贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌的疗效分析

贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌的疗效分析
刘宏侠;李万斌;韩树斋
【摘要】目的探讨贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌(OC)的安全性和疗效.方法回顾性分析116例复发性OC患者的临床资料和随访资料,根据治疗方式的不同将患者分为单纯化疗组(n=61)和联合组(n=55),单纯化疗组患者接受紫杉醇+卡铂方案化疗,联合组患者在单纯化疗组的基础上联合应用贝伐珠单抗治疗.比较两组患者的不良反应发生率、近期疗效及生存情况.结果单纯化疗组和联合组患者的各种不良反应发生情况比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);联合组患者的客观有效率(ORR)为47.27％,高于单纯化疗组的24.59％,差异有统计学意义(P﹤0.05).单纯化疗组患者的中位无进展生存时间(PFS)为4.5个月(95％CI:3.7～5.3个月),明显短于联合组的10.5个月(95％CI:8.2～12.8个月),差异有统计学意义(P﹤0.01);单纯化疗组患者的中位总生存时间(OS)为13.0个月(95％CI:7.7～18.3个月),明显短于联合组的24.0个月(95％CI:17.3～30.7个月),差异有统计学意义(P﹤0.01).结论贝伐珠单抗联合化疗对复发性OC患者具有良好的疗效,可明显延长患者的中位PFS和OS.
【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2018(016)014
【总页数】4页(P1790-1793)
【关键词】贝伐珠单抗;复发性卵巢癌;疗效;生存情况
【作者】刘宏侠;李万斌;韩树斋
【作者单位】济宁医学院临床医学院,山东济宁 272067;济宁医学院附属医院妇科,山东济宁 2720000;济宁医学院临床医学院,山东济宁 272067;济宁医学院附属医院妇科,山东济宁 2720000;济宁医学院附属医院妇科,山东济宁 2720000
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31
卵巢癌（ovarian cancer，OC）早期症状隐匿，多数患者确诊时已达晚期，存在
腹腔或远处转移，治疗后多于两年内复发，病死率极高[1]。

OC患者多出现以腹腔积液为主的各种并发症，导致疾病进展，严重影响患者的生活质量[2]。

目前国内OC的治疗仍以手术联合化疗为主，无进展生存时间（progression-free survival，PFS）远低于美国等发达国家水平，延长患者的PFS、改善患者的生活质量仍任重道远[2-3]。

贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂，通过与VEGF特异性结合，抑制肿瘤血管生成，从而达
到抑制肿瘤生长的目的[4]。

贝伐珠单抗已成功应用于肺癌、结直肠癌等多种肿瘤
的治疗[4-5]，对OC的疗效也获得肯定，可以延长OC患者的PFS[6]。

然而，贝
伐珠单抗对OC患者总生存时间（overall survival，OS）的影响尚无确切结论。

本研究回顾性分析116例复发性OC患者的临床和随访资料，探讨贝伐珠单抗对
复发性OC患者疗效和预后的影响，旨在为临床应用贝伐珠单抗治疗复发性OC提供参考，现报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2012年1月至2015年8月于济宁医学院附属医院接受治疗的复发性OC患者的临床和随访资料。

纳入标准：①经手术后病理确诊为OC；②经铂类药
物化疗6个周期病情稳定后，发生糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高或出现超声、CT、MRI可测量的病灶；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分＜2分；④无其他难以
控制的疾病，心肺功能良好；⑤生存期＞3个月；⑥随访和复诊资料齐全。

依据纳入标准，本研究共纳入116例患者。

根据治疗方式的不同将患者分为单纯化疗组（n=61）和联合组（n=55），单纯化疗组患者接受紫杉醇+卡铂方案化疗，联合组患者在单纯化疗组的基础上联合应用贝伐珠单抗治疗。

单纯化疗组患者的年龄为41～79岁，中位年龄为62岁；联合组患者的年龄为42～77岁，中位年龄为60岁。

两组患者的年龄、病理类型、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、化疗停药时间、ECOG评分、血清CA125水平、腹腔积液量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的基本临床特征[ n（%）]临床特征病理类型浆液性癌黏液性癌透明细胞癌FIGO分期I～ⅡⅢ～Ⅳ化疗停药时间（月）＜3≥3 ECOG评分0 1～2血
清 CA125（U/ml）＜100≥100腹腔积液量（ml）＜200≥200单纯化疗组
（n=61）联合组（n=55）37（60.66）20（32.78）4（6.56）34（61.82）19（34.55）2（3.64）9（14.75）52（85.25）5（9.09）50（90.91）15（24.59）46（75.41）15（27.27）40（72.73）35（57.38）26（42.62）29（52.73）26（47.27）15（24.59）46（75.41）12（21.82）43（78.18）17（27.87）44（72.13）18（32.73）37（67.27）
1.2 治疗方法
单纯化疗组参考《2010NCCN卵巢癌临床实践指南》[7]进行治疗，采取紫杉醇+卡铂（paclitaxel/carboplatin，PC）方案：紫杉醇135～175 mg/m2配500 ml 0.9%NaCl静脉滴注3 h以上；卡铂曲线下面积（area under the curve，AUC）
为5.0～7.5，配250 ml 5%葡萄糖溶液，静脉滴注1 h以上。

每3周用药1次，共6个周期。

化疗过程中严密关注患者症状，每次化疗前静脉注射地塞米松20 mg，肌内注射西咪替丁30 mg、苯海拉明40 mg，以预防不良反应发生。

联合组在单纯化疗组的基础上加用贝伐珠单抗进行治疗，剂量为8 mg/kg，与
250 ml 0.9%NaCl配制，静脉滴注1 h以上（首次用药静脉滴注1.5 h以上）。

1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 不良反应依据美国国家癌症研究所制定的《第四版通用化疗药物不良反应评价系统》[8]对不良反应进行分级：1级为无症状或无需治疗的较轻微的不良反应，白细胞（white blood cell，WBC）为（3.0～3.9）×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）为95～100 g/L，血小板（platelet，PLT）为（75～99）×109/L；2级为不影响日常生活与活动的中等程度的不良反应，无需治疗或仅需
一般对症治疗，WBC为（2.0～2.9）×109/L，Hb为80～94 g/L，PLT为（50～74）×109/L；3级为需要手术或住院治疗等积极干预的严重不良反应，可能造成不良后果，WBC为（1.0～1.9）×109/L，Hb为65～79 g/L，PLT为（25～49）×109/L；4级为可致残、致器官衰竭或危及生命的不良反应，WBC＜1.0×109/L，Hb＜65g/L，PLT＜25×109/L；5级为患者死亡。

1.3.2 临床疗效记录患者治疗前和治疗后的血清CA125水平，疗效评价依据参考
文献[9]：CA125＜35 U/ml为完全缓解（complete response，CR）；CA125
下降≥50%，持续超过4周为部分缓解（partial response，CR）；25%＜
CA125下降＜50%，持续超过4周为疾病稳定（stable disease，SD）；CA125升高≥25%为疾病进展（progressive disease，PD）。

客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 随访方式
采用电话和门诊检查的方式随访，随访时间为2～36个月，末次随访时间为2018
年8月。

PFS是指患者从接受治疗开始到疾病进展或者患者死亡的时间，OS是指患者从接受治疗开始到患者死亡的时间。

1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组
间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Logrank检验。

以P＜0.05为差异有统计
学意义。

2 结果
2.1 不良反应发生情况的比较
治疗过程中，两组患者的不良反应均以骨髓抑制和胃肠道反应为主，经对症治疗后均能继续完成化疗。

单纯化疗组中11例患者出现3～4级不良反应，其中WBC
减少8例，Hb降低2例，恶心呕吐1例；联合组中10例患者出现3～4级不良
反应，其中WBC减少7例，Hb降低2例，黑便1例。

两组患者WBC减少、Hb 降低、PLT降低、恶心呕吐、黑便的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞
0.05）。

（表2）
表2 两组患者治疗过程中的不良反应发生情况[ n（%）]不良反应W B C减少H b 降低P L T降低恶心呕吐黑便1～2级3级4级1～2级3级4级1～2级3级4
级1～2级3级4级1～2级3级4级5 3（8 6.8 9）6（9.8 4）2（3.2 8）5 9（9 6.7 2）1（1.6 4）1（1.6 4）6 1（1 0 0）0（0）0（0）6 0（9 8.3 6）1（1.6 4）0（0）6 1（1 0 0）0（0）0（0）4 8（8 7.2 7）5（9.0 9）2（3.6 4）5 3（9 6.3 6）2（3.6 4）0（0）5 5（1 0 0）0（0）0（0）5 5（1 0 0）0（0）0（0）5 4（9 8.1 8）1（1.8 2）0（0）级别单纯化疗组（n=6 1）联合组（n=5 5）
2.2 近期疗效的比较
联合组患者的ORR为47.27%（26/55），高于单纯化疗组的24.59%（15/61），差异有统计学意义（χ2=6.512，P=0.011）。

（表3）
表3 两组患者的临床疗效[ n（%）]组别单纯化疗组（n=61）联合组（n=55）CR 5（8.20）12（21.82）PR 10（16.39）14（25.45）SD 25（40.98）19（34.55）PD 21（34.43）10（18.18）
2.3 生存情况的比较
单纯化疗组和联合组患者的中位PFS分别为4.5个月（95%CI：3.7～5.3个月）
和10.5个月（95%CI：8.2～12.8个月），差异有统计学意义（χ2=11.202，
P=0.001）。

单纯化疗组和联合组患者的中位OS分别为13.0个月（95%CI：
7.7～18.3个月）和24.0个月（95%CI：17.3～30.7个月），差异有统计学意义（χ2=7.610，P=0.006）。

（图1、图2）
3 讨论
随着临床对OC认识的加深和治疗观念的进步，其预后有了很大改善，但是大部分患者仍在1～2年内复发[10]。

与多数肿瘤一样，OC一般携带多个突变基因。

研
究表明，OC在治疗过程中常发生继发性基因突变，新发生的基因突变是造成复发性OC耐药性和侵袭性增加的根本原因[11]。

尤其是短期复发的OC患者，多携带耐药性基因，其肿瘤细胞对化疗的反应十分有限[12]。

有学者提出了针对特定突变基因组合的个性化治疗方案，然而目前基因检测的成本和技术门槛较高，仍难以常规应用[13]，因此，多方面多靶点联合用药成为肿瘤治疗的新趋势[14]。

图1 单纯化疗组（ n=61）和联合组（ n=55）患者的无进展生存曲线
图2 单纯化疗组（ n=61）和联合组（ n=55）患者的总生存曲线
多项研究表明，抗血管生成对晚期和复发性OC具有很好的疗效，是复发性OC的首选补救治疗方案[14-16]。

虽然CA125对OC的诊断缺乏特异性，但仍不失为
一种疗效评价和预后预测的重要指标[17]。

本研究中，联合组患者治疗后的ORR
为47.27%，高于单纯化疗组的24.59%，差异有统计学意义（P＜0.05），与Hou等[18]的研究结果一致。

本研究结果显示，两组患者各种不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

本研究中，患者的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，未出现贝伐珠单抗相关的胃肠穿孔、动脉血栓及心力衰竭等严重不良反应，仅联合组出现1例黑便，后经胃镜检查证实为胃溃疡出血，经镜下止血及药物治疗后症状消失。

由于贝伐珠单抗为全身应用，笔者认为不能排除是该药导致的不良反应。

Grande[19]等在晚期OC患者行肿瘤细胞减灭术前使用贝伐珠单抗治疗，术中可见瘤体缩小、充血不明显、部分分支血管断裂。

抗血管生成药物的代表有贝伐珠单抗、西地尼布、索拉菲尼和帕唑帕尼等，其中贝伐珠单抗是应用最广泛的一种[4]。

AURELIA研究是国际妇产科联合会发起的一项应用贝伐珠单抗治疗复发性耐药性OC的多中心研究，结果显示，接受贝伐珠单抗联合化疗可使患者的中位PFS较单纯化疗的患者延长约1倍，中位OS也显著延长[20]。

本研究结果显示，单纯化疗组和联合组患者的中位PFS分别为4.5个月（95%CI：3.7～5.3个月）和10.5个月（95%CI：8.2～12.8个月），差异有统计学意义（P＜0.01）。

然而关于抗血管生成药物对OC患者OS的影响仍存在争议。

Ledermann等[21]研究指出，血管内皮生长因子受体抑制剂西地尼布可以延长复发性OC患者的中位PFS，但对OS的影响还不确切。

本研究结果显示，联合组患者的中位OS为24.0个月，明显长于单纯化疗组的13.0个月，差异有统计学意义（P＜0.01）。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗对复发性OC患者具有良好的疗效，可以显著延长患者的中位PFS和OS。

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