于卵巢癌方面的研究，目前已证实，缺氧可以使机体细胞产生相应的应激反应，并通过缺氧诱导因子影响肿瘤发生发展。
1.缺氧诱导因子HIF的概述早在20多年前Semenz和Wang两位科学家将肝癌细胞进行低氧处理，并在其细胞核提取物中首次发现了缺氧诱导因子（HIF-1）。
目前缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α) 被确认为是一种在缺氧刺激下哺乳动物和人体内普遍存在的转录因子[1]。
HIF-1是由α和β两个亚基构成的异二聚体复合物。
后者主要存在于细胞核，不受氧浓度影响；而前者通常存在于细浆内，具有氧浓度依赖性。
在正常的氧条件下，HIF-lα不稳定，半衰期小于5min。
可是它在缺氧时表达稳定，并且可以从胞质进入到胞核来启动靶基因的转录。
目前已明确，HIF-1α蛋白由4个功能结构域组成，分别为 bHLH结构域、参与二聚体形成以及与 DNA结合(PAS)的结构域、氧依赖降解结构域(ODD)，以及两个转录活化所需的反式激活结构域(N-TAD， C-TAD)[2]。
转录因子 HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展
转录因子 HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展杨梦思;周娜;王志钢;郝慧芳【摘要】Hypoxia inducible factor-1α(HIF-1α)is a transcription factor under hypoxia condition,which widely exists in mammals and human body. It is a key factor responding to hypoxic stress. HIF-1α is a subunit of hypoxia inducible factor-1(HIF-1)and considered as the master transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia,and regulates the activity of HIF-1. During hypoxia, HIF-1α translocates from the cytoplasm to the nucleus,where it dimerizes with HIF-1β and the transcriptionally active HIF-1 complex is formed ;the activated HIF complex then associates with HREs in the regulatory regions of target genes to induce gene expression. Forming varied signal pathways with multiple proteins in up- and down- streams,HIF-1α mediates hypoxic signals,then regulates a series of hypoxic compensatory response of cell,which plays a crucial role in body growth,physiological and pathological processes,thus it is a focus of biomedical research. We reviewed the role of transcription factors HIF-1α and its signaling pathway in the occurrence of disease , and introduced to the relationship among HIF-1α and growth, development, inflammation and tumor , then carryed out the prospect, in order to better be used in biomedical.%缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是应答缺氧应激的关键因子。
HIF-1在肿瘤治疗中的研究与应用
HIF-1在肿瘤治疗中的研究与应用肿瘤是一种常见的严重疾病，其发展和进展受到多种因素的影响。
近年来，人们对于调控肿瘤发展的分子机制进行了广泛的探讨和研究。
其中，一种被广泛关注的调节分子——低氧诱导因子-1 (HIF-1) 在肿瘤治疗中具有重要作用。
本文将介绍HIF-1在肿瘤治疗中的功能以及其在临床应用中的潜力。
一、HIF-1的功能机制低氧诱导因子-1 (HIF-1) 是一种在低氧环境下被激活的转录因子，它可以调节多个基因的表达从而对细胞功能产生影响。
HIF-1主要由两个亚单位组成：HIF-1α和HIF-β。
其中，HIF-β在正常情况下持续稳定表达，而HIF-1α则主要受到氧气水平的调节。
当细胞处于低氧状态时，HIF-1α蛋白得以稳定并转位到细胞核内结合HIF-β，从而形成活性的HIF-1转录复合物。
这个复合物可以与DNA结合并调节特定基因的转录水平。
HIF-1通过调节一系列重要的靶基因如血管生成相关因子、糖代谢相关基因和细胞凋亡调控基因等，影响肿瘤的生长、侵袭和治疗敏感性。
二、肿瘤发展中的HIF-1表达在正常情况下，HIF-1α蛋白会被迅速降解。
然而，在大多数肿瘤细胞中，HIF-1α经常出现稳定过度表达的情况。
这主要归因于两方面原因：一是由于缺氧导致HIF-1α稳定超常；另外则是由于许多促肿瘤信号通路对其有激活作用。
高水平的HIF-1α蛋白在许多类型的恶性肿瘤中都得到了证实，如乳腺癌、食管癌、卵巢癌等。
HIF-1α通常与恶性程度和预后不良紧密相关，并且与化放疗敏感性下降以及药物耐药性发展有关。
因此，对于HIF-1α在肿瘤细胞中的抑制或干预成为了一个重要的治疗策略。
三、HIF-1在肿瘤治疗中的研究进展1. HIF-1作为治疗靶点的探索由于其在肿瘤发展中的关键作用，HIF-1已成为许多科学家致力于开发的药物靶点。
目前已有一些药物被设计并测试，旨在通过抑制HIF-1α蛋白稳定性来干预肿瘤生长。
这类药物包括小分子抑制剂、表观遗传调控剂以及siRNA等。
缺氧与肝癌多药耐药的研究进展
是指肿瘤细胞接触一种抗癌药物后，不仅对该药产生耐药性， 对其他结构和作用机制不同的多种抗肿瘤药物也可产生交叉 耐药性。肝癌是临床常见的对化疗不敏感的恶性肿瘤，研究已 证实多药耐药是肝癌化疗无效或渐失效的主要原因。肝癌多 药耐药产生存在多种机制，近年来，已有大量文献对肝癌细胞 缺氧与肝癌ＭＤＲ的发生机制、临床意义等方面展开了深入研 究，本文就缺氧与肝癌多药耐药作一综述。
１肝癌多药耐药产生机制
肝癌的ＭＤＲ产生机制复杂，主要有以下几个方面：（１） Ｐ１７０糖蛋白（Ｐ—ＳＰ）Ｐ—ｇＰ由７号染色体上的多药耐药基因 １（Ｍｕｌｆｉｄｒｕｇ
Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
Ｇｅｎｅｌ，ＭＤＲｌ）编码的糖蛋白，它是一种
相对分子量为１７０ＫＤ、具有能量依赖性“药泵”功能的跨膜糖蛋 白，属于ＡＢＣ转运蛋白超家族成员，其能将细胞内带阳性电荷 的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使细胞内化疗药物达不 到有效作用浓度而产生耐药性…。（２）多药耐药相关蛋白（ ＭＲＰ） １９９２年，从人小细胞肺癌耐药细胞株Ｈ６９ＡＲ中克隆
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２肝癌细胞缺氧及其分子反应
局部微环境缺氧在许多实体瘤中是常见现象。肿瘤组织 中的氧状况取决于氧的供给、弥散及氧耗。缺氧主要是由于肿 瘤生长迅速，氧的消耗及弥散距离增加；而肿瘤血管往往异常 增生、管壁萎陷、血流淤滞、血供不足，因而使得肿瘤区域氧的 供求失衡而相对缺氧。距毛细血管同样远近的肿瘤组织较正 常组织中氧浓度低１０—１００倍，当肿瘤球体直径达到２００９～ ３００９ｍ时其中心氧分压即下降到很低（缺氧）。而且肿瘤内部 的缺氧程度是不均一的，通常地，以肿瘤的中央为轴心，缺氧的 程度向外渐次减弱，亦即越靠近肿瘤中心缺氧时间越长、缺氧 越为严重”Ｊ。 肝癌细胞组织内缺氧尤为显著，肝细胞癌通常是由慢性肝 损伤、肝硬化发展而来。肝脏的慢性损伤导致肝细胞性状的改 变继而引起肝组织硬化，并破坏肝内正常的血供系统。肝血供 系统的破坏进一步导致肝供血不足、肝组织内缺氧。而且，随 着肿瘤细胞的高度增殖、数量增多、肿瘤体积增大，也引起肝癌 组织内更严重的缺氧。机体为对抗这种缺氧的微环境，会发生 了一系列适应性改变，肿瘤细胞的基因组／蛋白组发生变异，肝 癌表现出某些新的生物学性状一Ｊ。 肝癌细胞在缺氧情况下，发生一系列生化改变适应缺氧， 包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达提高等。后者 包括一些细胞因子和生长因子，如促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐ— ｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）、ＶＥＧＦ、糖酵解酶等；转录调控因子的改变有Ａ 一１、和缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ 等‘Ｉｏ】。
老年卵巢癌MGMT-GST-Π-HIF-1α表达临床预后关系组织芯片
老年卵巢癌MGMT\GST-Π\HIF-1α表达与临床预后关系的组织芯片研究【摘要】目的：探讨老年卵巢癌mgmt、gst-π、hif-1α表达与临床预后之间的关系方法：应用组织芯片技术和免疫组织化学方法检测老年卵巢癌34例mgmt、gst-π、hif-1α的表达，并与临床预后资料进行分析。
结果：mgmt、 gst-π、hif-1α的阳性表达率分别为47%（16/34）、64%（22/34）、58%（19/34）；mgmt表达水平与组织学类型、tnm分期密切相关（p0.05）； gst-π表达水平与tnm分期、淋巴结转移密切相关，与组织学类型、肿瘤体积无关（p>0.05）；hif-1α表达水平与组织学类型、肿瘤体积密切相关，与tnm分期、淋巴结转移无关（p>0.05）。
经多因素cox比例风险模型分析显示：tnm分期、肿瘤组织类型及mgmt、hif-1α阳性表达与卵巢癌患者术后生存率有关（p10%为阳性。
mgmt、gst-π、hif-1α阳性部位定位在肿瘤细胞质。
采用hipas100图象分析软件对所有切片进行图象分析，每张切片随机选取10个着色典型区域且不重复的视场，放大400倍镜下测量每个视场中阳性灰度单位，取其均数即为该切片的着色强度（即表达水平）。
1.5 统计学方法:应用spss10.0统计软件进行统计学分析。
不同组间表达率的比较采用fisher精确概率法，各指标在同一组间的表达水平以及与浸润程度之间作直线回归相关分析。
以α0.05作为具有统计学意义。
2 结果2.1 mgmt、gst-π、hif-1α在老年卵巢癌不同临床病理参数组别中阳性率的比较:mgmt的阳性表达率为47%，低分化癌明显高于中高分化癌、tnmⅲⅳ期明显高于ⅰⅱ期，不同肿瘤大小、淋巴结转移阴阳性组别无明显差别；gst-π的阳性表达率为58%，低分化癌明显高于中高分化癌、淋巴结转移组明显高于淋巴结未转移组、tnmⅲⅳ期明显高于ⅰⅱ期，不同肿瘤大小组别无明显差别；hif-1α阳性表达率为64%，低分化癌明显高于中高分化癌、tnmⅲⅳ期明显高于ⅰⅱ期，不同肿瘤大小、淋巴结转移阴阳性组别无明显差别。
卵巢癌患者血清LncRNA SNHG11和HIF-1α水平表达与癌组织血管生成拟态的关系研究
卵巢癌患者血清LncRNA SNHG11和HIF-1α水平表达与癌组织血管生成拟态的关系研究杨立芬;何建清;尹立新【期刊名称】《现代检验医学杂志》【年(卷),期】2024(39)2【摘要】目的探究卵巢癌(ovarian cancer)患者血清长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)小核仁RNA宿主基因11(small nucleolar RNA host gene 11,SNHG11)和缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)表达与组织血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)的关系。
方法以2019年10月~2023年1月于唐山市妇幼保健院收治的116例卵巢癌患者为研究对象,根据是否形成VM将卵巢癌患者分为VM组(n=51)和无VM组(n=65),另选取同期进行健康体检者50例为对照组。
采用实时荧光定量PCR法(real-time quantitative PCR,qPCR)检测卵巢癌患者及对照组血清LncRNA SNHG11和HIF-1α表达水平;Spearman相关性分析LncRNA SNHG11,HIF-1α与VM形成之间的关系;通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析LncRNA SNHG11,HIF-1α及联合检测对卵巢癌患者形成VM的诊断价值。
结果与对照组相比,卵巢癌患者VM组和无VM组血清LncRNASNHG11(3.01±0.88,2.21±0.68 vs 12±0.35),HIF-1α(2.16±0.67,1.60±0.44 vs 1.01±0.31)水平均显著升高(t=12.136,9.006;19.890,16.591),且VM组患者血清LncRNA SNHG11,HIF-1α水平均显著高于无VM组(t=8.957,8.595),差异有统计学意义(均P<0.05);LncRNA SNHG11,HIF-1α表达及VM的形成与年龄、组织类型无关(t=1.036,0.976,0.218;1.254,1.390,0.368,均P>0.05),而与肿瘤大小、FIGO分期、淋巴结转移及病理分级有关(t=5.351,5.186,13.264;5.465,5.227,10.898;6.063,6.016,5.374;4.030,5.871,5.50 9,均P<0.05);Spearman相关性分析显示,LncRNA SNHG11,HIF-1α与VM的生成均呈显著正相关(r=0.560,0.494,均P<0.05);ROC曲线结果显示,血清LncRNA SNHG11,HIF-1α单独诊断卵巢癌患者形成VM的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.860,0.824,其敏感度分别为80.4%,75.6%,特异度分别为58.9%,51.9%;两者联合诊断卵巢癌患者形成VM的AUC为0.941,其敏感度、特异度分别为92.2%,79.9%。
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脓、 燥湿收涩 、 活血行瘀 为主 （ 药物高浓 度作用 于病灶 ， 效果
直接 ， 达到消炎 、 止痛 、 止血之效。 ） ， 经氧气灌肠后 ， 使厌 氧致 病 菌失 去生存环境 ， 局部组 织 的血液循环 得到 改善 ， 有利 于
中药的充分利用 ； 针灸取通经活络 、 健脾逐湿 为用 （ 现代研究
ｏ ５ ） ， 具有 可 比性 。
方） 、 中药氧灌肠 、 针灸 （ 取 中脘、 天枢 、 足三里 、 上 巨虚 、 三阴
（ １ ） 符 合溃疡性 结肠炎 的西 医诊 断标
１ ． ２ 纳入病例标准
交、 合谷 、 太 冲、 脾俞 、 大肠 俞等为 主穴 ， 随证 加减 。 ） 、 中药敷 脐（ 煎取 药汁敷于 神阙穴 ） 等。保 留灌肠 制剂 主要 由红藤 、 败酱草 、 牡丹皮 、 赤芍 、 秦皮 、 苦参 、 乌梅 、 蒲黄等药组 成 ， 临证 加减 （ 体 虚腹 泻重 者加 黄芪 ； 腹 痛甚者 加元胡 、 白芍） 。取煎
病情 以轻 中度为主 ， 无手术指征 ， 无须紧急或抢救治疗者 。
１ ． ３ 疗效判定标准 参照 ２ ０ ０ ０年 成都全 国炎症 性肠 病学 术研讨会制定标 准。（ １ ） 完 全缓解 ： 临床症 状 消失 ， 结 肠镜 检查粘膜大致正 常。 （ ２ ） 有效： 临床 症状基 本 消失 ， 结 肠镜 检查粘膜轻度炎症或假息 肉形 成 。（ ３ ） 无效： 经治疗后 临床 症状 、 内镜及病理 检查无改善。 １ ． ４ 治疗方法 对 照组采取 常规治疗 ， 即在对症 支持 治疗
牡丹江医学院学报
・
２ ０ １ ４年
第３ ５ 卷
第１ 期
６ ４・
Ｊ ＯＵＲＮ ＡＬ ＯＦ ＭＵＤＡＮＪ Ｉ ＡＮＧ ＭＥＤＩ Ｃ ＡＬ ＵＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ Ｔ Ｙ Ｖｏ Ｌ ３ ５ ＮＯ． ５ ２ ０ １ ３
１ ． １ 一般 资料
采集 ２ ０ １ １— ０ １ ～２ ０ １ ３—０ ６期 间符合 纳入
表 １ 两组临床疗效 比较 （ 例）
注： 治 疗组 明显 优 于对 照 组 ， 有 显 著性 差异 （ Ｐ＜０ ． ０ １ ） 。
３ 讨
论
健脾和 胃； 补益气血及止血 类药物 随证加减 ， 诸 药合用 取 清 热利湿 健脾之功效 。 ） ； 中药氧保 留灌肠 以清热解毒 、 消痈排
传统 中医学 中并没有与溃疡性结肠炎完全对等 的病名 ， 但 中医文献 中很 早 就有 很 多类 似 于 Ｕ Ｃ特点 的症状 描 述。 根据其临床症 状等 ， 常将 本病 归属 于中医学 的 “ 泄泻 ” 、 “ 肠 游” 、 “ 久痢 ” 、 “ 休 息痢 ” 等范 畴。本病 病位虽 在肠 ， 但 与脾 、 肝、 肾三脏关系密切 ， 系虚实互见 、 寒热错 杂之证。 本病初起 时 ， 多 以湿热壅滞 胃肠为主 ； 中期病情 发展 ， 伤 及脾 胃， 则出现脾虚湿热俱 存或湿 邪 困遏脾 阳、 脾 阳不振 等 证候 ； 后期因病久不愈 而及 肾 ， 脾 肾亏虚 ， 则 形成 寒热错 杂 、 本 虚标实 之证 。Ｕ Ｃ的发病 ， 虽有寒热虚实 的不 同 ， 但湿热 蕴 结是本病 的主要症结 所在 ， 而在多 重 因素作 用 下， 出现脾气 虚弱则是 Ｕ Ｃ的必然转归 ， 故本研究仅选取 湿热蕴结 脾虚 型 病例 为主要研究对 象 ， 治疗上则采 取多管 齐下 的治疗 方案 。
标准 的 Ｕ Ｃ病例 ３ ７ 例， 根据就诊 序号采 用随机 分组方法 ， 分
为治疗组和对照组 。治疗组 １ ９例 ， 其 中男 ｌ Ｏ例 、 女 ９例 ； 年 龄２ ｌ 岁 ～６ ８岁 ； 病 程 ７月 ～１ ８ ａ 。对 照组 １ ８例 ， 其 中男 １ Ｏ 例、 女 ８例 ； 年龄 ２ ０岁 一 ６ ６岁 ； 病程 ６月 ～１ ６ ａ 。经过统计学 分析 ， 两组在年龄 、 性别、 病程 等方 面均 无显 著差 异 （ Ｐ＞０ ．
基础上 （ 维持 水电解质平衡 等 ） ， 服用柳 氮磺胺 吡 啶片 ， 上 海
三维制药有 限公 司生 产 ， 批 准 文号 国药 准字 １ － Ｉ ３ １ ０ ２ ０ ４ ５ ０， 初 剂量为 ３ ｇ ／ ｄ ， 分 ３次 口服 ， 如无明显不适 ， 药量可渐增 至 ４～ ６ ｇ ／ ｄ ， 待症状缓解后逐渐减量至维持量 ， １ ． ５— ２ ｅ ＇ ｄ ， ３ ０ ｄ为一 疗程 。治疗组在常规治疗基础上 ， 适 患者病情及辩 证分 型分 别选取相应 的 个体 化 治疗 方 案 ， 即 口服 中药 制剂 （ 辩 证组
表明， 针灸系通过调节人体免疫功能 、 保 护肠粘 膜 ， 从而起 到
治疗作 用。 ） ； 中药敷脐 以活 血化 瘀 、 通脉 止痛 为 主 （ 药物 可
通 过皮肤血 管进行血 液循 环而发 挥药效 ） ， 神 阙穴 为任脉 的 要穴， 与十二经脉相通 ， 所谓 “ 经 脉所通 ， 主治所 及”， 故 中药 敷 脐能够起 到理肠 止泻 、 健脾和 胃、 止痛 、 调理 阴阳等作用 。 通 过对 比观察表 明 ， 个 体化治疗 具有 提高疗 效 、 缩短疗 程、 无毒副作用等优 点 ， 将个 体化理 念贯 穿 于 Ｕ Ｃ的治疗 中 能够起 到事半功倍 的效果 。 收稿 日期 ： ２ ０ １ ３— ０ ９—２ ６
口 服 中药 制剂 以清热 利湿 健脾 立法 （ 组 方选 用 白头翁 清 热
凉血解毒 ； 配黄柏 、 苦参清热燥湿 ， 泻火解 毒 ； 配秦皮 ， 燥湿 止 痢； 马齿苋凉血去湿 ； 车前子 清热渗湿止泻 ； 泽泄利水渗湿 泄
好制剂 １ ０ ０ ｍ Ｌ （ 温度控制在 ４ ｏ℃左右 ） 于每晚大便后保 留灌 并配 合氧气灌 肠 ， 日一次 ， ３ ０ ｄ
为一疗程 。
２ 结 果
准； （ ２ ） 选择 中医辨证属湿热蕴结脾虚 型患者 ； （ ３ ） 入选病例