急性移植物抗宿主病的诊疗进展.

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肝移植术后急性移植物抗宿主疾病的诊断和治疗(附2例报道)

・６１・７
【章号１７９４０）—６１２文编】０ —４（０００ — ０２２８９７０
移植工程・临床经验交流
肝移植术后急性移植物抗宿主疾病的诊断和治疗（２例报道）附
ＤｉｇｏｉｎｅｔｅｏｕｅＧｒｆｒｕｓｓａｅａｔｒａｎｓｓａｄＴｒａｍｎｔｆｒＡｃｔａｔＶｅｓｓＨｏｔＤｉｅｓｆｅ
ＣｉｕｈＢ级，同种异体原位肝移植术。术后免疫抑制ｈｌＰｇｄ行
剂方案：饲Ｆ５６血药谷浓度８１ｇｍｌ术后第１ｄ鼻Ｋ０～５ｎ／，静滴甲基强的松龙５０ｍｇ１周内递减为口服强的松２０，Ｏｍｇｄ骁悉１０ｇＥ服，／，者恢复良好。术后第１／，．ｌ２次ｄ患４ｄ突发高热（９。，ＩＵ。血、及大便常规正常；血及Ｔ３Ｃ）转Ｃ尿
药物过敏和感染，造成误诊和误治。现报道我院２０易０６年５至２０月０７年１月期间行肝移植手术５ＯＯ例，中２例术后其并发ＧＶＨＤ病例的治疗经验，以供交流。
１临床资料
病例１男，８。乙期，４岁
ｌ．ｍｏ／；４２￣ｌＩ２次血培养：黄色葡萄球菌；培养：白色金痰念珠菌；古霉素及脂质体两性霉素Ｂ治疗，后６死于万术７ｄ多器官功能衰竭。病例２男，８岁。乙肝后性肝硬变肝功能失代偿期，３Ｃｉ — ｕｈＣ级，管胃底静脉曲张破裂出血，同种异体ｈｌＰｇｄ食行

肝脏移植后急性移植物抗宿主病的转化医学

普通外科进展文章编号：1005-2208（2012）01-0022-03肝脏移植后急性移植物抗宿主病的转化医学研究梁廷波，夏雪峰【摘要】转化医学是近年来医学领域出现的新概念，强调的是基础研究成果向临床应用的转化，但基础研究的命题往往来源于临床中需要回答和解决的问题。

对于肝移植后急性移植物抗宿主病这种低发生率但高死亡率的疾病而言，单单从临床工作上对其进行研究是极其困难的。

作者近年来将临床中遇到的问题进行了总结和思考，再通过实验研究包括建立的大鼠肝移植后急性移植物抗宿主病模型，研究其中的免疫学机制，寻找治疗靶点和方法等，以期在今后的临床中加以应用和验证。

这些工作充分体现了转化医学的概念。

【关键词】转化医学；肝移植后急性移植物抗宿主病；调节性T细胞中图分类号：R6文献标志码：CThe translational medicine study for acute graft-ver⁃sus-host-disease after liver transplantation LIANG Ting-bo,XIA Xue-feng.Department of Surgery,the Second Af⁃filiated Hospital,School of Medicine,Zhejiang University, Hangzhou310009,ChinaCorresponding author:LIANG Ting-bo,E-mail:liangting⁃bo@Abstract Translational medicine is a novel concept internationally and it focus on transferring achievement of basic research to clinical setting.The scientific idea of preclinical study often originates from clinical work.Acute graft-versus-host disease after liver transplantation is a challenging problem in the clinical practice because of its high mortality.The real mechanism of this disease is unclear at present.Since its low incidence,it is necessary to document the mechanism experimentally.We did related research work in lab recently,which included rat model establishment, immune problem and modalities exploring et al.The preclinical research results are pending to apply in clinical setting.Our work is a typical example of translational medicine.From this view point,here we summarize some issues.Keywords translational medicine;acute graft-versus-host disease after liver transplantation;regulatory T cells转化医学（translational medicine）是近年来医学领域出现的新概念，强调的是基础研究成果向临床应用的转化，但基础和临床之间的作用往往又是双向的。

GVHD的研究进展移植物抗宿主病的研究进展

Treg 细胞临床应用前景
❖ 应用IL-2等共培养的脐带血中提取Treg 细胞，并应用于 allo-HSCT 患者，发现 II-IV 的 aGVHD 发生率明显下降。 (Brunstein 等, Blood 2011)
❖ 每日小剂量应用IL-2 0.3×106/(kg.m2)，可持续刺激Treg 细胞扩增，并减轻临床cGVHD患者的严重程度。(Koreth 等, N Engl J Med 2011)
CD4+CD25+ Treg细胞的表型及功能。在allo-HSCT时联合输注基因工程Treg细胞，可在减轻GVHD同时保留GVL效应。
图1 移植后各组受鼠生存情况 a：移植后各组受鼠生存期；b：移植后各组受鼠GVHD评分
pXZ9: pTK208-IRES-GFP; Foxp3/pXZ9: pTK208-Foxp3-IRES-GFPΒιβλιοθήκη Treg 细胞临床应用前景
❖ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以调节Treg 细胞，雷帕霉素已被应用于GMP认证的人CD4+ CD25+ Treg 细胞的扩增。
❖ 小鼠移植模型已证实雷帕霉素对Treg 细胞的作用，包括增加胸腺Treg 细胞和进入GVHD 靶器官。
❖ 令人感兴趣的是雷帕霉素在扩增Treg 细胞同时，保留了 GVL作用。
❖ Foxp3是调控Treg发育及其功能的关键转录因子之一，是 CD4+CD25+ Treg细胞的特异性标志。
Treg细胞与GVHD
❖ 在allo-HSCT中，Treg细胞能抑制同种异体反应性T细胞的增殖、分化。(Veerapathran 等, Blood 2011)
❖ Foxp3 表达与急性 GVHD (aGVHD) 的程度呈负相关。 (Rezvani 等，Blood 2006)

眼部移植物抗宿主病的研究进展论文

莫司、抗胸腺细胞球蛋白、抗白介素一２抗体、肿瘤坏死因子、肿和感染阻Ｉ。
・３１５
尽管在移植后出现眼部并发症很常见，但目前为止在监
体外光化学疗法等¨０Ｊ。有些药物对慢性ＧＶＨＤ有特殊疗效，
如喷司他丁、沙利度胺酪、氨酸激酶抑制剂…Ｉ。２眼部ＧＶＨＤ
２．１
测和预防方面还没有有效的指导方案。提早发现眼部ＧＶＨＤ
１系统性ＧＶＨＤ
１．１
官为皮肤（７５％）、口腔（５ｔ％－６３％）和肝（２９％～５１％），且４０％～６０％的患者同时伴有眼病发生…。表现在皮肤，患者会出现皮肤异色病、扁平苔藓样变、硬化样变、局限性硬皮病、硬化性苔藓，常有局部色素脱失、色素沉着不足或色素沉着过多等１２－３３：表现在口腔多出现口腔扁平苔藓、口腔干燥症、角化斑块、黏液
睑边缘萎缩伴眼睑结膜角质化、睑内翻和睑外翻、睑板腺的萎缩、睫毛脱失和泪小点的狭窄或关闭等都具有重要意义【ｌｑ。睑板腺功能紊乱和随后发生的萎缩使泪膜的质量降低。眼部ＧＶＨＤ患者尤其使用免疫抑制剂治疗后可能会导致感染性结
膜炎、睑缘炎、角膜炎甚至是眼内炎，从而导致永久的失明刚。
葡萄膜炎是ＧＶＨＤ不常见的表现并且主要在系统性ＧＶＨＤ恶化时出现。大多数为轻微的前葡萄膜炎，所以局部使用类固醇治疗效果良好口１１。视网膜病变可出现棉絮样斑块、出血、脂质沉积、视盘水
角结膜干燥症（又称干眼症）是慢性ＧＶＨＤ最常见的眼
０．７５％的结膜表面伴或不伴有瘢痕性睑内翻
部表现并且通常伴有结膜的炎症表现（结膜充血、球结膜水肿和假膜形成）和慢性眼睑炎。这个过程可能导致继发性上皮改变．例如点状角膜病、细丝形成、有痛感的腐蚀和继发性
角膜感染。并且有时甚至有角膜溃疡和穿孔。频繁地发生眼
个器官或多器官。

Notch信号通路参与急性移植物抗宿主病的研究进展

在Ｔ细胞的发育中发挥着多种的作用。近期的数据表明，Ｎｏｔｃｈ也调节成熟Ｔ细胞的分化和功能。急性移植物抗
宿主病（ａＧＶＨＤ）是异基因ＨＳＣＴ最严重的并发症之一，新近研究表明Ｎｏｔｃｈ在Ｔ细胞介导的ａＧＶＨＤ亦起着至关
ＮｏｔｃｈａｌｓｏｐｌａｙｓａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎａｌｌｏｒｅａｃｉｔｖｅＴｃｅｌｌｓｍｅｄｉａｔｉｎｇａｃｕｔｅｇｒａｆｔ・ｖｅｒｓｕｓ — ｈｏｓｔｉｓｄｅａｓｅ（ａＧＶＨＤ），ｈｅｔｍｏｓｔｓｅｖｅｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌｎｔａａｔｉｏｎ（ａｌｌｏ — ＨＳＣＴ）．Ｎｏｔｃｈｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎｉｎｄｏｎｏｒ —
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＮｏｔｃｈＳｉｇｎａｌＰａｔｈｗａｙｉｎＡｃｕｔｅＧｒａｆｔ－Ｖｅｒ —
ｓｕｓ．ＨｏｓｔＤｉｓｅａｓｅ — — Ｒｅｖｉｅｗ
ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＧＵＯＤｏｎｇ－Ｍｅｉ，ＳｅｎｉｏｒＰｈｙｓｉｃｉａｎ．Ｅ－ａｉｍｌ：ｄｏｎｇｍｅｉｇｕｏ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ

肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展

㊀㊀ＤＯＩ:１０.３８７７/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣３９０３.２０１９.０１.０１８㊀㊀基金项目: 十三五国家科技重大专项(２０１７Ｘ１０２０３２０１)㊀㊀作者单位:３１００５８杭州ꎬ浙江大学医学院１ꎻ３１０００３杭州ꎬ浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科２㊀㊀通信作者:郑树森ꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｕｓｅｎｚｈｅｎｇ＠ｚｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎ综述肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展朱晓璐１㊀郑树森２㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀肝移植术后移植物抗宿主病(ＧＶＨＤ)发生率低ꎬ但病死率极高ꎬ典型症状包括不明原因发热㊁皮疹㊁腹泻和骨髓抑制ꎮ其发病机制目前尚未完全阐明ꎬ诊断缺乏统一标准ꎬ治疗缺乏特异性手段ꎮ近年来ꎬ针对ＧＶＨＤ免疫反应进程中的病理生理学研究ꎬ为开辟新的诊断方法和治疗手段提供可能ꎮ目前ꎬ大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白冲击㊁免疫抑制剂减少或停用可能是较为有效的治疗方案ꎮ而对于糖皮质激素难治性ＧＶＨＤꎬ应用多种不同的分子靶向药物可能对改善受者预后起到积极作用ꎮ㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝移植ꎻ移植物抗宿主病ꎻ发病机制ꎻ药物治疗Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｇｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ㊀ＺｈｕＸｉａｏｌｕ１ꎬＺｈｅｎｇＳｈｕｓｅｎ２.１ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＨａｎｇｚｈｏｕ３１００５８ꎬＣｈｉｎａꎻ２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙꎬｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨａｎｇｚｈｏｕ３１０００３ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺｈｅｎｇＳｈｕｓｅｎꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｕｓｅｎｚｈｅｎｇ＠ｚｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ(ＧＶＨＤ)ａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｌｏｗꎬｂｕｔｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｉｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｈｉｇｈ.Ｔｈｅｔｙｐｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓａｒｅ:ｕｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｈｉｇｈｆｅｖｅｒꎬｔｅｔｔｅｒꎬｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ.ＴｈｅｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧＶＨＤａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ.Ｉｔｉｓｐｒｏｂａｂｌｙｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｏｕｓｅｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅｏｆｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇｏｒｄｅｃｌｉｎｅｔｈｅｄｏｓａｇｅｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｔｏｔｒｅａｔＧＶＨＤａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.Ｆｏｒｔｈｅｈｏｒｍｏｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＧＶＨＤꎬｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｏｒｃｈｅｍｏｋｉｎｅｍａｙｐｌａｙａｐｏｓｉｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＬｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎻＧｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅꎻＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎻＭｅｄｉｃｉｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ㊀㊀移植物抗宿主病(ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅꎬＧＶＨＤ)是由于供者来源的免疫活性细胞将受者抗原识别为外来抗原并产生免疫应答ꎬ对受者靶组织㊁器官进行攻击而出现相应临床表现的一种全身性疾病ꎮＧＶＨＤ在富含淋巴细胞的器官(如骨髓㊁小肠)移植术后高发ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ的发生率仅为０.１％~２.０％ꎬ但病情进展极其凶险ꎬ死亡率高达７５％[１￣４]ꎮ本文着重对近年来肝移植术后ＧＶＨＤ的发生机制㊁高危因素㊁诊断和治疗方面的进展作一综述ꎮ１㊀发生机制肝移植术后ＧＶＨＤ的发生发展机制复杂且尚未完全阐明ꎮ肝移植术后排斥反应的发生率虽然较心脏和肾移植低ꎬ但ＧＶＨＤ的发生率更高ꎬ主要归因于肝脏及肝周淋巴结组织中含有更多过客白细胞 ꎬ易在受者体内形成嵌合体ꎬ诱导免疫耐受[５]ꎬ但同时也为肝移植术后诱发ＧＶＨＤ提供可能ꎮＹｕ等[６]在研究中发现ꎬ应用抗Ｔ细胞抗原受体α/β单抗离体灌注大鼠ＧＶＨＤ模型肝脏ꎬ尽可能去除过客Ｔ细胞 ꎬ在不影响受体移植物功能的情况下几乎完全抑制了ＧＶＨＤꎬ提示在肝移植前后消耗或控制供者过客白细胞可以降低移植肝免疫攻击的强度ꎬ从而预防ＧＶＨＤꎮＴａｙｌｏｒ等[７]提出ＧＶＨＤ的发生有３个环节: (１)传入期:感染或其他致组织损伤因素诱发炎症反应时ꎬ受者巨噬细胞反应性释放ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６和ＴＮＦ￣α等细胞因子ꎬ增强受者抗原呈递细胞(ａｎｔｉｇｅｎ￣ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓꎬＡＰＣ)活性[８]ꎻ(２)传出期:供者Ｔ细胞识别ＡＰＣ呈递的受者ＭＨＣ抗原后增殖活化[９]ꎬ释放ＩＬ￣２和ＩＮＦ￣γ等细胞因子ꎬ激活供者单核吞噬细胞系统并使其分泌ＴＮＦ￣α和ＩＬ￣１等炎性因子ꎻ(３)效应期:通过穿孔素/颗粒酶Ｂ途径㊁Ｆａｓ/ＦａｓＬ途径及细胞因子介导发挥对受者的免疫攻击ꎬ靶器官受到损伤后将产生更多的炎性介质和细胞因子ꎬ进而形成瀑布式效应ꎬ最终作用于受者皮肤㊁黏膜和骨髓等靶器官ꎬ导致全身多脏器损伤和严重病变ꎮ对肝移植术后ＧＶＨＤ发生发展机制的认识ꎬ许多都是基于造血干细胞移植(ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＨＳＣＴ)的研究经验ꎮ近期研究发现肠上皮细胞和肠道微生态在ＧＶＨＤ发病机制中具有重要作用[１０]ꎮ肠道中含有通过分泌抗菌肽从而调节肠道微生物群的潘氏细胞ꎬ当肠上皮细胞受到外来病原体及其他因素损伤时ꎬ释放ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣６和ＩＬ￣１等细胞因子导致潘氏细胞功能受损ꎬ继而引起肠道微生物组的改变ꎬ该过程被认为是ＧＶＨＤ中免疫反应的起始传播事件[１１]ꎮ有研究提出ꎬ新生血管发生[１２]和肠道内中性粒细胞㊁单核细胞浸润[１３]是ＧＶＨＤ最早发生的病理生理改变ꎬ广泛的中性粒细胞浸润与不良后果相关[１４]ꎮＭａｒｔｉｎ等[１５]在回肠中使用光照标记中性粒细胞ꎬ其迁移随后被追踪到肠系膜淋巴结ꎬ在淋巴结中活化的中性粒细胞向供者Ｔ细胞呈递受者ＨＬＡ抗原ꎬ这有助于促进ＧＶＨＤ的发生ꎮＨüｌｓｄüｎｋｅｒ等[１６]在ＨＳＣＴ中研究Ｊａｎｕｓ激酶(ＪａｎｕｓｋｉｎａｓｅꎬＪＡＫ)１/２抑制剂Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ对中性粒细胞抗原呈递作用的影响ꎬ发现其通过减少中性粒细胞诱导的ＭＨＣⅡ类分子表达ꎬ并阻止它们从回肠迁移到肠系膜淋巴结ꎬ从而发挥减弱ＧＶＨＤ反应的作用[１７]ꎮ调节性Ｔ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ细胞)可通过干扰Ｔ细胞活化和增殖㊁抑制效应ＣＤ４＋与ＣＤ８＋Ｔ细胞功能等发挥自身免疫抑制作用ꎬ同时具有维持免疫耐受的功能ꎮＣｈｅｎ等[１８]研究证明ꎬ在骨髓移植小鼠模型发生ＧＶＨＤ期间存在Ｔｒｅｇ细胞的进行性减少ꎬ并且这导致自身反应性的供体小鼠促炎性Ｔ细胞的出现ꎻ相反ꎬ已证实扩增供体小鼠来源的自然调节性Ｔ细胞(ｎａｔｕｒａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬｎＴｒｅｇ)能够有效缓解ＧＶＨＤ[１９]ꎮ雷帕霉素与ＩＬ￣２抗体复合物的联合应用能够促进ｎＴｒｅｇ细胞增殖ꎬ从而降低ＧＶＨＤ的严重性[２０]ꎮ２㊀危险因素２.１㊀ＨＬＡ配型ＧＶＨＤ的始动因素是供㊁受者间ＭＨＣ抗原不符ꎬ而在ＨＬＡ相合的情况下ꎬ次要组织相容性复合物抗原的差异成为触发ＧＶＨＤ的重要因素ꎮ供㊁受者ＨＬＡ位点的匹配率越高ꎬ受者对供者产生的免疫应答越低ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ的发生率及病情凶险程度随之增高[２１￣２２]ꎻ由于ＨＬＡ的家族相容性ꎬ活体肝移植(ｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＬＤＬＴ)中ＧＶＨＤ的发生率高于原位肝移植[２３]ꎮ使用ＨＬＡ纯合子的供者与ＨＬＡ杂合子的受者匹配(即单向供㊁受者ＨＬＡ匹配)ꎬ供者因此与受者共享单倍型ꎬ此时受者不能识别并清除供者细胞ꎬ相反供者细胞可将另一未共享的单倍型识别为异己而对其进行免疫攻击ꎬ因此在ＬＤＬＴ中发生ＧＶＨＤ的风险极高[２４]ꎮＳｈｉｍａｔａ等[２５]研究发现ꎬ如果在ＨＬＡ￣Ａ㊁Ｂ和Ｃ位点上存在供者显性单向匹配ꎬ即便ＨＬＡ￣ＤＲ不匹配ꎬ仍可发生急性ＧＶＨＤꎮ２.２㊀供㊁受者匹配因素受者年龄>５０岁㊁供受者年龄差>２０岁以及女性供者－男性受者或多产女性供者ꎬ这些匹配类型将增加肝移植术后ＧＶＨＤ的发生风险[３ꎬ１０ꎬ２６]ꎻ其中供㊁受者年龄差是肝移植受者发生ＧＶＨＤ后死亡的独立危险因素[２７]ꎮ２.３㊀受者免疫状态肝移植受者免疫状态低下㊁移植前输血或进行免疫治疗㊁血型不合肝移植㊁再次移植及多器官联合移植等是导致ＧＶＨＤ发生的高危因素[１ꎬ２８]ꎻ受者原发疾病类型如各种自身免疫性疾病及肝炎㊁酒精性肝病和糖尿病等均增加ＧＶＨＤ发生风险[２９]ꎮＭｕｒａｌｉ等[３]在研究中发现ꎬ肝细胞肝癌(ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)患者肝移植后ＧＶＨＤ的发生率较非ＨＣＣ患者高ꎮＭｅｅｎａｋｓｈｉ等[３０]强调了ＨＣＣ患者体内可能存在免疫系统功能障碍ꎬ通过引起ＣＤ４＋Ｔ细胞功能下降ꎬ对肿瘤抗原产生耐受并促进ＨＣＣ的发展ꎬＨＣＣ本身又可能引起免疫功能失调ꎬ最终导致ＨＣＣ患者在肝移植术后更易发生ＧＶＨＤꎮ也有报道认为ꎬＨＣＣ肝移植术后并发ＧＶＨＤ且治愈的受者可能从中获益ꎬ即获得免疫源性的抗肿瘤作用而长期无瘤生存[３１]ꎮ３㊀临床表现ＧＶＨＤ常发生在肝移植术后２~６周ꎬ也有学者认为ＧＶＨＤ主要是由特定的临床表现和组织学结果协助诊断ꎬ而不论发病时间[３２]ꎮ症状及发生率分别为:皮疹(９２％)㊁发热(６６％)㊁腹泻(６５％)和全血细胞减少(７８％)[３ꎬ２６]ꎮ受者可先后出现全部或部分上述临床特征ꎬ但这些表现均为非特异性ꎬ早期与药物过敏㊁感染性疾病常难以鉴别[２９ꎬ３３]ꎮ因此ꎬ当肝移植受者术后出现不明原因发热㊁皮疹而无明显肝功能损害时ꎬ应警惕ＧＶＨＤ的可能ꎮ肝移植术后ＧＶＨＤ进展至终末期ꎬ最常见的死亡原因是严重感染(６０％)和多器官功能衰竭[３]ꎮ３.１㊀皮疹起初为红斑㊁斑丘疹ꎬ可先见于颈前㊁胸部ꎬ并逐渐向四肢㊁腹部及背部蔓延ꎬ严重时可融合成片或形成大疱ꎬ常累及广泛的体表区域ꎬ并可能演变为红皮病ꎬ可伴有瘙痒和全身表皮脱屑[３４]ꎮ３.２㊀发热不明原因高热是肝移植术后ＧＶＨＤ常见的首发症状ꎬ体温常在３８.５~４１.０ħ波动ꎬ反复多次行细菌学㊁病毒学及影像学检查ꎬ无病原学及支持感染证据ꎮ３.３㊀消化道症状主要表现为腹泻和消化道溃疡ꎮ腹泻继发于肠黏膜破坏引起的吸收功能障碍ꎬ轻者仅出现腹胀和轻度腹泻ꎻ重者往往呈水样腹泻ꎬ每日可达１０余次或更甚ꎮ黏膜溃疡可累及消化道全程ꎬ引起纳差㊁恶心㊁呕吐和腹痛等不适ꎮ肠道黏膜糜烂㊁脱落时出现便血㊁腹痛等症状ꎮ口腔黏膜损伤的特征是红斑和溃疡ꎬ与单纯疱疹病毒引起的口腔黏膜炎症状相似ꎬ常导致受者吞咽疼痛和困难ꎮ３.４㊀骨髓抑制当受者造血干细胞遭到免疫攻击和破坏时ꎬ外周血逐渐出现以白细胞水平下降为主的全血细胞减少征象ꎮ粒细胞集落刺激因子和促血小板生成素具有一定作用ꎬ但难以逆转病情ꎬ晚期时中性粒细胞计数可下降至０.１ˑ１０９/Ｌꎬ血小板计数可降至１０ˑ１０９/Ｌ以下ꎮ因受者多数存在皮肤和黏膜组织受损ꎬ对外界致病微生物的抵御能力被削弱ꎬ在伴随严重骨髓抑制的同时ꎬ极易发生致命的重症感染ꎬ常见病原菌为肠杆菌㊁侵袭性曲霉和播散性假丝酵母菌[３ꎬ３３]ꎮ３.５㊀其他肝移植术后ＧＶＨＤ是供者淋巴细胞对受者进行免疫攻击ꎬ此时移植肝自身被视为非异己 ꎬ因此发病早期通常无明显肝功能受损ꎬ晚期因继发疾病可导致肝功能异常[３５]ꎮＧＶＨＤ攻击呼吸系统㊁神经系统等组织器官时将产生相应症状ꎬ如呼吸衰竭及癫痫等ꎮＫｎｏｘ等[３６]曾报道过以呼吸困难为主要症状的病例ꎻＰａｄｏｖａｎ等[３７]在ＧＶＨＤ小鼠模型的脑组织中观察到淋巴细胞浸润ꎬ这提示ＧＶＨＤ可能引起神经系统病变ꎮ４　诊断与标准Ｔｒｉｕｌｚｉ等[３８]将肝移植术后ＧＶＨＤ诊断标准归纳为以下３点:(１)出现靶器官受累的特征性症状和体征ꎬ包括皮疹㊁腹泻和骨髓抑制等ꎻ(２)受累靶器官的组织学证据ꎻ(３)外周血或受累靶器官中存在受者免疫细胞与供者来源淋巴细胞嵌合的现象ꎮ４.１㊀组织病理学检查皮肤活检镜下见表皮松解和角化不良㊁基底层空泡样改变及淋巴细胞浸润[３４]ꎮ上述组织学表现有助于早期诊断ꎬ但并非特异性表现ꎬ需与药疹和中毒性表皮坏死等鉴别[３９]ꎮ当出现严重腹泻及便血时应行胃肠道组织活检ꎬ敏感性最高的部位是直肠和乙状结肠ꎬ内镜下可见黏膜红斑㊁浅表溃疡及周围渗出液ꎻ组织病理学示隐窝上皮细胞凋亡ꎬ隐窝结构广泛破坏伴黏膜脱落ꎬ淋巴细胞浸润增加ꎻ骨髓活检常提示以粒系增生低下为特征的骨髓抑制征象ꎬ后期骨髓象呈现出发育不良及再生障碍性贫血的表现[４０]ꎮ４.２㊀嵌合体检测聚合酶链式反应－序列特异性引物法通过检测受者组织内有无供者ＨＬＡ等位基因的淋巴细胞嵌合体ꎬ以帮助确诊ＧＶＨＤ[４１]ꎮ聚合酶链式反应扩增短串联重复序列检测技术被称为微卫星ＤＮＡ指纹技术 ꎬ能够快速检测受者组织中供者ＤＮＡ的存在并判断嵌合情况ꎬ灵敏度高且结果不受供㊁受者间ＨＬＡ匹配的影响ꎬ是临床上广泛应用的检测方法[７]ꎮ当供㊁受者为异性时ꎬ可利用荧光原位杂交法检测Ｙ染色体ꎬ以判断女性受者体内是否存在男性供者的嵌合体[３９]ꎮ４.３㊀生物学标志物检测检测并使用生物学标志物辅助诊断肝移植术后ＧＶＨＤ仍然是目前较为活跃的研究领域ꎮ多种炎性细胞因子在ＧＶＨＤ的发生发展中起到重要作用ꎬ通过密切监测肝移植术后受者外周血中生物学标志物的水平和变化ꎬ可能有助于早期筛选ＧＶＨＤ高危受者[４２]ꎮ有研究显示ꎬ肝移植术后ＧＶＨＤ受者ＩＬ￣２㊁ＩＬ￣１８水平显著升高ꎬ标准抗ＧＶＨＤ治疗后ꎬＩＬ￣２㊁ＩＬ￣１８和ＩＦＮ￣１水平下降[３２]ꎮ此外ꎬ可溶性生长刺激表达基因２蛋白的血清水平㊁ＴＮＦ受体￣１和ＩＬ￣２受体α链(ＣＤ２５)[１０ꎬ４３]以及多种微小ＲＮＡ(ｍｉＲ￣１５５和ｍｉＲ１４６ａ７４)对预测肝移植术后ＧＶＨＤ的发生和转归具有重要价值[４４￣４５]ꎮ５　治疗肝移植术后ＧＶＨＤ的治疗目标是恢复受者有效的免疫调节[２０]ꎬ治疗措施主要包括:大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白(ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＩＶＩＧ)冲击㊁免疫抑制剂减量或停用㊁应用分子靶向药物㊁预防性抗感染㊁提高受者免疫力及有效的支持治疗等[４６]ꎮ然而ꎬ约有５０％~６０％的受者糖皮质激素治疗无效[４７]ꎬ应用抗ＴＮＦ￣α抗体(如依那西普和英夫利昔单抗)㊁抗胸腺细胞球蛋白(ａｎｔｉ￣ｈｕｍａｎＴ￣ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＡＴＧ)㊁阿巴西普[４８]㊁ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ细胞和人类间充质干细胞等新型治疗方法ꎬ可能通过抑制炎症反应㊁协助清除供者来源Ｔ细胞以及调节受者免疫状态等多种不同机制对难治性肝移植术后ＧＶＨＤ起到一定积极作用ꎮ５.１㊀糖皮质激素联合ＩＶＩＧ冲击糖皮质激素通过抑制炎性介质的释放及其瀑布式效应㊁减少淋巴细胞的生成并抑制其功能ꎬ从而控制全身免疫炎症反应ꎬ减少靶器官的损伤ꎬ对改善受者全身症状有一定疗效ꎬ是治疗肝移植术后ＧＶＨＤ的一线药物ꎮ大剂量ＩＶＩＧ(０.４ｇ/ｋｇ)能够直接增强受者自身被动免疫力ꎬ降低大剂量糖皮质激素治疗带来的感染风险ꎬ还能通过抑制淋巴细胞功能㊁降低网状吞噬细胞活性㊁抑制补体激活和炎症因子释放等途径稳定㊁协助恢复受者免疫状态[２１ꎬ２８]ꎮ不仅如此ꎬＩＶＩＧ对血液系统造血功能的保护及恢复ꎬ在肝移植术后ＧＶＨＤ骨髓抑制的治疗中也起到重要作用ꎮ当疑似或确诊肝移植术后ＧＶＨＤ时ꎬ即刻应用大剂量糖皮质激素联合ＩＶＩＧ冲击ꎬ既可降低体温㊁缓解皮疹及骨髓抑制等症状ꎬ又能抑制强烈的免疫反应ꎬ同时促进机体免疫功能重建ꎬ是较为合理的方案ꎮ５.２㊀减少或停用免疫抑制剂早期研究认为ꎬ增加免疫抑制剂的应用能阻断Ｔ细胞激活ꎬ抑制供者Ｔ细胞活性ꎬ从而达到减轻免疫反应并改善全身症状的治疗效果ꎻ而现在更多研究表明减少或停用免疫抑制剂有助于减轻肝移植术后ＧＶＨＤ的病情并使救治率提高[１]ꎮ其理论依据为ＧＶＨＤ的发生反映受者处于免疫功能过度抑制状态ꎬ应在骨髓抑制出现前果断减少或停用免疫抑制剂ꎬ使受者恢复并提高自身免疫力ꎬ以有效清除供者来源Ｔ细胞ꎬ对抗可能存在的机会性感染ꎮ需要注意的是ꎬ免疫抑制剂减量可能会增加发生排斥反应的风险[４９]ꎮ当肝移植受者ＧＶＨＤ病情得到有效控制时ꎬ应逐渐㊁缓慢增加免疫抑制剂剂量ꎬ同时辅以ＣＤ２５单抗ꎬ可降低移植肝发生排斥反应的风险[５０]ꎮ５.３㊀分子靶向药物肝移植术后ＧＶＨＤ发展过程中Ｔ细胞的激活与克隆性扩增依赖ＩＬ￣２的介导ꎬ抗ＩＬ￣２受体单克隆抗体(如达利珠单抗和巴利昔单抗)可通过与ＩＬ￣２受体α链上的ＣＤ２５抗原特异性结合从而抑制ＩＬ￣２ꎬ进而阻断ＣＤ４＋Ｔ细胞引发的免疫反应[４８]ꎮ既往有肝移植术后ＧＶＨＤ受者使用巴利昔单抗治疗成功的案例ꎬ提示ＩＬ￣２受体拮抗剂可能是有效的治疗药物[５１￣５２]ꎮＴＮＦ￣α是ＧＶＨＤ发展中关键的促炎因子ꎬ具有增强靶组织细胞的抗原呈递㊁促进Ｂ/Ｔ细胞增殖和分化以及刺激炎性介质和细胞因子大量分泌的作用ꎬ因此成为治疗ＧＶＨＤ的靶点[５３]ꎮ抗ＴＮＦ￣α抗体(如依那西普和英夫利昔单抗)在治疗胃肠道受累的糖皮质激素难治性ＧＶＨＤ中疗效较好[５４]ꎮＡＴＧ和阿仑单抗都能通过作用于Ｔ细胞表面抗原和消耗ＣＤ４＋淋巴细胞来达到免疫抑制的目的[４７ꎬ５５]ꎮＡＴＧ已被证明有助于预防ＧＶＨＤꎬ但对受者总体生存率的影响有限[５６]ꎮ阿仑单抗是ＣＤ５２特异性单克隆抗体ꎬ在预防和治疗ＧＶＨＤ方面均有益处[５７]ꎬ但由于免疫抑制更为严重ꎬ因此要进行预防性抗病毒治疗ꎬ尤其是针对ＣＭＶ和ＥＢ病毒ꎮ利妥昔单抗可通过抑制Ｂ细胞生成㊁减弱Ｂ细胞抗原呈递作用及与Ｔ细胞相互作用等ꎬ达到减轻免疫反应的目的ꎮ有研究表明ꎬＧＶＨＤ高危患者应用利妥昔单抗可使ＧＶＨＤ发生率显著降低ꎬ且预后明显改善[５８]ꎮ５.４㊀抗感染和支持治疗肝移植术后并发ＧＶＨＤ的受者应转移至ＩＣＵ或层流病房进行隔离和保护ꎬ早期应预防性加用小剂量广谱抗生素和抗真菌药物ꎬ预防和治疗ＣＭＶ感染尤为重要[５９]ꎮ有研究认为肝移植术后ＧＶＨＤ与ＣＭＶ感染之间存在显著相关性ꎬ可能与供者淋巴细胞攻击骨髓导致全血细胞减少有关[６０]ꎮ口服或静脉给予万古霉素有助于减少肠道菌群移位和内毒素的吸收ꎬ有研究通过粪菌移植将微生物群直接注入患者肠道内ꎬ发挥保护肠道的作用ꎬ对难治性肝移植术后ＧＶＨＤ受者有一定疗效[６１]ꎮ早期行血浆置换以清除循环中免疫活性细胞和炎性介质可能有利于缓解ＧＶＨＤ病情ꎮ当出现骨髓抑制征象时ꎬ应立即停用骨髓毒性的药物ꎬ同时予粒细胞集落刺激因子㊁促血小板生成素及成分输血对症支持治疗ꎮ应用质子泵抑制剂抑制胃酸㊁保护胃黏膜ꎻ保证充分的肠内营养对维持和保护消化道功能十分必要ꎬ若患者正常进食受影响ꎬ则辅以部分或完全胃肠外营养支持ꎮ此外ꎬ应对出现的其他并发症采取及时㊁积极的对症支持治疗ꎮ６　小结ＧＶＨＤ是肝移植术后罕见且预后极差的并发症ꎮ随着肝移植术的广泛开展ꎬＧＶＨＤ的有效预防㊁早期诊断和及时治疗对受者的预后具有十分重要的意义ꎮ应鼓励所有移植中心分享病例及经验ꎬ有助于推动对ＧＶＨＤ的病理生理机制的探索与研究ꎬ由此提出新型㊁特异性的治疗手段ꎬ将为改善肝移植术后ＧＶＨＤ受者的预后带来新希望ꎮ参㊀考㊀文㊀献１㊀ＳｍｉｔｈＤＭꎬＡｇｕｒａＥꎬＮｅｔｔｏＧꎬｅｔａｌ.Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ７５(１):１１８￣１２６.２㊀ＥｌｓｉｅｓｙＨꎬＩｂｒａｈｉｍＡꎬＳｅｌｉｍＫꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｎｔｅｒｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ２０:３９７￣４０１.３㊀ＭｕｒａｌｉＡＲꎬＣｈａｎｄｒａＳꎬＳｔｅｗａｒｔＺꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｓ:Ａｃａｓｅｓｅｒｉｅｓꎬｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅꎬａｎｄａｎａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１００(１２):２６６１￣２６７０.４㊀ＫａｎｇＷＨꎬＨｗａｎｇＳꎬＳｏｎｇＧＷꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｔａｈｉｇｈ￣ｖｏｌｕｍｅｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒｉｎＫｏｒｅａ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２０１６ꎬ４８(１０):３３６８￣３３７２.５㊀ＭｏｒｏｓｏＶꎬＭｅｔｓｅｌａａｒＨＪꎬＭａｎｃｈａｍＳꎬｅｔａｌ.Ｌｉｖｅｒｇｒａｆｔｓｃｏｎｔａｉｎａｕｎｉｑｕｅｓｕｂｓｅｔｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｔｈａｔａｒｅｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｉｎｔｏｔｈｅｒｅｃｉｐｉｅｎｔａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１６(７):８９５￣９０８.６㊀ＹｕＥꎬＵｅｔａＨꎬＫｉｍｕｒａＨꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｈｉｇｈ￣ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｍｏｄｅｌａｎｄａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１７ꎬ１７(４):９７９￣９９１.７㊀ＴａｙｌｏｒＡＬꎬＧｉｂｂｓＰꎬＳｕｄｈｉｎｄｒａｎＳꎬｅｔａｌ.Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｄｏｎｏｒｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｃｈｉｍｅｒｉｓｍｔｏａｉｄｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００４ꎬ７７(３):４４１￣４４６.８㊀ＯｎｏＲꎬＷａｔａｎａｂｅＴꎬＫａｗａｋａｍｉＥꎬｅｔａｌ.Ｃｏ￣ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＴｃｅｌｌｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｃｈｒｏｎｉｃＧＶＨＤｉｎｈｕｍａｎＩＬ￣６ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｈｕｍａｎｉｓｅｄｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９. [Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]９㊀ＢｌａｚａｒＢＲꎬＭｕｒｐｈｙＷＪꎬＡｂｅｄｉＭ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１２(６):４４３￣４５８.１０ＮａｓｓｅｒｅｄｄｉｎｅＳꎬＲａｆｅｉＨꎬＥｌｂａｈｅｓｈＥꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３７(４):１５４７￣１５５５.１１ＲｉｅｓｎｅｒＫꎬＳｈｉＹꎬＪａｃｏｂｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｂｙａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１２９(１４):２０２１￣２０３２.１２ＳｃｈｗａｂＬꎬＧｏｒｏｎｃｙＬꎬＰａｌａｎｉｙａｎｄｉＳꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓｒｅｃｒｕｉｔｅｄｕｐｏｎｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｃｔｅｒｉａｅｎｈａｎｃｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｖｉａｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１４ꎬ２０(６):６４８￣６５４.１３ＫｌäｍｂｔＶꎬＷｏｈｌｆｅｉｌＳＡꎬＳｃｈｗａｂＬꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒＰ２Ｙ２ｉｎｍｙｅｌｏｉｄｒｅｃｉｐｉｅｎｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｓｄｕｒｉｎｇｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１９５(１２):５７９５￣５８０４.１４ＳｏｃｉéＧꎬＭａｒｙＪＹꎬＬｅｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔｉｎｈｕｍａｎｓ:ＴＮＦａｎｄＦａｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００４ꎬ１０３(１):５０￣５７.１５ＭａｒｔｉｎＰＪ.ＰａｔｈｏｇｅｎｉｃｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎａｃｕｔｅＧＶＨＤ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１８ꎬ１３１(１６):１７７４￣１７７５.１６ＨüｌｓｄüｎｋｅｒＪꎬＯｔｔｍüｌｌｅｒＫＪꎬＮｅｅｆｆＨＰꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｐｒｏｖｉｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｌｅｕｍａｎｄｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓａｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｎｓｅｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１８ꎬ１３１(１６):１８５８￣１８６９.１７ＳｔｉｃｋｅｌＮꎬＨａｎｋｅＫꎬＭａｒｓｃｈｎｅｒＤꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣１４６ａｒｅｄｕｃｅｓＭＨＣ￣ⅡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＪＡＫ/ＳＴＡＴ￣ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１７ꎬ３１(１２):２７３２￣２７４１.１８ＣｈｅｎＸꎬＶｏｄａｎｏｖｉｃ￣ＪａｎｋｏｖｉｃＳꎬＪｏｈｎｓｏｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｂｓｅｎｃｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ￣ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆＴＨ１ａｎｄＴＨ１７ｃｅｌｌｓｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｃｈｒｏｎｉｃｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(１０):３８０４￣３８１３.１９ＢｅｒｅｓＡＪꎬＤｒｏｂｙｓｋｉＷＲ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ４:１６３.２０ＲｏｂｂＲＪꎬＬｉｎｅｂｕｒｇＫＥꎬＫｕｎｓＲＤꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｈｉｇｈｌｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１５ꎬ１１９(２４):５８９８￣５９０８.２１ＣｈａｎＥＹꎬＬａｒｓｏｎＡＭꎬＧｅｒｎｓｈｅｉｍｅｒＴＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔａｎｄｄｏｎｏｒｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｓ.￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１３(４):５１６￣５２２.２２ＵｃｈｉｙａｍａＨꎬＫａｙａｓｈｉｍａＨꎬＭａｔｏｎｏＲꎬｅｔａｌ.ＲｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＨＬＡｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｔｈｅｄｏｕｂｌｅ￣ｅｄｇｅｄｓｗｏｒｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ２６(５):Ｅ５２２￣Ｅ５２９.２３ＫａｍｅｉＨꎬＯｉｋｅＦꎬＦｕｊｉｍｏｔｏＹꎬｅｔａｌ.Ｆａｔａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｆｄｏｎｏｒ￣ｄｏｍｉｎａｎｔｏｎｅ￣ｗａｙＨＬＡｍａｔｃｈｉｎｇ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００６ꎬ１２(１):１４０￣１４５.２４ＳｏｅｊｉｍａＹꎬＳｈｉｍａｄａＭꎬＳｕｅｈｉｒｏＴꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｉｎｇｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００４ꎬ１０(３):４６０￣４６４.２５ＳｈｉｍａｔａＫꎬＳａｋａｍｏｔｏＲꎬＡｎａｎＴꎬｅｔａｌ.Ｆａｔａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｉｎｇ￣ｄｏｎｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｒｏｍａｎＨＬＡ￣ＤＲ￣ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄｄｏｎｏｒ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１７ꎬ２１(Ｓｕｐｐｌ１):ｅ１３０３９.２６ＥｌｆｅｋｉＭＡꎬＰｕｎｇｐａｐｏｎｇＳꎬＧｅｎｃｏＰＶꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１６ꎬ２９(１２):１０６３￣１０６６.２７ＡｋｂｕｌｕｔＳꎬＹｉｌｍａｚＭꎬＹｉｌｍａｚＳ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１２ꎬ１８(３７):５２４０￣５２４８.２８ＹｕｋｓｅｋｋａｙａＨＡꎬＡｒｉｋａｎＣꎬＴｕｍｇｏｒＧꎬｅｔａｌ.Ｌａｔｅ￣ｏｎｓｅｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｉｖｉｎｇ￣ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＬａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１１ꎬ１５(６):Ｅ１０５￣Ｅ１０９.２９ＫｏｈｌｅｒＳꎬＰａｓｃｈｅｒＡꎬＪｕｎｇｅＧꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ–ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌＩｎｔꎬ２００８ꎬ２１(５):４４１￣４５１.３０ＭｅｅｎａｋｓｈｉＳꎬＣｈａｗｌａＹＫꎬＡｒｏｒａＳＫ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ７(１７):２０８０￣２０９０.３１ＸｉｅＳꎬＴａｎｇＬＧꎬＣａｉＸꎬｅｔａｌ.ＭｉｇｈｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍＧＶＴｅｆｆｅｃｔｏｆａＧＶＨＤ?[Ｊ].Ｃｈｉｎｅｓｅ￣ＧｅｒｍａｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ１３(１１):５３５￣５３８.３２ＭｅｎｇＸＱꎬＣｈｅｎＸＨꎬＳａｈｅｂａｌｌｙＺꎬｅｔａｌ.Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｒｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｌｉｖｅｒｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＰａｎｃｒｅａｔＤｉｓＩｎｔꎬ２０１７ꎬ１６(１):４５￣５１.３３ＫｉｍＧＹꎬＳｃｈｍｅｌｋｉｎＬＡꎬＤａｖｉｓＭＤＰꎬｅｔａｌ.Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ７８(６):１０９７￣１１０１.３４ＳｔｒｏｎｇＲｏｄｒｉｇｕｅｓＫꎬＯｌｉｖｅｉｒａ￣ＲｉｂｅｉｒｏＣꎬｄｅＡｂｒｅｕＦｉｕｚａＧｏｍｅｓＳꎬｅｔａｌ.Ｃｕｔａｎｅｏｕｓｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ:Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｍＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１９(１):３３￣５０.３５ＴａｙｌｏｒＡＬꎬＧｉｂｂｓＰꎬＢｒａｄｌｅｙＪＡ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ｔｈｅｅｎｅｍｙｗｉｔｈｉｎ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ４(４):４６６￣４７４.３６ＫｎｏｘＫＳꎬＢｅｈｎｉａＭꎬＳｍｉｔｈＬＲꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｌｕｎｇａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２００２ꎬ８(１０):９６８￣９７１.３７ＰａｄｏｖａｎＣＳꎬＧｅｒｂｉｔｚＡꎬＳｏｓｔａｋＰꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２００１ꎬ５６(８):１１０６￣１１０８.３８ＴｒｉｕｌｚｉＤＪꎬＮａｌｅｓｎｉｋＭＡ.ＭｉｃｒｏｃｈｉｍｅｒｉｓｍꎬＧＶＨＤꎬａｎｄｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎꎬ２０１０ꎬ４１(３):４１９￣４２６.３９ＭｅｖｅｓＡꎬｅｌ￣ＡｚｈａｒｙＲＡꎬＴａｌｗａｌｋａｒＪＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｉａｇｎｏｓｅｄｂｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｏｆｓｋｉｎｂｉｏｐｓｙｓｐｅｃｉｍｅｎｓ[Ｊ].ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌꎬ２００６ꎬ５５(４):６４２￣６４６.４０ＲｏｇｕｌｊＩＭꎬＤｅｅｇＪꎬＬｅｅＳＪ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ５(１):５０￣５０.４１ＧｒｕｂｉｃＺꎬＳｔｉｎｇｌＫꎬＣｅｃｕｋＪｅｌｉｃｉｃＥꎬｅｔａｌ.ＲｅｐｅｔｉｔｉｖｅＤＮＡｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｈｉｍｅｒｉｓｍａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１０ꎬ１９(５):５８６￣５９０.４２ＦｅｒｒａｒａＪＬꎬＬｅｖｉｎｅＪＥꎬＲｅｄｄｙＰꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２００９ꎬ３７３(９６７４):１５５０￣１５６１.４３ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔＭＴꎬＢｒａｕｎＴＭꎬＨａｎａｓｈＳꎬｅｔａｌ.ＳＴ２ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒｒｉｓｋｏｆｔｈｅｒａｐｙ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｅａｔｈ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１３ꎬ３６９(６):５２９￣５３９.４４ＨａｒｔｗｅｌｌＭＪꎬÖｚｂｅｋＵꎬＨｏｌｌｅｒＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｅａｒｌｙ￣ｂｉｏｍａｒｋｅｒａｌｇｏｒｉｔｈｍｐｒｅｄｉｃｔｓｌｅｔｈａｌｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＪｃｉＩｎｓｉｇｈｔꎬ２０１７ꎬ２(３):ｅ８９７９８.４５ＺｉｔｚｅｒＮＣꎬＧａｒｚｏｎＲꎬＲａｎｇａｎａｔｈａｎＰ.Ｔｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｓ.￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ９:２５６１４６ＰｅｒｒｉＲꎬＡｓｓｉＭꎬＴａｌｗａｌｋａｒＪꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｆｔｖｓ.ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｉｓｎｅｅｄｅｄ[Ｊ].ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌꎬ２０１０ꎬ１３(８):１０９２￣１０９９.４７ＡｌｉＲꎬＲａｍｄｉａｌＪꎬＡｌｇａｚｅＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｎｔｉ￣ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｏｒａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ￣ｂａｓｅｄｓｅｒｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓꎬ２０１７ꎬ５(４):Ｅ６７.４８ＥｌｆｅｋｉＭＡꎬＧｅｎｃｏＰＶꎬＰｕｎｇｐａｐｏｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ａｂａｔａｃｅｐｔｕｓｅｉｎｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃꎬ２０１４ꎬ４６(７):２４２２￣２４２５.４９ＬｅｈｎｅｒＦꎬＢｅｃｋｅｒＴꎬＳｙｂｒｅｃｈｔＬꎬｅｔａｌ.Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎａｌｉｖｅｒａｌｌｏｇｒａｆｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｂｙｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００２ꎬ７３(２):３０７￣３１０.５０ＹａｓｈａｒＳꎬＷｕＳＳꎬＢｉｎｄｅｒＳＷꎬｅｔａｌ.Ａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｓｏｌｉｄｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔ[Ｊ].ＪＤｒｕｇｓＤｅｒｍａｔｏꎬ２００８ꎬ７(５):４６７￣４６９.５１ＳｕｄｈｉｎｄｒａｎＳꎬＴａｙｌｏｒＡꎬＤｅｌｒｉｖｉｅｒｅＬꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｂｏｗｅｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２００３ꎬ３(８):１０２４￣１０２９.５２ＲａｉＶꎬＤｉｅｔｚＮＥꎬＡｇｒａｗａｌＤＫ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１２(５):５８３￣５９３.５３ＬｅｖｉｎｅＪＥ.ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＴＮＦ￣αｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＧＶＨＤ[Ｊ].ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１１ꎬ９３(５):５７１￣５７７.５４ＹａｎｇＪꎬＣｈｅｕｋＤＫꎬＨａＳＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂｆｏｒｓｔｅｒｏｉｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ１６(７):７７１￣７７８.５５ＢｙｒｎｅＪＬꎬＳｔａｉｎｅｒＣꎬＣｕｌｌＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｓｅｒｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｕｓｅｄａｎｄｔｈｅｍａｒｒｏｗｃｅｌｌｄｏｓｅｒｅｃｅｉｖｅｄｏｎｒｅｊｅｃｔｉｏｎꎬｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｕｎｒｅｌａｔｅｄｄｏｎｏｒｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｌｅｕｋａｅｍｉａ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０００ꎬ２５(４):４１１￣４１７.５６ＫｕｍａｒＡꎬＲｅｌｊｉｃＴꎬＨａｍａｄａｎｉＭꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｆｏｒｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ:ａｎｕｐｄａｔｅｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８.[Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]５７ｖａｎｄｅｒＺｗａｎＭꎬＢａａｎＣＣꎬｖａｎＧｅｌｄｅｒＴꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂａｎｄｉｔｓｕｓｅｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔꎬ２０１８ꎬ５７(２):１９１￣２０７.５８ＳｏｌｏｍｏｎＳＲꎬＳｉｚｅｍｏｒｅＣＡꎬＲｉｄｇｅｗａｙＭꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ￣ｂａｓｅｄｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃＧＶＨＤ[Ｊ].ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８.[Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ]５９ＨｅａｔｏｎＮＤꎬＲｅｅｃｅＡＳꎬＴａｎＫＣ.Ｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＲＳｏｃＭｅｄꎬ１９９２ꎬ８５(６):３１３￣３１４.６０ＮｅｍｏｔｏＴꎬＫｕｂｏｔａＫꎬＫｉｔａＪꎬｅｔａｌ.Ｕｎｕｓｕａｌｏｎｓｅｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒａｄｕｌｔｌｉｖｉｎｇ￣ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｒｏｍａｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｄｏｎｏｒ[Ｊ].Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２００３ꎬ７５(５):７３３￣７３６.６１ＫａｋｉｈａｎａＫꎬＦｕｊｉｏｋａＹꎬＳｕｄａＷꎬｅｔａｌ.Ｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔ/ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｕｔｅｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｇｕｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(１６):２０８３￣２０８８.(收稿日期:２０１８￣１２￣３０)(本文编辑:杨扬)㊀㊀朱晓璐ꎬ郑树森.肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展[Ｊ/ＣＤ].中华移植杂志:电子版ꎬ２０１９ꎬ１３(１):７５￣８０.。

异基因造血干细胞移植术后移植物抗宿主病的研究进展

抗宿主病是由Ｃ４Ｄ＋或者ＣｓＤＴ细胞或者两者共同对
ｍＡ的反应所致。有人认为供者的原始ｃ未Ｔ细ＨＪＤ
．
胞加强了ＧＨＶＤ的反应，ｃ而Ｄ记忆性Ｔ细胞却无此
基金支持：卫生行业科研专项公益基金项目（ｏ２０００７Ｎ．０８２２）作者单位：０４１０４北京大学人民医院北京大学血液病研究所造０血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室
移植物抗宿主病的发病机制
外，很多研究认为ＴＲ是固有免疫中重要的分子，Ｌ主要通过识别保守的抗原相关的分子类型（Ａｓ启ＰＭＰ）动细胞信号转导，进而促使像核因子－Ｂ脂肪酶、Ｋ、干扰素等细胞因子释放，而触发自身免疫Ｊ进。（）２传感器：抗原提呈细胞是重要的传感器，它们可以感受ＤＭＰ，呈不匹配的主要组织相容性复合Ａｓ提体或ｍＡ蛋白，Ｈ提供关键的二级、三级（细胞因子）信号激活异基因反应Ｔ细胞。在ＡＣ中树突状细胞Ｐｓ
许兰平韩婷婷
【文献标识码］Ａ【Ｏ］０３６／．ｓ．０１９５．０１１．０ＤＩ１．９９ｊｉｎ１０－７２１．１０１ｓ０
［中图分类号］４７７Ｒ５．
［关键词］造血干细胞移植；移植物抗宿主病
造血干细胞移植（ＳＴ特别是异基因造血干细ＨＣ）
给供者Ｔ细胞，移植后供者ＤｓＣ可能会取代受者ＤｓＣ
发挥作用。（）３中介物：者Ｔ细胞是重要的中介物，多研供很究表明，异基因反应的供者Ｔ淋巴细胞包括很多种不

急性移植物抗宿主病的预防与治疗

目前认为，移植配型、无关供者、女性供者供给男性受者移植、年受者、ＧＨＤ病史、处理方案、细胞老ａＶ预粒
示，要产生ＧＨ若ＶＤ必须有具有免疫活性的供者Ｔ细胞的介入，并且受者必须具有与供者不同的同种移植物抗原，因而受者对移植物来说是个异物，为刺激它成的抗原；同时受者不能对移植物发生有效的免疫反应。ａＶＤ的靶器官包括皮肤、ＧＨ胃肠道和肝脏，目前认为
很大程度上是一个细胞因子的风暴，量内＿性的细大源、
胞因子释放，致受者多器官受损。导Ｆｒｒｅｒａ和Ａｔａｎｉ出将ａＶｎ提ＧＨＤ的病理生理过程
与受者ＫＲ配体之间不匹配移植组ＧＨＩＶＤ发生率显
主要是由于这些部位暴露于内毒素或其它细菌产物，触发局部的炎症反应。有假说认为，ＶＧＨＤ的发生在
集落刺激因子（ —Ｓ）ＧＣＦ动员、Ｄ细胞数量、Ｃ；移植物来源和Ｔ细胞数量、细胞病毒感染、者疾病状态等巨供
临床内科杂志２１６月第２０２年９卷第６期
ＪＣｉｔｒｅ，ｕｅ２１，ｏ，９Ｎ．ｌＩｅｎＭｄＪｎ０２Ｖｌ２，ｏ６ｎｎ
・
３７・７
・
综述与讲座・
急性移植物抗宿主病的预防与治疗

移植物抗宿主病相关血清标志物联合应用预警和诊断价值的研究

移植物抗宿主病相关血清标志物联合应用预警和诊断价值的研究目的：急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)是异基因造血干细胞移植后并发症之一,发病率在10～50%,致死率高达75%,严重影响了移植效果和术后生存率。

数十年来,aGVHD的临床诊断主要根据累及器官损伤程度的判断和组织活检结果,容易造成病情误判和延误。

目前,能够在临床上广泛应用的无创、快速和准确诊断和早期诊断尤为缺乏。

本研究旨在探索aGVHD的血清生物标志物,例如细胞因子、生化指标、microRNA 和血清多肽对疾病发生发展的临床意义,从而找到无创、快速和准确预警和诊断aGVHD的方法或生物学模型。

方法：我们定点连续收集了2012-2014年在解放军总医院血液科接受异体造血干细胞移植发生aGVHD和未发生aGVHD (non-GVHD)共45例患者移植全过程动态血清。

在第一部分,我们检测了移植过程中发生aGVHD和未发生aGVHD(non-GVHD)患者血清中8种细胞因子(IL-8, IL-10, CD40L, TNF-α, MCP-1, MIP-1α, RANTES和LIGHT)和19种生化指标的动态变化,寻找各指标两组间差异和动态差异。

第二部分,我们使用MicroRNA芯片检测了发生aGVHD患者在+7天和发病时,以及未发生aGVHD患者在+7天和+28天的血清MicroRNA水平,寻找MicroRNA对aGVHD发生的临床意义,并使用实时定量PCR技术对其进行了验证。

第三部分,我们使用基质辅助解析电离飞行时间质谱技术(MALDI-TOF-MS)检测发生aGVHD和未发生aGVHD患者移植过程中血清多肽谱的差异,探索aGVHD发生发展中血清多肽的变化。

第四部分,我们联合前三部分预选出的四种血清参数,尝试建立多种参数联合预警aGVHD的模型。

结果：第一部分,我们的数据显示aGVHD患者和non-GVHD 患者血清细胞因子和生化指标水平有显著差异(双侧检验p<0.05),通过二元Logistic回归,移植后+7天和+14天时血清细胞因子和生化指标建立的模型,能够提前预测Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的发生,阳性预测率和阴性预测率都超过90%。

免疫监控指导治疗脐血移植后急性移植物抗宿主病一例并文献复习

DOI： 10.3969/j.issn.0253-9802.2024.03.011研究论著免疫监控指导治疗脐血移植后急性移植物抗宿主病一例并文献复习吴正宙詹丽萍阙丽萍吴晓君徐宏贵黄科【摘要】目的探讨以皮疹为主要表现的急性移植物抗宿主病（aGVHD）在免疫监控指导下的精准诊疗效果。

方法回顾1例因高危急性髓系白血病接受非血缘脐血移植、其后出现顽固性皮疹的患儿的临床资料及诊治过程，以“造血干细胞移植”“免疫重建”和“急性移植物抗宿主病”的中英文为检索词，对以下数据库的相关论文进行检索：PubMed、Web of Science、CNKI、万方数据知识服务平台，收集检索到的病例资料并进行分析。

结果该例1岁9月龄女性患儿成功获得造血重建，移植后22 d患儿头部、后颈部出现密集红色丘疹（面积约19%）、瘙痒明显，口服他克莫司、外用激素类药物后皮疹无好转（面积>90%），此时监测CD3+细胞、CD8+细胞、CD3+CD69+细胞、CD3+HLA-DR+细胞比例明显升高，调节性T细胞（Treg）比例下降。

免疫指标支持T淋巴细胞活化，考虑Ⅱ度aGVHD（皮肤3级），遂予加强免疫抑制治疗方案。

期间患儿皮疹有消退，但仍反复，并伴皮肤明显脱屑，复查CD3+细胞、CD8+细胞、CD3+HLA-DR+细胞比例仍偏高，遂再次调整治疗方案、加强抗排斥，患儿皮肤aGVHD好转。

定期监测原发病完全缓解、植入比例100%、免疫重建稳定，随访至移植后32个月，患儿无病存活。

检索到相关文献9 篇，均论证了早期CD3+细胞、CD8+细胞、活化T淋巴细胞比例升高以及Treg下调与aGVHD发生相关。

结论对异基因造血干细胞移植术后患者的免疫状态进行动态监测，有利于评估其免疫重建情况及疾病状态（如aGVHD），有助于制定合理的免疫抑制治疗方案，使患者获得良好预后。

【关键词】造血干细胞移植；脐血；急性移植物抗宿主病；免疫监控；免疫重建Treatment of acute graft-versus-host disease after umbilical cord blood transplantation under the guidance of immune monitoring： a case report and literature review Wu Zhengzhou， Zhan Liping， Que Liping， Wu Xiaojun， Xu Honggui， Huang Ke. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China Corresponding author， Huang Ke， E-mail:*************【Abstract】Objective To explore the e ff ect of the precise diagnosis and treatment of a case of acute graft-versus-host disease （aGVHD） with rash as the main manifestation under the guidance of immune monitoring. Methods Clinical data and diagnosis and treatment of a child with high-risk acute myeloid leukemia who developed intractable rash after receiving unrelated umbilical cord blood transplantation were retrospectively analyzed. Using the keywords of “hematopoietic stem cell transplantation”“immune reconstitution” and “acute graft-versus-host disease”， relevant literatures were searched from PubMed， Web of Science， CNKI and Wanfang databases， and relevant cases were collected and analyzed. Results Hematopoietic reconstruction was successfully achieved in this 1 year 9 months old girl. On day 22 after transplantation， the skin of head and back neck of the patient showed dense red papules （approximately 19% in area）， with obvious itching. Under the treatment of oral tacrolimus and topical hormone drugs， the rash was not alleviated （area>90%）. Meanwhile， the proportion of CD3+ cells， CD8+ cells， CD3+CD69+cells and CD3+HLA-DR+cells was signi fi cantly increased， and the proportion of Treg cells was decreased. The immune indexes supported T lymphocyte activation， then diagnosis of gradeⅡaGVHD （skin grade 3） was made， and the immunosuppressive regimen was strengthened. During this period，the skin rash of the child subsided， but recurred， and accompanied by obvious skin desquamation. The proportion of CD3+ cells， CD8+ cells， and CD3+HLA-DR+cells remains relatively high， supporting the diagnosis of aGVHD. Therefore， the anti-GVHD regimen was adjusted and strengthened， and the aGVHD of the child’s skin was mitigated. Regular monitoring showed that the primary disease was completely relieved， the implantation rate was 100%， and the immune reconstitution was stable. During 32-month follow-up after transplantation， the child obtained disease-free survival. Nine relevant literatures were retrieved， all of which demonstrated that基金项目：广州市科技计划项目（2023A04J2085）作者单位：510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科通信作者，黄科，E-mail:*************the increased proportion of early CD3+ cells ， CD8+ cells ， activated T lymphocytes and Treg downregulation were associated with the occurrence of aGVHD. Conclusion The dynamic monitoring of the immune status of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is helpful to evaluate their immune reconstitution and disease status （such as ， aGVHD ）， thereby assisting clinicians to formulate a reasonable immunosuppressive regimen and bring favorable prognosis to patients.【Key words 】 Hematopoietic stem cell transplantation ； Cord blood ； Acute graft -versus -host disease ； Immune monitoring ；Immune reconstitution结果一、1例以顽固性皮疹为主要表现的aGVHD 患儿的病历资料1.一般情况患儿女，1岁9月龄，因“确诊AML 4月余，拟行造血干细胞移植术”于2019年8月19日入我院治疗。

急性移植物抗白血病作用、移植物抗宿主病相互关系的研究现状

Ｇｖ）Ｈｒ。对于Ｇｑ作用．基因反应主要是抑制残留的白血病％异
１１（Ｉ的提出． Ⅳ
Ｇ Ⅵ 最早由ＢＦｅ等在１５年提出：他ａｔｓ￣９６
细胞．ＧＨＤ的靶抗原分布广泛，括皮肤、膜、道、分泌Ｖ包牯胆外腺、粘液和骨髓。ＧＬ的靶抗原所知有限．Ｖ可能包括与ＧＨＤ靶Ｖ抗原（如组织相容性抗原）相一致的白血病细胞．可导致非特异这的ＧⅥⅡ Ⅶ 基因反应。如果反应是针对正常或恶性变的Ｇ异骨髓组织，么也会出现ＧＧＬ共存现象。因而Ｇｑ可那ＶＨＶＶ能一部分是针对淋巴系或髓系或二者均包括的穆植物抗骨髓作
２Ｇ作用与Ｇ￣Ｊ相关性 Ⅵ ％－的Ｒ
）在．
缺少ＩＬ２的情况下能罅刺激成纤维细胞产生胶原蛋白．而造成从
在大多数情况下．二者是同时或相伴出现的～ＧＶＨＤ的发生需要供者Ｔ细胞识别位于受者体内由ＭＨＣ分子提呈的抗原，然后淋巴细胞和细胞固子产生活性作用，后发生急性和慢性最
用。另外，果所针对的白血病细胞表达其他正常组织细胞没有如
们当时在动物实验中发现ａｃＢ［￣ＭＴ具有抗白血病效应．之为１称ＧＩ作用。在２世纪８Ｖ０Ｏ年代，们在接受ａｏＢ人ｌ－ＭＴ的淋巴瘤Ｉ患者中也发现了类似作用，之为移植物抗淋巴瘤作用目前］称ＧＶＩ作用已从过去主要是指穆植物抗血液系统肿瘤性疾病作用的描述扩展到其他嚣官和系统的恶性肿瘤性疾病，为穆植物抗称肿瘤作用（Ｖ ¨ ＧＴ的发生可能与供者的白细胞（其是ＴＧＴ）】Ｖ尤细胞）关，有也可能与Ｎ细胞和ＬＫＡＫ细胞及细胞因子有关。１２自然杀伤细胞（Ｋ与ＧＶ．Ｎ）Ｌ人们已熟知动物或人体内存在具有抗自身白血病活性的＜胞，由于＼Ｋ细胞识别白血细但病细胞抗原的机制不洋，目前对异基因自血病细胞发生反应的故、Ｉ（细胞所知有限在动物实验中已经发现ＧＴ作用与＼Ｋ细Ｖ胞介导的细胞毒性作用有关。对于病人，已经发现ａ￣ＢｌＭＴ后ＩＮ细胞琦能低下及恢复迟缓和白血病的复发密切相关。有关Ｋ

急性移植物抗宿主病的预防研究新进展

• 40 •Int .1Blood T r a n s fn s ll e m a l o l. J an u a ry^〇21. V()l. .1.1. No. 1•专题论坛•急性移植物抗宿主病的预防研究新进展潘婧李建勇繆扣荣南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科210029通信作者：缪■扣荣，Em ail:kourongmiao@【摘要】异基因造血干细胞移植（allo-H SC T)是治愈血液系统恶性疾病的重要方法，但是急性移植物抗宿主病（aG V H D)严重影响移植成功率，是患者发生移植相关死亡的重要原因之一。

目前关于最佳的a G V H D预防方案尚未达成共识。

随着对aG V H D发生机制研究的深入，以及相关临床试验的开展，为allo-H S C T后a G V H D的预防提供更多的新药及联合用药选择。

笔者拟就alio-HSCT后发生aG V H D的危险因素、生物标志物及预防方案的最新研究进展进行阐述，旨在为临床更有效地预防aG V H D,提高allo-H S C T成功率提供参考。

【关键词】造血干细胞移植；移植物抗宿主病；危险因素；生物标志物；环磷酰胺基金项目：国家自然科学基金（81470329)D0I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200316-00063Advances in acute graft versus host disease preventionPan J in g i L i Jianyong 9Miao KourongDepartment o f H em atology ^First A ffiliated Hospital with N a n jin g Medical University ^JiangsuProvince Hospital ^Narijing210029» Jiangsu Province *ChinaCorresponding a u th o r：Miao Kourong »E m a i l：kuurongmiao@\63. com【Abstract】Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-H S C T) offers curativetreatm ent for hematological malignant diseases. H owever, acute graft versus host disease (aG H V D)has seriously affected the success rate of allo-HSCT and becomes the significant cause for thetransplantation-related death. Consensus on the optim al aG VH D prophylaxis has not beenestablished. W ith the further understanding of aGVHD pathogenesis and conducting of related clinicaltrials* new drugs and drugs combinations offer more options for the prevention of aG VHD after allo-H SCT. T his article sum m aries recent advances in risk factors»biom arkers and prevention strategy foraG V H D, in order to provide references for preventing aG VHD effectively and improving the successrate of allo-H SCT in clinical practica.【Key words】H ematopoietic stem cell transplantation; Graft vs host disease；Risk factors；Biom arkers; CyclophosphamideFund program：National N atural Science Foundation of China (81470329)D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200316-00063急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease,aG V H D)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell,allo-H SC T)后常见并发症之~■，通常于移植后100 d内发病，患者常见临床症状包括典型皮疹、腹痛伴腹泻，以及血清胆红素水平升高等。

移植物抗宿主病的预防进展

移植物抗宿主病的预防进展作者：李健平于文征来源：《中国医学创新》2022年第19期【摘要】造血干细胞移植（HSCT）现已被广泛应用于血液系统疾病的治疗，其中异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前治疗某些恶性血液病的唯一方法。

然而，移植物抗宿主病（GVHD）的发生显著降低了移植后患者的生存率和生活质量，成为移植的最大障碍。

近年来，随着对GVHD发生机制的深入研究和相关临床试验的开展，为allo-HSCT后GVHD的预防提供了更多的新型药物及联合用药选择，使得GVHD个体化预防诊治取得了较大的进展，同时脐带血（UCB）的进一步研究应用为HSCT患者带来了新的诊疗思路。

本文将从预防GVHD的新型药物选择及最新研究进展进行相关综述。

【关键词】造血干细胞移植移植物抗宿主病脐带血预防Progress in Prevention of Graft Versus Host Disease/LI Jianping， YU Wenzheng. //Medical Innovation of China， 2022， 19（19）： -183[Abstract] Hematopoietic stem cell transplantation （HSCT） has been widely used in the treatment of hematological diseases. Currently， allo-HSCT is the only treatment for some hematologic malignancies. However， the occurrence of graft versus host disease （GVHD） has significantly reduced the survival rate and quality of recipients， and has become the biggest obstacle of transplantation. In recent years， with the in-depth study on the occurrence mechanism of GVHD and the development of relevant clinical trials， more new drugs and combined drug options are provided for the prevention of GVHD after allo-HSCT， which has made great progress in the individualized prevention and treatment of GVHD. Meanwhile，the further research and application of Umbilical Cord Blood （UCB）has brought new ideas for the diagnosis and treatment of patients with HSCT. This paper will review the selection of new drugs for the prevention of GVHD and the latest research progress.[Key words] Hematopoietic stem cell transplantation Graft versus host disease Umbilical cord blood PreventionFirst-author’s address： Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Binzhou 256600， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.19.042异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT）是目前难治性血液病的主要治疗手段之一，移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是术后最严重的并发症，也是导致患者术后非复发死亡的主要原因。

肝移植术后急性移植物抗宿主病研究进展

错配可能会降低ａＧＶＨＤ的发生率。肝移植术后是否发生ａＧＶＨＤ与受体的免疫应答反应强弱密切相关，免疫应答反应弱者易并发ａＧＶＨＤ。受体术
前患有免疫功能低下或先天性细胞介导的免疫缺陷也是肝
弱。这主要是由于肝脏中 “ 过客细胞 ”含量较高，易于形成嵌合体和免疫耐受；而心、肾等实体器官中 “ 过客细胞 ” 含量较低，不易形成嵌合体，因此排斥反应较多见。对肝移
（１）体液反应。ＡＢＯ血型不合引起的以移植相关免疫性溶血性贫血为特征，临床症状轻微且具有自限性］。（２）细
胞免疫反应。供体来源的具有免疫活性的淋巴细胞克隆性扩增可引起针对受体组织的破坏性细胞免疫反应，其靶组织为皮肤、骨髓和消化道，临床上常以后者多见。ａＧＶＨＤ早期临床表现不典型，尚无统一的诊断标准和标准的治疗方案。为此本文对肝移植术后ａＧＶＨＤ的高危因素、发病机制、诊治策略作一综述。
（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）而致敏激活，进
而增殖分化，攻击受体消化道、骨髓、皮肤等靶器官所引起的
全身ｌ生疾病，ＧＶＨＤ多见于骨髓和小肠移植术后［１０］０ＧＶＨＤ
可能与受体免疫功能随年龄增长而下降有关］。二、发病机制
移植物抗宿主病（ｇｒａｔｆ．ｖｅｒｓｕｓ — ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）是由移植物中成熟Ｔ细胞识别宿主的主要组织相容性抗原

急性移植物抗宿主病中髓系来源抑制性细胞的鉴定与功能研究

急性移植物抗宿主病中髓系来源抑制性细胞的鉴定与功能
研究
引言：
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）是造血干细胞移植中的一种严重并发症，常见于异基因造血干细胞移植术后。

GVHD是由供体免疫细胞攻击受体宿主器官而引起的病理反应。

近年来的研究表明，髓系来源的抑制性细胞在GVHD的发生和发展中发挥着重要的作用。

鉴定髓系来源抑制性细胞：
鉴定髓系来源的抑制性细胞是研究GVHD的关键。

目前常用的方法是流式细胞术和功能实验。

通过特定的细胞表面标志物的鉴定，如CD11b和CD33，可以初步确定髓系细胞的来源。

然后，通过功能实验，如淋巴细胞增殖抑制实验和细胞因子分泌检测，可以进一步确定其抑制性能力。

功能研究：
髓系来源的抑制性细胞在GVHD中具有重要的调节作用。

研究表明，这些细胞能够抑制供体免疫细胞的活化和增殖，从而减轻GVHD的程度。

此外，它们还能够调节免疫应答和维持免疫平衡，在移植后的免疫重建中发挥重要作用。

结论：
急性移植物抗宿主病中，髓系来源的抑制性细胞在疾病的发生和发展中起到重要的调节作用。

鉴定这些细胞的方法主要包括流式细胞术和功能实验。

进一步的研究发现，这些细胞能够通过抑制供体免疫细胞的活化和增殖，减轻GVHD的程度。

因此，研究和利用这些抑制性细胞有望为GVHD的治疗提供新的策略和方法。

然而，仍需进一步深入研究其机制和功能，以期能够更好地应用于临床实践，改善移植患者的生存质量。

肝移植术后移植物抗宿主病的诊治

肝移植术后移植物抗宿主病的诊治王爱丽;张志成;单毅;刘于红;李大伟;帅维正【期刊名称】《海军总医院学报》【年(卷),期】2008(21)3【摘要】目的总结肝移植术后移植物抗宿主病的诊断及治疗经验.方法分析总结3例原位肝移植患者治疗急性移植物抗宿主病的临床经过及实验室检查结果,临床表现、皮肤活检及骨髓穿刺结果作为诊断依据,确诊后停止使用免疫抑制剂.结果例1术后12 d出现溶血性贫血,术后3～5周出现不明原因发热、皮疹、全血细胞减少,其间肝功能接近正常,患者最后痊愈出院.例2术后出现腹泻、全血细胞减少、消化道出血,于术后25 d死亡,死亡原因为感染、消化道出血.例3术后出现发热、慢性腹泻、皮疹和全血细胞减少,最终死于感染、多器官功能衰竭.结论不明原因发热、皮疹和胃肠道症状应警惕移植物抗宿主病发生.停止使用免疫抑制剂,提高机体免疫力可能为更好的治疗方法.【总页数】4页(P135-138)【作者】王爱丽;张志成;单毅;刘于红;李大伟;帅维正【作者单位】海军总医院重症医学科,北京,100037;海军总医院重症医学科,北京,100037;海军总医院重症医学科,北京,100037;海军总医院重症医学科,北京,100037;海军总医院重症医学科,北京,100037;海军总医院重症医学科,北京,100037【正文语种】中文【中图分类】R617;R657.3【相关文献】1.肝移植患者术后移植物抗宿主病的护理方法及效果 [J], 张丽丽2.8例肝移植术后急性移植物抗宿主病的诊治体会 [J], 赵晓飞;林栋栋;李宁;臧运金;郭庆良;武聚山;孙力波3.肝移植术后移植物抗宿主病的诊治进展 [J], 朱晓璐;郑树森4.肝移植术后移植物抗宿主病诊治进展 [J], 杨靖波5.肝移植术后并发移植物抗宿主病护理方案的研究进展 [J], 刘军娜; 王靖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

间充质干细胞移植抑制小鼠急性移植物抗宿主病的实验研究

间充质干细胞移植抑制小鼠急性移植物抗宿主病的实验研究李红;刘元林;吴英;张毅;毛宁;郭子宽;李秀森;江小霞;朱恒;要辉宇;王晓燕;苏永丰;廖丽【期刊名称】《组织工程与重建外科杂志》【年(卷),期】2010(6)3【摘要】目的研究间充质干细胞的体内免疫调节活性.方法将C57/BL脾脏细胞输注入受亚致死量照射的BALB/c小鼠,建立急性移植物抗宿主病模型,受体小鼠或同时接受密质骨骨髓来源的间充质干细胞,流式细胞技术检测脾细胞表面表达的活性分子.结果模型经输注间充质干细胞后,鼠脾脏CD11b+细胞表达的CD86和CD69减少,提示抗原呈递细胞的成熟度下降.此外,作为一种效应T细胞早期活化和发育的标记,CD3+CD69+细胞/CD3+细胞的比值降低,导致脾内CD3+细胞的绝对和相对数目减少.但是,在同系脾细胞输注模型中,CD11b+细胞表面的CD69和MHCⅡ表达以及CD3+细胞表面的CD69不受影响.结论 MSCs可以分3个阶段抑制急性移植物抗宿主病,有望成为急性移植物抗宿主病的有效治疗手段,但仍需进行深入研究.【总页数】7页(P121-127)【作者】李红;刘元林;吴英;张毅;毛宁;郭子宽;李秀森;江小霞;朱恒;要辉宇;王晓燕;苏永丰;廖丽【作者单位】100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院放射与辐射医学研究所实验血液学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100850,北京市,军事医学科学院基础医学研究所细胞生物学研究室;100071,北京市,军事医学科学院307医院造血干细胞移植中心【正文语种】中文【中图分类】R392.45【相关文献】1.比较人脐带和胎盘间充质干细胞对小鼠急性移植物抗宿主病的预防作用 [J], 李娟娟;王有为;马凤霞;杜文静;宋宝全;王昕;冯影;田健健;韩忠朝;2.比较人脐带和胎盘间充质干细胞对小鼠急性移植物抗宿主病的预防作用 [J], 李娟娟;王有为;马凤霞;杜文静;宋宝全;王昕;冯影;田健健;韩忠朝3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对急性移植物抗宿主病模型小鼠 CD4+CD25+Foxp3+细胞的影响 [J], 朱婕琳;张鹏4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对急性移植物抗宿主病模型小鼠 CD4＋CD25＋Foxp3＋细胞的影响 [J], 朱婕琳;张鹏;5.火把花根片在小鼠骨髓移植模型中减轻急性移植物抗宿主病的实验研究 [J], 陈纯;李浩威;吴燕峰;魏菁;黄绍良因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。