跨膜丝氨酸蛋白酶研究进展

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TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展

中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。

TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。

TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。

因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。

［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。

ACE2、TMPRSS2表达与小鼠COVID-19易感年龄及潜在靶器官关系的探讨

图３同龄小鼠肺、小肠和心脏组织ＡＣＥ２和ＴＭＰＲＳＳ２ｍＲＮＡ表达水平Ａ：新生组；Ｂ：幼年组；Ｃ：成年组；Ｄ：老龄组；与肺比较：Ｐ＜００５，Ｐ＜００１，Ｐ＜０００１
安徽医科大学学报ＡｃｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓＭｅｄｉｃｉｎａｌｉｓＡｎｈｕｉ２０２１Ｊｕｎ；５６（６）
·９８７·
司合成；ＲｅａｌｔｉｍｅＰＣＲ仪（美国ＵＶＰ公司产品）；ＢＣＡ蛋白定量试剂盒（北京碧云天生物有限公司）；ＡＣＥ２兔源抗体（稀释浓度为１∶１０００）、ＴＭＰＲＳＳ２兔源抗体（稀释浓度为１∶１０００）、ＧＡＰＤＨ兔源抗体稀释浓度为１∶５０００）（美国Ａｆｆｉｎｉｔｙ公司）。１．２方法１．２．１小鼠和人的ＡＣＥ２、ＴＭＰＲＳＳ２蛋白氨基酸序列保守性分析通过氨基酸序列查询网站（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／）对小鼠和人的ＡＣＥ２、ＴＭＰＲＳＳ２蛋白进行ＰｒｏｔｅｉｎＢＬＡＳＴ蛋白氨基酸序列保守性分析。１．２．２组织样品制备将１２只不同年龄小鼠麻醉（１０％水合氯醛腹腔注射，００５ｍｌ／１０ｇ）后，分别取肺、小肠和心脏组织，每份不同组织来源样品又分为３份：１份组织为５０ｍｇ用于总ＲＮＡ提取及后续的ＲＴｑＰＣＲ实验；１份组织为２００ｍｇ用于组织蛋白提取；剩余组织置于ＥＰ管－８０℃冻存备份。１．２．３ＲＴｑＰＣＲ检测小鼠ＡＣＥ２、ＴＭＰＲＳＳ２ｍＲＮＡ表达量小鼠ＡＣＥ２、ＴＭＰＲＳＳ２ｍＲＮＡ表达量采用ＲＴｑＰＣＲ检测。① 总ＲＮＡ提取：用ＴＲＩｚｏｌ试剂从组织中分离总ＲＮＡ；② 逆转录：利用逆转录试剂盒将ＲＮＡ逆转录成ｃＤＮＡ；③ 扩增：用ＰＣＲ的方法扩增ｃＤＮＡ；④检测：实时检测和定量扩增的产物。扩增结束后所得Ｃｔ值采用相对定量法以ＧＡＰＤＨ为内参基因计算目的基因表达量，读取目的基因及内参基因的循环阈值（Ｃｔ值），并计算目的基因与内参基因Ｃｔ值差值（ΔＣｔ），以２－ΔＣｔ值代表目的基因ｍＲＮＡ表达水平，所用引物序列见表１。１．２．４Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＡＣＥ２和ＴＭＰＲＳＳ２蛋白表达量应用ＲＩＰＡ裂解液及蛋白酶抑制剂（１００∶１）提取组织总蛋白，ＢＣＡ法测定蛋白浓度并调节蛋白浓度一致，加入蛋白上样缓冲液水浴煮沸，分装后－８０℃冰箱储存备用。蛋白样品进行ＳＤＳＰＡＧＥ电泳分离后常规湿转法转移蛋白至ＰＶＤＦ膜上，在５％脱脂奶粉溶液中封闭后与一抗孵育过夜。次日复温后ＴＢＳＴ洗膜、二抗孵育、ＴＢＳＴ再次洗涤后加入化学发光液，凝胶电泳成像系统进行图像采集。

生物化学与生物物理进展2008年第35卷(第1—12期)总目次

焦仁杰（１１１２）
邱小燕
ＭｉｒＲｃｏＮＡ调控固有免疫应答的分子机制 … …… … … … …
… … … … … … … … … … … …
三磷酸腺苷结合盒转运体Ａ１究的最新进展 ……… …… … 研
… … … … … … … … … … … … … … … … …
侯召华
张
建
… … … … … … … … … … … …
唐胜球
江青艳
张永亮等（６）２１
纳米材料生物效应研究进展 … 周国强樊晋宇
李玉锋等（９）９８张先恩（ｌ２１１）
研究细胞凋亡的新模式生物——酵母 ……… …………………
… … … … … … … … … … … … …
Ｔ淋巴细胞抑制急性感染的炎症反应 ……… …………………
… … … … … … … … … … … …
刘大飞
刘春国
刘
明等ｆ６）８７
赵洁
杨选明
郑超固
都培双等（２）１９
阎锡蕴（３）１３
药物分子伴侣：白质折叠运输缺陷的新疗法 …… … …… … 蛋
… … … … … … … … … … … …
田志刚ｆ１ｌ１３１
胡炎伟
唐朝克（７）３３杨增明（８）４３刘庆莹ｆ８）４８
真核生物ｍＲＮＡ非翻译区的功能 …… … …… … …… …… ３
… … … … … … … … … … … … …
符庆瑛
高钰琪（４）２６
刘定干（８）９０
自然杀伤细胞受体及其配体表达的转录和表观遗传调控 … …

Hepcidin在酒精性肝病发病中的作用研究进展

Hepcidin在酒精性肝病发病中的作用研究进展冀杨;徐有青;王晨【摘要】肝脏铁超负荷在酒精性肝病发病机制中起了重要的作用.铁调节蛋白(Hepcidin)是一种由肝脏分泌的小分子多肽,主要通过抑制肠道铁吸收和单核巨噬细胞系统铁释放来调控体内的铁稳态.近期研究发现,酒精可以影响铁调节蛋白在肝脏中的表达,导致肠道铁吸收及肝脏、单核巨噬细胞系统中铁利用再循环障碍,最终引起肝脏铁沉积.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2010(013)006【总页数】4页(P477-480)【关键词】酒精性肝病;铁调节蛋白;铁沉积【作者】冀杨;徐有青;王晨【作者单位】100050,北京市,首都医科大学附属北京天坛医院消化内科;100050,北京市,首都医科大学附属北京天坛医院消化内科;100050,北京市,首都医科大学附属北京天坛医院消化内科【正文语种】中文铁作为人体最丰富的必需微量元素之一，广泛参与体内各项生理活动，在红细胞生成、DNA合成及细胞呼吸中均起着重要的作用。

但是过量的铁可催化过氧化物和超氧化物（O2-）成为氧化性更强的羟自由基（OH-）、高铁自由基或超高铁自由基，加重氧化应激及脂质过氧化反应，造成细胞损伤[1]。

在正常情况下，机体严格调节铁的吸收和利用以保持体内铁稳态（iron homeostaisis）。

铁调节蛋白（Hepcidin）就是这样一个由肝脏分泌，通过调节十二指肠、脾脏及骨髓中铁转运以维持铁稳态的铁调蛋白。

在人体内，肝脏和网状内皮系统是铁储存的主要场所，肝脏铁沉积在很多肝脏疾病中普遍存在，而铁代谢紊乱在这些疾病发展中起着推波助澜的作用。

酒精性肝病患者常伴有铁代谢相关蛋白表达异常，出现转铁蛋白饱和度和铁蛋白增高及肝脏铁沉积。

酒精和铁呈协同作用加重肝脏损伤。

目前研究认为酒精抑制铁调节蛋白在肝脏表达可能是酒精性肝病“二次打击”假说的一个发病机制。

一、酒精性肝病与铁沉积酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指由于过量酒精摄入导致的肝脏损害及其一系列病变，包括轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化[2]。

跨膜丝氨酸蛋白酶4在胃癌组织中的表达及其临床意义

跨膜丝氨酸蛋白酶4在胃癌组织中的表达及其临床意义左宁;何新阳;朱海;朱海星;金荣;陈志强;刘成业【摘要】Objective To investigate the relationship between the expression of transmembrane serine protease 4 (TMPRSS 4) and the clinicopathological features of gastric cancer (GC),and to clarify the relationship between TMPRSS 4 expression and the prognosis ofGC.Methods RT-qPCR and immunohistochemical methods were used to detect the expression of TMPRSS 4 in 115 cases of GC,and the relationship between the expression level of TM-PRSS 4 in tumor tissueand the clinicopathological characteristics of GC was studied.In addition,the impact of TMPRSS 4 expression on the survival of GC was also analyzed.Results RT-qPCR results revealed that TMPRSS 4 mRNA was higher in gastric cancer tissues than those in normal gsatric tissues (P ＜ 0.05).The immunohistochemical results also indicated that the expression of TMPRSS 4 in gastric cancer tissues was higher than in benign tissue (56.5％ vs 19.5％,P ＜0.001).In addition,TMPRSS 4 was also found positively correlated with gastric cancer differentiation,lymph node metastasis and high TMN staging of tumor(P ＜ 0.01).TMPRSS 4 was an independent factor that affects the overall survival rate and disease-free survival rate of gastric cancer patients.Conclusion High expression of TMPRSS 4 is closely related to the clinicopathological features of patients with gastric cancer and the prognosis of patients.TMPRSS 4 may be a biomarker of routine gastric cancer and can predict tumor invasion and metastasis to a certainextent.%目的探索跨膜丝氨酸蛋白酶4(TMPRSS 4)在胃癌组织中的表达情况及与胃癌病理学特征的关系,以及明确TMPRSS 4表达与胃癌临床预后的关系.方法使用RT-qPCR技术和免疫组化检测TMPRSS 4在115例胃癌组织样本(胃癌及癌旁组织)中的表达情况;分析TMPRSS 4表达水平与胃癌病理学特征和预后的关系.结果 RT-qPCR结果提示胃癌组织中的TMPRSS 4 mRNA水平显著高于其在匹配癌旁组织中的表达水平,差异有统计学意义(P＜0.05).免疫组化结果显示TMPRSS 4在胃癌组织中的表达比在良性组织高(56.5％vs19.5％,P＜0.001).TMPRSS 4的过度表达与胃肿瘤的分化程度、淋巴道转移及TNM分期肿瘤显著相关(P＜0.01).TMPRSS 4是影响胃癌总体生存率及无病生存率的独立因素.结论 TMPRSS 4高表达与胃癌患者相关临床病理特征及患者的预后密切相关,TMPRSS 4有可能作为一个常规的胃癌的生物标志物,在一定程度上预测肿瘤的侵袭转移.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2017(052)010【总页数】4页(P1521-1524)【关键词】丝氨酸蛋白酶4;胃癌;预后;PCR;免疫组化【作者】左宁;何新阳;朱海;朱海星;金荣;陈志强;刘成业【作者单位】安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001;安徽医科大学附属省立医院普外科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R735.2胃癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一[1-2]。

SARS-CoV-2核酸检测的现状和问题

SARS-CoV-2核酸检测的现状和问题黄　斐1，张春燕2，郭　玮1，潘柏申1，王蓓丽1（1. 复旦大学附属中山医院检验科，上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院厦门医院检验科，福建厦门 361005）摘要：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的持续暴发流行给全球公共卫生带来了挑战。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）核酸检测是确诊COVID-19和防控疫情的主要方法。

在临床实践过程中，假阴性结果会影响临床诊疗，造成疫情扩散；而假阳性结果会造成不必要的社会恐慌。

文章围绕SARS-CoV-2核酸检测的影响因素，探讨临床实践中遇到的问题，以期为实验室规范和精准地开展SARS-CoV-2核酸检测提供依据。

关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒2；新型冠状病毒肺炎；核酸检测；假阴性；假阳性；样本灭活；混检Status and problems of SARS-CoV-2 nucleic acid detection HUANG Fei 1，ZHANG Chunyan 2，GUO Wei 1，PAN Baishen 1，WANG Beili 1.（1. Department of Clinical Laboratory ，Zhongshan Hospital ，Fudan University ，Shanghai 200032，China ；2. Department of Clinical Laboratory ，Zhongshan Hospital ，Fudan University （Xiamen Branch ），Xiamen 361015，Fujian ，China ）Abstract ：The ongoing outbreak of corona virus disease 2019（COVID-19） has posed a challenge for worldwide public health. The detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2） nucleic acid plays an important role of diagnosis ，therapy ，prevention and control of COVID-19. In clinical practice ，false negative results may mislead clinical decision-making ，leading to the spread of the epidemic ，while false positive results may cause unnecessary social panic. This review focuses on the interfering factors and the status and problems of SARS-CoV-2 nucleic acid detection ，so as to provide a reference for the standardization and accuracy for SARS-CoV-2 nucleic acid detection in clinical laboratory.Key words ：Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2；Corona virus disease 2019；Nucleic acid detection ；False negativity ；False positivity ；Sample inactivation ；Sample pooling基金项目：国家自然科学基金面上项目（81772263）；国家自然科学基金面上项目（81972000）；厦门市医疗卫生重点项目（YDZX20193502000002）；复旦大学附属中山医院院内临床研究项目（2018ZSLC05）；2017年“上海青年临床医技人才（临床检验专业）培养资助计划”；国家自然科学基金青年项目（81902139）；上海市临床重点专科建设项目（医学检验科）作者简介：黄斐，女，1990年生，学士，主管技师，主要从事分子诊断技术研究。

【国家自然科学基金】_听觉神经元_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140730

推荐指数 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
偏离最佳频率声交互作用下丘神经元下丘中央核下丘 ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶 γ -氨基丁酸a型受体 qn值 p物质 n-甲基-d-门冬氨酸受体 5-ht
推荐指数 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2010年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
2009年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
科研热词耳蜗干细胞(stem cells) 小鼠下丘鸣禽鸣唱学习额叶锥体神经元蜗神经核脑片聋病聋(deafness) 耳鸣耳蜗发育细胞分化(cell differentiation) 第1次动作电位延时突触素突触神经胶质瘤神经元可塑性磁共振成像电刺激水杨酸钠毛细胞再生干细胞失语大鼠基因治疗听觉反馈听觉丧失,感音神经性(hearing loss,sensori 听觉丧失感音神经性(hearing loss,sensori 听觉丧失单通道动物,实验全细胞膜片钳记录中间神经元中胚层(mesoderm) 三磷酸腺苷 math1基因 lman hvc

前列腺癌相关生物标志物的研究进展

㊃综述㊃前列腺癌相关生物标志物的研究进展周朴帆1,6,沈瑞林2,熊烈1,6,盛涛3,宋保林3,王省白4,陆海娟5,黄涛3,史汉强1,6,邵欢3,赫艳梅3,王晓庭3,江大为3,石彦波1,6∗(浙江中医药大学附属嘉兴中医院:1分子医学研究中心中心实验室,3泌尿外科,4放射科,5超声科,浙江嘉兴314001;2嘉兴市第二医院泌尿外科,浙江嘉兴314001;6嘉兴市糖尿病血管病变研究重点实验室,浙江嘉兴314001)ʌ摘㊀要ɔ㊀前列腺癌作为男性最为常见的癌症之一,严重威胁着男性的健康安全㊂前列腺癌在预测㊁诊断㊁预后方面都面临着诸多挑战㊂虽然用于指导前列腺癌的各种生物标志物具有一定的临床意义,但在单独使用时仍然显现出各自的局限性㊂精确诊断㊁防止过度活检㊁生物标志物联合诊断体系构建等仍然是当今前列腺癌检测的研究热点㊂本文分析了前列腺癌在检测中所面临的问题,并就临床上常用的前列腺癌生物标志物及其相关检测体系的研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀前列腺癌;生物标志物;诊断ʌ中图分类号ɔ㊀R737.25㊀㊀㊀㊀ʌ文献标志码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀ʌDOI ɔ㊀10.11915/j.issn.1671-5403.2021.01.016收稿日期:2020-01-11;接受日期:2020-02-20基金项目:浙江省基础公益研究计划项目(LGF18H200004);嘉兴市科技计划项目(2017BY18041)通信作者:石彦波,E-mail:shiyanbocas@Research progress in biologic markers for prostate cancerZHOU Pu-Fan 1,6,SHEN Rui-Lin 2,XIONG Lie 1,6,SHENG Tao 3,SONG Bao-Lin 3,WANG Xing-Bai 4,LU Hai-Juan 5,HUANG Tao 3,SHI Han-Qiang 1,6,SHAO Huan 3,HE Yan-Mei 3,WANG Xiao-Ting 3,JIANG Da-Wei 3,SHI Yan-Bo 1,6∗(1Central Laboratory of Molecular Medicine Research Center,3Department of Urology Surgery,4Department of Radiology,5Department of Ultrasound,Jiaxing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicial University,Jiaxing 314001,Zhe-jiang Province,China;2Department of Urology Surgery,Jiaxing Second Hospital,Jiaxing 314001,Zhejiang Province,China;6Jiaxing Key Laboratory of Diabetic Angiopathy,Jiaxing 314001,Zhejiang Province,China)ʌAbstract ɔ㊀As one of the most common cancers in men,prostate cancer seriously threatens their health and safety.There are many challenges of prostate cancer in prediction,diagnosis and prognosis.Although biomarkers for the prostate cancer have shown certain clinic significance,they still have limitations when used alone.Accurate diagnosis,prevention of excessive biopsies,and construction of a diagnostic system of combined biomarkers are still trending research topics in the detection of prostate cancer.Here we analyze the cha-llenges in the detection of prostate cancer and review the research progress in biomarkers and related detection systems of prostate cancer.ʌKey words ɔ㊀prostate cancer;biomarker;diagnosisThis work was supported by Basic Public Welfare Research Project of Zhejiang Provincie (LGF18H200004)and Jiaxing Science and Technology Projects (2017BY18041).Corresponding author :SHI Yan-Bo ,E-mail :shiyanbocas@㊀㊀前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最为常见的癌症之一,严重威胁男性的生命健康㊂美国癌症协会的统计数据显示,PCa 已经成为导致美国男性癌症死亡的第二大病因[1]㊂中国PCa 的发病率在近几年呈现出快速上升的趋势,2015年,中国PCa 发病率在中国男性恶性肿瘤中排第7位,死亡率排第10位[2]㊂中国PCa 的发病率逐年升高的主要原因在于对PCa 的诊断评价体系不断完善以及中国社会逐渐步入老龄化这两方面㊂国内外统计数据均显示中老年群体是PCa 的高发人群[3],不断上升的发病率使PCa 的研究越来越受到关注㊂PCa 若早期诊断治疗,Ⅰ期患者5年的生存率可达到90%以上,但转移性PCa 患者5年生存率仅为10%~15%㊂因此,进行高危人群筛查,做到早诊断早治疗对于提高患者生存率至关重要㊂目前对于PCa 的检测依赖于相关的生物标志物,血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的检测仍然是诊断和评估PCa最常用的指标,但血清PSA的敏感性和特异性在PCa的诊断㊁预后评估方面一直存在争议,临床上至今缺少准确的PSA 阈值来界定PCa与其他病变㊂在过去的10年中,寻找准确高效的生物标志物,一直是PCa的重要研究内容,目前临床上所用到的生物标志物几乎涵盖了PCa预测到预后所有阶段㊂这些标志物种类多样,包括DNA及表观遗传变化(DNA甲基化)㊁mRNA的变化以及单个或多个蛋白质水平的变化等[4],其来源也涵盖了前列腺组织㊁尿液㊁外周血液以及精液等多种样本㊂本文旨在总结PCa相关的经典生物标志物,为临床PCa的有效诊断和治疗提供理论依据㊂1㊀PSA㊀㊀PSA是由前列腺上皮细胞和前列腺腺泡所分泌的丝氨酸蛋白酶,是目前公认的最重要的PCa 标志物之一㊂当发生PCa或其他前列腺疾病时,基底层㊁内皮细胞以及基底膜构成的屏障遭到破坏,使得腺泡内容物外流,PSA水平升高[5]㊂PSA 高敏感性的特点能够使其满足PCa的早期筛查需求,但由于PSA具有前列腺组织特异性而非肿瘤组织特异性,因此前列腺炎㊁尿路感染甚至前列腺按摩等相关检测皆会导致PSA水平的升高㊂据报道,当单独使用4.0ng/ml的血清PSA作为检测标准时,PSA的特异性仅为12.8%,其假阳性率高,并会导致大量不必要的连续活检[6]㊂为了提高PSA标志物的准确性,临床上出现了游离PSA比值㊁PSA前列腺体积比值㊁移行带前列腺特异性抗原密度以及PSA速率等相关衍生指标,但这些方法仍然存在诸多局限性,临床诊断价值有限㊂为进一步弥补PSA及相关指标的上述缺点,临床上还会将PSA与其异构体㊁PCa相关的mRNA㊁DNA等其他生物标志物联合使用,这其中常用的诊断体系有前列腺健康指数(prostate health index,PHI)[7]㊁4Kscore[8]㊁密歇根前列腺评分(Michigan prostate score,MiPS)[9]等㊂这些体系都具有更大的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC),表现出更高的鉴别能力㊂2㊀前列腺特异性抗原前体㊀㊀前列腺特异性抗原前体(precursor of prostate specific antigen,Pro-PSA)又称[-7]Pro-PSA,由N 端7个氨基的前导肽和237个氨基酸构成[10],其被人激肽酶家族及其他蛋白酶裂解后产生3种不同截断形式的PSA前体:[-5]㊁[-4]㊁[-2] Pro-PSA,其中[-5]和[-4]Pro-PSA不稳定,会被进一步裂解为有活性的PSA[10],而[-2]Pro-PSA 不会被进一步裂解并稳定存在于人体内,其可以作为一种更加特异性的标志物用于PCa的诊断㊂目前研究中常将[-2]Pro-PSA与fPSA的比值(%p2PSA),以及%p2PSA与tPSA平方根的乘积(PHI)作为p2PSA的衍生指标㊂Vukovic等[11]研究发现,在PSA 为2~10ng/ml的水平时,通过统计对照人群与PCa 人群的生物标志物后,PHI,%p2PSA的AUC均高于tPSA,分别为(0.680,0.723,0.563),当维持90%的敏感度时,其特异度分别为26.6%,34.4%,9.2%㊂而在统计Gleason<7和Gleasonȡ7人群后PHI,%p2PSA 的AUC也高于tPSA,分别为(0.645,0.673,0.538),当维持92%的敏感度时,其特异度分别为22.5%, 20%,10%,这些结果说明[-2]Pro PSA的相关指标相比于PSA不仅在筛查过程中具有更高的诊断意义,且能减少不必要的组织活检,在PCa分型过程中也有其临床价值,辅助医师判断癌症进展进程㊂3㊀前列腺癌抗原3㊀㊀前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen3,PCA3),是PCa细胞过度表达的一段基因[12],该基因对PCa特异,在其他正常或癌症组织中低表达㊂该生物标志物来源于PCa细胞,因此可以通过尿液㊁精液㊁前列腺液甚至血液进行标本收集㊂目前临床上PCA3常用检测为直肠指诊后PCA3评分,即PCA3与PSA mRNA比值,PCA3评分在临床上能够辅助PSA检测,提高诊断准确性,减少不必要的穿刺活检,其被美国食品药品监督管理局批准用于既往活检呈阴性且无非典型小腺泡增生的疑似患者,帮助临床医师在25阈值条件下判断是否再次进行活检[13]㊂但是与大多数其他PCa检测指标一样,单独的PCA3评分仍然有其局限性,在Gittelman 等[14]对466例患者重复活检的研究中,25阈值的PCA3评分能够正确防止48%的疑似患者重复活检,但仍会导致8例高级别的癌症患者漏检㊂因此临床上还会采用包含PCa相关的联合诊断体系来提高效能,如血清中PSA蛋白含量和尿液中PCA3㊁TMPRSS2:ERG融合基因水平联合诊断的MiPS,以及尿液中ERG㊁PCA3㊁SPDEF基因联合诊断的ExoDx评价体系等㊂4㊀跨膜丝氨酸蛋白酶2基因:ETS相关基因㊀㊀2005年,Tomlins等[15]通过荧光原位杂交法发现跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease, serine2,TMPRSS2)基因与ETS相关基因(ETS releated gene,ERG)发生融合,并且这种融合在PCa过程中频繁发生㊂有多篇文献报道AR与TMPRSS2: ERG融合的发生密切相关,其通过核苷酸中CAG的重复多态促进了TMPRSS2与ERG的融合[16,17]㊂TMPRSS2:ERG指标对于PCa特异,在正常和其他癌症细胞均不表达[18],但是TMPRSS2:ERG发生率还受到人种影响,目前研究认为西方PCa患者中约50%表现出TMPRSS2:ERG融合,但在亚洲人群中,中国㊁日本和韩国则都表现出较低的发生率[19],孙颖浩课题组[20]通过meta分析进一步发现27%的亚洲患者TMPRSS2:ERG融合呈阳性,约为西方人群的一半,而亚洲印度雅利安血统人种融合阳性率为52%,这更加证明TMPRSS2:ERG融合具有种族差异性㊂有研究发现,TMPRSS2:ERG融合基因可以与PCa评分联合使用,从而提高诊断效能,Leyten等[21]发现在欧洲前列腺筛查的随机研究中加入TMPRSS2: ERG和PCa评分体系能够提高癌症预测的准确性, PCA3<25和TMPRSS2:ERG<10的联合阈值可以避免35%的错误活检㊂Tomlins等[22]又在此基础上加入了包含血清PSA指标的前列腺癌预防试验风险计算器(prostate cancer prevention trial risk calculator, PCPTrc),并将其命名为密歇根前列腺评分㊂MiPS 和PCPTrc在高水平PCa中的AUC分别为0.779和0.707,这说明MiPS在任何高水平PCa中都能表现出更高的预测准确性㊂5㊀早期前列腺癌抗原㊀㊀早期前列腺癌抗原(early prostate cancer anti-gen,EPCA)是一种与PCa密切相关的核基质蛋白,决定着细胞的形状和结构,在癌变过程中产生有别于正常前列腺细胞的一系列特征性差异㊂2005年, Paul等[23]用ELISA法对46例PCa患者的血清EP-CA进行了测定分析,并发现其水平远高于正常人㊂当设定阈值为1.7后,这种检测指标的灵敏度能够达到92%㊂在血清中还存在另一种核基质蛋白称为EPCA-2,根据表位不同可将其分为EPCA-2.22, EPCA-2.19,EPCA-2.2434㊂Wang等[24]对632例人员进行研究并比较了PSA和EPCA-2的诊断效能,当选择24.4ng/ml作为血清EPCA-2的阈值, 4ng/ml作为血清PSA的阈值时,其灵敏度分别为86.2%和81.9%,差异无统计学意义(P>0.05),特异度为58.3%和87.6%,差异有统计学意义(P< 0.01)[24]㊂这说明EPCA-2相较于PSA能够更精确地从人群中筛选出PCa患者,其作为一种PCa筛查用生物标志物具有一定的潜力㊂6㊀非编码RNA㊀㊀非编码RNAs(non-coding RNAs,ncRNAs)是一类无法编码翻译蛋白质的RNA,根据长度可分为长ncRNAs㊁小ncRNAs㊂有些ncRNAs的表达会在PCa 的发生发展过程中发生改变,这些ncRNAs与PCa 高度相关,使得其特异性能够满足临床诊断需要㊂而相较于mRNA,ncRNA的含量更多,使得其敏感性能够满足临床诊断的需求㊂6.1㊀长链非编码RNA㊀㊀通常将大于200个核苷酸的非编码RNA定义为长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)㊂有研究发现,PCAT1作为一段lncRNA,在PCa组织中高度表达,其通过与cMYc蛋白结合促进PCa细胞增殖[25]㊂此外其通过抑制抑癌基因BCAR2的功能来阻碍DNA的修复[26]㊂PCAT1与PCA3同属于PCa相关的lncRNA,但是PCA3在几乎所有的原发PCa中高表达,而在去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)和转移病灶中表达程度较低㊂PCAT1则在预后评价方面比PCA3更具有临床价值[27]㊂SChLAP1能够在25%的PCa中表达,其表达更多见于CRPC,且与癌症复发㊁临床进展㊁转移和PCa 特异性死亡的风险显著相关[28]㊂Wang等[29]发现lncRNA SChLAP1在PCa患者中的水平明显要高于良性前列腺增生患者㊂将SChLAP1作为侵袭性和进展性PCa的标志物用于识别CRPC进展风险较高的PCa的患者具有独特的优势㊂肺腺癌转移相关转录因子MALAT-1在PCa活检阳性尿液中的表达量显著高于活检阴性患者[30]㊂但其并非对PCa特异,其能够在乳腺癌㊁胰腺癌和结肠癌等多种癌症中高度表达[31],Wang等[30]使用最近发展起来的尿液MALAT1评分模型可以防止约1/3的不必要活检,并且不会遗漏任何高级别癌症㊂6.2㊀小非编码RNA㊀㊀microRNA是一类长度在21~24bp的单链非编码RNA,由于其在发育和疾病过程具有基因调控功能而被广泛研究㊂let-7会在PCa组织中表达下降[32],其不仅能作为预测PCa的生物标志物,也能作为治疗PCa的重要基因靶点㊂let-7家族中的let-7c在体内和体外都抑制了PCa的生长㊂过表达let-7c可抑制PCa细胞的锚定依赖生长和锚定无关生长,而使用慢病毒编码的let-7c在人PCa细胞异种移植中重新表达,可显著抑制肿瘤生长[33]㊂miR-25低表达于人类PCa干细胞,但在癌干细胞分化为腔上皮细胞表型的过程中,miR-25表达量稳步上升㊂进一步研究发现miR-25能够调控整合素的表达,从而减少PCa细胞的迁移,并强烈影响PCa细胞的形态[34],其作为生物标志物对于PCa的进展和分级具有一定的参考作用㊂miR-21在PCa的骨转移过程中起到一定的评估作用,有文献报道miR-15和miR-16的下调以及miR-21的上调能够共同促进PCa的骨转移[35]㊂miR-21能够作为PCa预测生物标志物,用于分子靶向制剂和骨转移治疗药物的疗效评估㊂非编码RNA作为一种与PCa高度相关的生物标志物对于疾病的发展和预后密切相关,单独RNA指标的临床价值仍然有限㊂目前常通过多个RNA指标的联合检测来揭示PCa的预后,如Oncotype Dx Genomic Prostate Score ㊁Prolaris ㊁Decipher 等㊂7㊀DNA甲基化㊀㊀DNA甲基化是指甲基基团结合CpG二核苷酸的胞嘧啶第5位碳原子上的过程,其常常导致抑癌㊁修复㊁细胞周期调控等基因表达沉默,是促进PCa发生的重要因素之一㊂启动子GSTP1是一种损伤修复基因,其在超过90%的PCa中均发生甲基化㊂Dumache等[36]将GSTP1甲基化指标用于判断PCa,其灵敏度和特异度分别达到了97%和89%,GSTP1的AUC则达到了0.936㊂其作为PCa的检测指标具有很高的临床应用价值㊂PCa相关的肿瘤抑制基因APC甲基化有助于临床诊断和预后的判断,有研究报道,APC的甲基化与PCa特异性死亡率的增加有关[37],当PCa患者基因中APC发生甲基化,其死亡率会高于未甲基化患者㊂RASSF1同样属于肿瘤抑制基因,其甲基化会使细胞恶性转化㊂该基因的甲基化并非对PCa特异,在乳腺㊁肺㊁膀胱等器官组织的癌症中均能看到RASSF1的甲基化㊂Daniunaite等[38]的研究中, RASSF1甲基化指标对于PCa的特异度为66.7%,但是45%的PCa尿液样本甲基化强度明显高于良性前列腺增生病例(P=0.018)㊂临床研究中常将GSTP1㊁APC㊁RASSF1等其他甲基化DNA指标联用,这种评价体系称为ConfirmMDx,其用于研究前列腺恶性肿瘤周围的病变表观遗传改变[39](及晕轮效应)㊂这种方法适用于首次前列腺组织活检阴性病例㊂由于较高的阴性预测值, ConfirmMDx可用于判断有无再次活检的必要㊂8㊀总结㊀㊀目前用于PCa的评估体系几乎涵盖了从预测到预后的所有阶段,但是这些评估方法都表现出了一定的局限性㊂具有相同组织学特征或生物标志物水平的患者,其临床表现㊁治疗结果也会表现出显著差异㊂临床上仍然需要一种更加可靠具体的生物标志物来区别不同的患者㊂而在前列腺的筛查过程中,找到一种或多种新的生物标志物,从而减少不必要的活检也是目前的研究热点之一㊂不同标志物之间的联合,从而互补各自之间的缺陷,提高PCa的鉴别能力也将是未来临床检验的主要发展方向㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CACancer J Clin,2016,66(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21332.[2]㊀Chen 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心脏丝氨酸蛋白酶、内皮因子在妊娠期高血压疾病中作用的研究进展

的改变及基因表达异常将会引起ＡＮＰ和ＢＮＰ水
平的改变，从而导致机体一系列的病理变化。在
Ｃｏｒｉｎ基因敲除的小鼠身上易发生水钠平衡障碍及
盐敏感性高血压疾病ｌ＿１。有研究者［１发现中国高血压患者的血浆可溶性Ｃｏｒｉｎ水平比正常人显著
子（ＶＥＧＦ）、胎盘生长因子（ＰＬＧＦ），抗血管内皮生成因子和可溶性血管内皮生长因子受体１（ｓＦｌｔ一１）之间平衡失调与ＨＤＣＰ病理机制密切相关＿４；近
血压的维持起到重要作用ｌ＿ｇ。所以当Ｃｏｒｉｎ活性
来有学者研究发现特异性表达于心脏的心脏丝氨酸蛋白酶（Ｃｏｒｉｎ）表达异常及基因突变与子痫前期的
发生有关］。本文就Ｃｏｒｉｎ及ＶＥＧＦ在ＨＤＣＰ中
降低，且女性低于男性。
１．２Ｃｏｒｉｎ与ＨＤＣＰ
导致胎盘灌注减少有关口。。Ｃｕｉ等【＿６发现在妊娠
小鼠的妊娠过程中Ｃｏｒｉｎ和ＡＮＰ在滋养细胞浸润
Ｃｏｒｉｎ属于 Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶家族中的一员，高度特异性分布于心脏。近年来发现，Ｃｏｒｉｎ不
子痫前期、胎儿宫内生长受限和流产等）的治疗方法。研究者￣６，１９３发现在Ｃｏｒｉｎ或者ＡＮＰ基因敲除的妊娠小鼠中表现出典型的子痫前期的症状，如高血压、蛋白尿等，且在这些小鼠中发现滋养细胞侵润和子宫螺旋动脉的重塑严重受损，因此提出Ｃｏｒｉｎ

蛋白酶TMPRSS3在小鼠耳蜗中的表达分析

ｄｔｃｅｙｑＣｅｅｔｄｂＰＲ．ＲｅｕｔＴＲＳ３ｗｓｍａｎｙｅｐｅｓｄｉｈｐｒｌｇｎｌｎｎｕｏｓｎｓｌｓＭＰＳａｉｌｘｒｓｅｎｔｅｓｉａｇｉｅｒｎ，ａｄａｏ
ｐｅｓｎｏＴＲＳｙｒａ—ｍｕｒｓｅｃｕｎｉｔｅｐｌｍｒｓｈｉｒａｔｎ（ＰＲ）ｒｓｉｆＭＰＳ３ｂｅｌｉｅｆｏｃｎｅｑａｔａｉｏｅａｅｃａｎｅｃｏｑＣ．ｏｔｌｅｔｖｙｉ
ＴｈｏｈｅｒｔｓｕｓｗｉｉｅｅｔａｅｒｏｌｃｅｎｈｘｒｓｉｎｏＭＰＲＳ３ｍＲＮＡｓｅｃｃｌａｉｓｅｔｄｆｒｎｇｓｗｅｅｃｌｅｔｄａｄｔｅｅｐｅｓｏｆＴｈｆＳｗａ
ｅｒａ．ＭｅｈｏｓＴｈｒｔｉｘｒｓｉｎｏｔｄｅｐｏｅｎｅｐｅｓｏｆＴＭＰＲＳ３ｉ７ＳｎＣ５／ＢＬｕｅｃｃｌａｗａｄｎｉｅｎｍｏｓｏｈｅｓｉｅｔｄａｄｉｆｄｔｃｅｙｉｅｅｔｄｂｍｍｕｎｈｉｔｃｅｓｒｎｍｍｕｏｕｒｓｅｃｏｓｏｈｍｉｔｙａｄｉｎｆｏｅｅｎｅ．Ｄｉｅｅｔｃｃｅｒｔｓｕｓ，ｓｃｓｓｉｌｆｒｎｏｈｌａｉｓｅｆｕｈａｐ— ｒｌｇｎｌｏｕｏｓ，ｃｎｉｏｇｎ，ｓｒａｖｓｕａｉｎＯｏａａｇｉｎｎｅｒｎｏｒａｔｉａｃｌｒｓａｄＳｎ，ｗｅｅｓｐｒｔｄｔｅｅｔｔｅｇｎｅｅ — ｒｅａａｅｏｄｔｃｈｅｘ

膜蛋白的功能与研究进展

膜蛋白的功能与研究进展膜蛋白是一种能够与膜结合的蛋白质，也是细胞膜的重要组成部分之一，具有众多的生物学功能。

近年来，随着生命科学技术的不断发展，膜蛋白的研究也取得了长足的进展。

一、膜蛋白的结构与特点膜蛋白是一种具有跨膜结构的蛋白质，通常由单个或多个螺旋结构组成，并具有亲水性和疏水性两种区域。

其中亲水性区域往往暴露于膜的内外侧，而疏水性区域则处于膜的内部。

这种结构使膜蛋白能够穿过膜，并完成跨膜信号传递与质子泵运输的功能。

二、膜蛋白的功能膜蛋白作为细胞膜的重要组成部分之一，其具有广泛而复杂的生物学功能。

其中包括细胞通道、离子泵、受体、酶、运输蛋白等多种生理活动。

比如，钠离子泵能够通过移动离子来维持细胞内外的离子平衡，神经和肌肉的正常功能都需要其作用。

钾通道则可控制神经元动作电位的形成和信号传递，细胞膜上还有许多底物转运蛋白质，起到物质吸收的作用。

此外，膜蛋白还在感染、免疫、细胞凋亡以及细胞结构和形态等方面进行了多种研究，其作用也有不断深入的探索。

三、膜蛋白研究的技术手段当前，膜蛋白的研究主要依赖于结构学、生物物理学和分子生物学等技术手段，以及细胞培养、基因工程等实验方法。

其中，膜蛋白的结晶和X射线晶体学分析是研究膜蛋白的关键技术手段之一，这种手段可用于得到蛋白质结构的高分辨率模型，便于研究蛋白质的功能和机理。

另外一些生物物理学技术如核磁共振(NMR)、超分辨显微技术(SR)等也为膜蛋白的研究提供了重要手段。

四、现代膜蛋白研究的进展随着技术和实验手段的不断革新，现代膜蛋白研究也取得了长足的进展。

特别是利用基因编辑技术和蛋白质组学技术等最新技术手段，对膜蛋白进行全基因组研究，可以更好地揭示膜蛋白的功能，进而扩展疾病治疗的范围。

比如，丝氨酸蛋白酶抑制剂(API)是一类治疗癫痫和骨质疏松症的药物，当API与对应的膜蛋白SPINK7结合后，可以形成一个可被识别的配体，从而抑制相关酶的活性，进而阻止相关疾病的发展。

应用改良体细胞基因敲入技术内源标记跨膜丝氨酸蛋白酶RHBDDl的研究

入ＦＡＬＧ和ＳＰ双标签的ＨＴ１ＢＣ１６结直肠癌细胞株。关键词基因敲入ＲＢＤ同源重组ＨＤ１
ＳｕｄｆＥｐｔｐｇｉｆＩｔａｅｔｙｏｉｏｅＴａｇｎｇｏｎｒｍｍｂｒｎｅｉｅＰｒｔａｅＲＨＢＤＤ１ｂｙＩａｅＳｒｎｏｅｓｍｐｒｖｄＳｍａｉｌＫｎｃ —ｉｐｒａｈ．ｏｅｏｔｃＣｅｌｏｋｎＡｐｏｃＳｏｇｎＷｅ，Ｌｉｉ
摘要目的应用改良的体细胞基因敲入技术将标签序列靶向敲人目的基因。方法设计引物并构建ＲＢＤＨＤＩ的打靶
载体，过腺相关病毒包装、染、霉素筛选和鉴定等步骤获得含有新霉素抗性的阳性单克隆细胞株，后通过ｅｅ毒感染和经感新最ｒ病筛选获得ＲＢＤＩ内源敲人ＦＡＨＤＬＧ和ＳＰ双标签的ＨＴＢＣＩ６结直肠癌细胞株。结果经过包装病毒感染与筛选验证后得到６１个打靶阳性克隆；一步经ｅ进ｒ毒感染与筛选后得到２株去除新霉素抗性标记的阳性细胞克隆；过Ｗｅｔｎｂｏｉｅ病通ｓｒｌｔｎｅｔｇ实验证明ＲＤ１一ＦＡＨＢＤＬＧ—ＳＰ融合蛋白的表达。结论通过改良的体细胞基因敲入技术成功构建跨膜丝氨酸蛋白酶ＲＤ１内源敲ＢＨＢＤ

子宫内膜癌组织e-cadherin、tmprss4表达变化及其临床意义

子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达变化及其临床意义张宇靖ꎬ腾红ꎬ周炫妤中国人民解放军９２４９３部队医院ꎬ辽宁葫芦岛１２５００１㊀㊀摘要:目的㊀观察子宫内膜癌组织Ｅ￣钙黏蛋白(Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ)㊁跨膜丝氨酸蛋白酶４(ＴＭＰＲＳＳ４)表达变化ꎬ并探讨其临床意义ꎮ方法㊀选择子宫内膜癌患者９３例(观察组)㊁行诊断性刮宫并经组织病理检查证实为正常子宫内膜患者４５例(对照组)ꎬ采用免疫组化法检测两组子宫内膜组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达ꎮ比较两组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭ￣ＰＲＳＳ４阳性表达差异ꎮ分析子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达的关系及二者与患者临床病理特征和预后的关系ꎮ结果㊀观察组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达率低于对照组ꎬＴＭＰＲＳＳ４阳性表达率高于对照组(Ｐ均<０.０５)ꎮＳｐｅａｒｍａｎ秩相关分析显示ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达呈负相关关系(ｒｓ＝－０.６７２ꎬＰ<０.０５)ꎮ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达均与ＦＩＧＯ分期㊁组织分化程度㊁肌层浸润深度㊁淋巴结转移有关(Ｐ均<０.０５)ꎬ而与年龄㊁绝经状态㊁组织学类型无关(Ｐ均>０.０５)ꎮ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均高于Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阴性表达者(χ２分别为９.０５３㊁７.２３１ꎬＰ均<０.０５)ꎮ子宫内膜癌组织ＴＭＰＲＳＳ４阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均低于ＴＭＰＲＳＳ４阴性表达者(χ２分别为１２.５２１㊁１６.０８５ꎬＰ均<０.０５)ꎮ结论㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达下调㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达上调ꎬ二者表达变化与子宫内膜癌的发生㊁发展和患者预后密切相关ꎮＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４有可能成为子宫内膜癌早期诊断㊁病情评估和预后判断的生物标志物ꎮ㊀㊀关键词:子宫内膜癌ꎻＥ￣钙黏蛋白ꎻ跨膜丝氨酸蛋白酶４ꎻ预后㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０２０.１０.０１７㊀㊀中图分类号:Ｒ７３７.３３㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０２０)１０￣００６６￣０４㊀㊀子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一ꎬ占女性恶性肿瘤总数的４％~７％[１]ꎮ与欧美发达国家相比ꎬ我国子宫内膜癌的发病率总体处于较低水平ꎬ但近年来持续上升并呈年轻化趋势[１ꎬ２]ꎮ浸润和转移是影响恶性肿瘤治疗效果和患者预后的重要因素[３]ꎮ因此ꎬ探索敏感性高㊁特异性强的肿瘤标志物对恶性肿瘤早期诊断㊁预测病情和预后具有重要意义ꎮ随着肿瘤发病分子机制研究的不断深入ꎬ发现了多种与肿瘤发生㊁发展相关的因子[４]ꎮＥ￣钙黏蛋白(Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ)是一种主要在上皮细胞膜表达的跨膜糖蛋白ꎬ能够介导上皮细胞间的黏附连接ꎬ对维持正常上皮细胞形态和结构完整具有重要作用ꎮ研究发现ꎬ在非小细胞肺癌㊁肝癌㊁结直肠癌等基金项目:辽宁省科学技术计划项目(２０１６０１０４１２￣３０６)ꎮ恶性肿瘤组织中Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ异常表达ꎬ并与肿瘤进展和患者预后密切相关[５~７]ꎮ跨膜丝氨酸蛋白酶４(ＴＭＰＲＳＳ４)属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白家族成员之一ꎮ研究发现ꎬＴＭＰＲＳＳ４表达上调能够介导肿瘤细胞的恶性增殖㊁侵袭和迁移ꎬ从而参与前列腺癌㊁乳腺癌㊁胃癌等恶性肿瘤的发生㊁发展[８~１０]ꎮ但目前Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达变化与子宫内膜癌发生㊁发展的关系尚不清楚ꎮ为此ꎬ本研究观察了子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达变化ꎬ并探讨其表达变化与肿瘤进展和患者预后的关系ꎮ现报告如下ꎮ１　资料与方法１.１㊀临床资料㊀选取２０１４年５月~２０１６年５月中国人民解放军９２４９３部队医院收治的子宫内膜癌患者９３例(观察组)ꎮ所有患者经术后组织病理检查[１５]唐兰ꎬ邹桂和ꎬ刘彬ꎬ等.冠心病新型炎症标志物脂蛋白相关磷脂酶Ａ[Ｊ].当代医学ꎬ２０１８ꎬ２４(８):１８３￣１８４.[１６]李琳ꎬ李琦ꎬ赵培勇.急性心肌梗死患者脂蛋白相关磷脂酶Ａ２水平与冠脉病变的相关性分析[Ｊ].临床合理用药杂志ꎬ２０１６ꎬ９(４):２７￣２９.[１７]马超ꎬ徐骁晗ꎬ刘博ꎬ等.运用血栓弹力图评价替格瑞洛用于非体外循环冠脉搭桥术后患者抗血小板效果及临床疗效[Ｊ].南京医科大学学报(自然科学版)ꎬ２０１８ꎬ３８(１０):１４１５￣１４２０. [１８]谈红ꎬ胡瑛ꎬ李晓燕ꎬ等.替格瑞洛在氯吡格雷不同反应性患者中的治疗作用[Ｊ].中国介入心脏病学杂志ꎬ２０１５ꎬ２３(６):３２６￣３３２.(收稿日期:２０２０￣０１￣１３)６６明确诊断ꎮ纳入标准:①符合子宫内膜癌诊断ꎻ②初诊ꎻ③接受子宫切除手术ꎬ包括广泛子宫切除手术联合双侧附件切除手术或盆腔淋巴结清扫术以及筋膜外全子宫切除术ꎻ④术前未接受任何抗肿瘤治疗ꎻ⑤预计生存时间>６个月ꎻ⑥临床病理资料和随访资料完整ꎮ排除标准:①合并心㊁肝㊁肾等重要脏器严重功能障碍或凝血功能障碍者ꎻ②合并急慢性炎症性疾病㊁自身免疫性疾病或其他部位恶性肿瘤者ꎻ③术前接受任何抗肿瘤治疗者ꎻ④妊娠期或哺乳期女性ꎻ⑤合并其他恶性肿瘤者ꎮ患者年龄２９~７３(６０.８７ʃ１０.２４)岁ꎬ其中<６０岁４１例㊁ȡ６０岁５２例ꎻ绝经状态:绝经前３４例ꎬ绝经后５９例ꎻ组织学类型:腺癌７２例ꎬ鳞癌２１例ꎻＦＩＧＯ分期[１１]:Ⅰ㊁Ⅱ期５８例ꎬⅢ㊁Ⅳ期３５例ꎻ组织分化程度:低未分化３７例ꎬ高中分化５６例ꎻ浸润深度:未浸润３１例ꎬ浅肌层３８例ꎬ深肌层２４例ꎻ有淋巴结转移３０例ꎬ无淋巴结转移６３例ꎮ同期随机选择中国人民解放军９２４９３部队医院收治的ꎬ因阴道流血行诊断性刮宫并经组织病理检查证实为正常子宫内膜患者４５例(对照组)ꎬ年龄３０~７６(５８.９２ʃ１１.３５)岁ꎮ两组年龄具有可比性ꎮ本研究经中国人民解放军９２４９３部队医院医学伦理委员会批准ꎬ所有研究对象或其家属知情同意ꎮ１.２㊀Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达检测㊀采用免疫组化ＳＰ法ꎮ取手术切除的子宫内膜癌组织和诊断性刮宫获取的正常子宫内膜组织ꎬ４％多聚甲醛固定ꎬ常规脱水ꎬ石蜡包埋ꎬ４μｍ厚连续切片ꎮ然后将切片置于６５ħ烤箱烘片３０ｍｉｎꎬ二甲苯脱蜡ꎬ梯度乙醇水化ꎬ３％过氧化氢阻断内源性过氧化物酶活性ꎬ柠檬酸抗原修复液(ｐＨ６.０)加热修复抗原ꎬ自然冷却至室温ꎮ山羊血清封闭液封闭后ꎬ分别加入兔抗人Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４一抗ꎬ４ħ过夜ꎮ次日加入ＨＲＰ标记的二抗室温孵育２０ｍｉｎ后ꎬ加入链霉亲和素－生物素－过氧化物酶复合物３７ħ孵育３０ｍｉｎꎬＤＡＢ染色ꎬ苏木精复染ꎬ梯度乙醇脱水ꎬ二甲苯透明ꎬ中性树胶封片ꎬ显微镜下观察ꎮ以ＰＢＳ代替一抗作为阴性对照ꎬ以已知Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４阳性切片作为阳性对照ꎮ㊀㊀采用双盲法由两位病理科医师独立阅片ꎮＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４阳性染色主要定位于胞质中ꎬ呈棕褐色或深褐色颗粒ꎮ每张切片随机选取５个４００倍视野ꎬ评估染色强度ꎬ并计算阳性细胞比例ꎮ染色强度:未着色为０分ꎬ浅棕色为１分ꎬ棕色为２分ꎬ棕褐色为３分ꎻ阳性细胞比例:无阳性细胞为０分ꎬɤ２５％为１分ꎬ>２５％~<５０％为２分ꎬȡ５０％为３分ꎮ以染色强度和阳性细胞比例综合评估阳性表达[１２]ꎬ二者评分乘积ȡ１即为阳性表达ꎮ１.３㊀随访㊀子宫内膜癌患者术后采用门诊㊁电话等形式定期随访ꎬ术后２年内每３个月随访１次㊁术后第３年开始每６个月随访１次ꎬ共随访时间为３年ꎮ终点事件为患者死亡ꎮ统计患者生存时间ꎬ计算３年生存率ꎮ１.４㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２４.０统计软件ꎮ计数资料比较采用χ２检验或秩和检验ꎮ相关性分析采用Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关分析ꎮ生存分析采用Ｋａｐｌａｎ￣Ｍｅｉｅｒ法ꎬ生存率比较采用Ｌｏｇ￣ｒａｎｋ检验ꎮＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２　结果２.１㊀两组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达比较㊀观察组与对照组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达率分别为３８.７１％(３６/９３)㊁７３.３３％(３３/４５)ꎬＴＭＰＲＳＳ４阳性表达率分别为７８.４９％(７３/９３)㊁３１.１１％(１４/４５)ꎮ观察组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达率低于对照组ꎬＴＭＰＲＳＳ４阳性表达率高于对照组(χ２分别为１４.５４２㊁２９.２２４ꎬＰ均<０.０５)ꎮ２.２㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达的关系㊀Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关分析显示ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达呈负相关关系(ｒｓ＝－０.６７２ꎬＰ<０.０５)ꎮ２.３㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达与患者临床病理特征的关系㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄ￣ｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达均与ＦＩＧＯ分期㊁组织分化程度㊁肌层浸润深度㊁淋巴结转移有关(Ｐ均<０.０５)ꎬ而与年龄㊁绝经状态㊁组织学类型无关(Ｐ均>０.０５)ꎮ见表１ꎮ２.４㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达与患者预后的关系㊀截至随访日期ꎬ共随访１７~３６个月ꎬ中位随访时间为２５个月ꎬ死亡３７例ꎬ无失访病例ꎮ㊀㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达者生存时间２２~３５个月㊁中位生存时间２９个月ꎬ３年生存率为８０.５６％(２９/３６)ꎻＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阴性表达者生存时间１６~３１个月㊁中位生存时间２４个月ꎬ３年生存率为４７.３７％(２７/５７)ꎮ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均高于Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阴性表达者(χ２分别为９.０５３㊁７.２３１ꎬＰ均<０.０５)ꎮ㊀㊀子宫内膜癌组织ＴＭＰＲＳＳ４阳性表达者生存时间１５~２９个月㊁中位生存时间２２个月ꎬ３年生存率为５３.４２％(３９/７３)ꎻＴＭＰＲＳＳ４阴性表达者生存时间２７~３６个月㊁中位生存时间３２个月ꎬ３年生存率７６表１㊀子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＴＭＰＲＳＳ４表达与患者临床病理特征的关系临床病理特征ｎＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达[例(％)]阳性阴性ＰＴＭＰＲＳＳ４表达[例(％)]阳性阴性Ｐ年龄㊀<６０岁４１１９(４６.３４)２２(５３.６６)０.１７９３１(７５.６１)１０(２４.３９)０.５４８㊀ȡ６０岁５２１７(３２.６９)３５(６７.３１)４２(８０.７７)１０(１９.２３)绝经状态㊀绝经前３４１４(４１.１８)２０(５８.８２)０.７１１２７(７９.４１)７(２０.５９)０.８７０㊀绝经后５９２２(３７.２９)３７(６２.７１)４６(７７.９７)１３(２２.０３)组织学类型㊀腺癌７２２５(３４.７２)４７(６５.２８)０.１４４５６(７７.７８)１６(２２.２２)０.７５５㊀鳞癌２１１１(５２.３８)１０(４７.６２)１７(８０.９５)４(１９.０５)ＦＩＧＯ分期㊀Ⅰ㊁Ⅱ期５８３０(５１.７２)２８(４８.２８)０.００１４０(６８.９７)１８(３１.０３)０.００４㊀Ⅲ㊁Ⅳ期３５６(１７.１４)２９(８２.８６)３３(９４.２９)２(５.７１)组织分化程度㊀低未分化３７７(１８.９２)３０(８１.０８)０.００１３４(９１.８９)３(８.１１)０.０１１㊀高中分化５６２９(５１.７９)２７(４８.２１)３９(６９.６４)１７(３０.３６)浸润深度㊀未浸润３１２２(７０.９７)９(２９.０３)２０(６４.５２)１１(３５.４８)㊀浅肌层３８１１(４４.９０)２７(５５.１０)０.０００３０(７８.９５)８(２１.０５)０.０１９㊀深肌层２４３(１２.５０)２１(８７.５０)２３(９５.８３)㊀１(４.１７)淋巴结转移㊀有３０６(２０.００)２４(８０.００)０.０１１２８(９３.３３)２(６.６７)０.０１６㊀无６３３０(４７.６２)３３(５２.３８)４５(７１.４３)１８(２８.５７)为８５.００％(１７/２０)ꎮ子宫内膜癌组织ＴＭＰＲＳＳ４阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均低于ＴＭ￣ＰＲＳＳ４阴性表达者(χ２分别为１２.５２１㊁１６.０８５ꎬＰ均<０.０５)ꎮ３㊀讨论㊀㊀子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤ꎬ是女性生殖系统三大常见恶性肿瘤之一ꎬ多发生于围绝经期和绝经后妇女ꎮ近年来随着我国经济快速发展和居民生活方式转变ꎬ子宫内膜癌的发病率逐年升高并呈年轻化趋势ꎬ已成为威胁女性健康和生活质量的主要疾病之一ꎮ子宫内膜癌早期以手术治疗为主ꎬ治疗效果较好ꎬ中晚期多采取手术联合放化疗治疗ꎬ患者预后较差ꎬ５年生存率较低ꎮ目前认为ꎬ浸润和转移是导致子宫内膜癌患者预后较差的重要因素[１３ꎬ１４]ꎮ因此ꎬ早期诊断子宫内膜癌ꎬ对临床制定针对性干预措施具有重要意义ꎮ但目前缺少有效的早期子宫内膜癌筛查手段ꎮ㊀㊀Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ是一种存在于上皮细胞膜表面的细胞黏附分子ꎬ能够介导上皮细胞间的黏附连接ꎬ同时还具有细胞骨架ꎬ对维持正常上皮细胞形态和结构完整具有重要作用ꎮ研究证实ꎬ在多种恶性肿瘤组织中Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ异常表达ꎬ并与肿瘤进展和患者预后密切相关展[１５]ꎮＬｏｐｅｚ￣Ｖｅｒｄｉｎ等[１６]研究发现ꎬＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达下调能够使细胞间的黏附作用降低ꎬ进而促进恶性肿瘤的侵袭和转移ꎮ武鸿彪等[１７]研究发现ꎬＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ能够参与直肠癌的发生㊁发展ꎬ并可作为评估患者预后的分子标志物ꎮＪａｎｇ等[１８]研究发现ꎬＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ在胃癌组织中表达下调ꎬ并与患者临床病理特征密切相关ꎬ可作为胃癌辅助诊断和预后评估的重要分子标志物ꎮＴＭＰＲＳＳ４属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白家族成员之一ꎬ具有水解蛋白酶体㊁介导细胞内外的多种传导信号途径等作用ꎮ有研究发现ꎬＴＭＰＲＳＳ４能够通过激活ｕＰＡ/ｕＰＡＲ受体系统和解整合素－金属蛋白酶受体系统ꎬ引起Ｓｒｃ㊁ＦＡＫ㊁ＥＲＫ㊁Ｒａｃ１㊁ＪＮＫ等信号传导异常活化ꎬ继而导致恶性肿瘤的发生㊁发展[１９]ꎮＭａｈａｔｉ等[２０]研究发现ꎬＴＭＰＲＳＳ４表达上调与肝癌的发生㊁发展密切相关ꎬ具有作为肿瘤诊断㊁病情评估和预后判断肿瘤标志物的潜能ꎮ有研究还发现ꎬＴＭＰＲＳＳ４表达上调能够促进肿瘤细胞的恶性增殖㊁侵袭和迁移ꎬ从而促进甲状腺癌[２１]㊁结肠癌[２２]等恶性肿瘤的发生㊁发展ꎮ但目前Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达变化与子宫内膜癌发生㊁发展的关系尚不清楚ꎮ㊀㊀本研究结果发现ꎬ观察组Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达率低于对照组ꎬＴＭＰＲＳＳ４阳性表达率高于对照组ꎬ提示在子宫内膜癌组织存在Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４异常表达现象ꎬ其异常表达能够参与子宫内膜癌形成ꎮＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ正常表达对维持上皮细胞形态和结构完整具有重要作用ꎬ当其表达下调或表达缺失时ꎬ可引起肿瘤细胞恶性增殖ꎬ从而促进肿瘤的发生㊁发展ꎮＴＭＰＲＳＳ４与相应细胞因子作用可使蛋白酶激活ꎬ进而启动肿瘤相关基因表达ꎬ促进肿瘤细胞增殖８６并抑制其凋亡ꎮ本研究结果发现ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达均与ＦＩＧＯ分期㊁组织分化程度㊁肌层浸润深度㊁淋巴结转移有关ꎬ而与年龄㊁绝经状态㊁组织学类型无关ꎮ提示Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭ￣ＰＲＳＳ４表达变化与子宫内膜癌侵袭和转移密切相关ꎬ可作为评估子宫内膜癌病情程度的分子标志物ꎮ本研究结果发现ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达呈负相关关系ꎬ提示Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４可能通过相互作用共同介导子宫内膜癌的侵袭和转移ꎮ在子宫内膜癌中Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达与ＴＭＰＲＳＳ４表达具体的作用机制尚不完全清楚ꎬ可能是Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达下调能够减弱肿瘤细胞间的黏附作用ꎬ使肿瘤细胞从原始部位脱离或穿过基底膜侵犯周围组织ꎻＴＭＰＲＳＳ４表达上调能够促进肿瘤新生血管生成ꎬ促进恶性肿瘤的浸润和转移ꎻＴＭＰＲＳＳ４通过介导整合素α５表达及其信号传导途径ꎬ抑制Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达ꎬ诱导肿瘤细胞侵袭和迁移ꎮ本研究结果还发现ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均高于Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ阴性表达者ꎻ子宫内膜癌组织ＴＭＰＲＳＳ４阳性表达者中位生存时间㊁３年生存率均低于ＴＭＰＲＳＳ４阴性表达者ꎮ提示Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４异常表达与子宫内膜癌患者预后密切相关ꎬ有可能作为子宫内膜癌预后评估的分子标志物ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ子宫内膜癌组织Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达下调㊁ＴＭＰＲＳＳ４表达上调ꎬ二者表达变化与子宫内膜癌的发生㊁发展和患者预后密切相关ꎮＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ㊁ＴＭＰＲＳＳ４有可能成为子宫内膜癌早期诊断㊁病情评估和预后判断的生物标志物ꎮ参考文献:[１]ＳｉｅｇｅｌＲＬꎬＭｉｌｌｅｒＫＤꎬＪｅｍａｌＡ.Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１９[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１９ꎬ６９(１):７￣３４.[２]ＣｈｅｎＷꎬＺｈｅｎｇＲꎬＢａａｄｅＰＤꎬｅｔａｌ.ＣａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｎＣｈｉｎａꎬ２０１５[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１６ꎬ６６(２):１１５￣１３２. 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[１７]武鸿彪ꎬ袁旦平ꎬ曹跃鹏ꎬ等.结直肠癌患者血清ＭＭＰ￣９㊁ＴＩＭＰ￣１㊁Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ水平与临床特征及预后的关系研究[Ｊ].浙江医学ꎬ２０１９ꎬ４１(１０):９８５￣９９０.[１８]ＪａｎｇＭꎬＫｏｈＩꎬＬｅｅＪＥꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｄｅｎ￣ｓｉｔｙｄｉｓｒｕｐｔｓＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉꎬ２０１８ꎬ６(１０):２７０４￣２７１３.[１９]ＭｉｎＨＪꎬＬｅｅＹꎬＺｈａｏＸＦ.ＴＭＰＲＳＳ４ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓｕＰＡｇｅｎｅｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＪＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇａｃｔｉｖａｔｉｏｎｔｏｉｎｄｕｃｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｉｎ￣ｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１４ꎬ２６(２):３９８￣４０８.[２０]ＭａｈａｔｉＳꎬＢｏｌａｔｉＤꎬＹａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＴＭＰＲＳＳ４ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｉｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＣＬＤＮ１ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ４９０(３):９０６￣９１２. [２１]ＧｕａｎＨꎬＬｉａｎｇＷꎬＬｉｕＪꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓｅｒｉｎｅ４ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｖｉａＣＲＥＢｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２０１５ꎬ２５(１):８５￣９４.[２２]ＨｕａｎｇＡꎬＺｈｏｕＨꎬＺｈａｏＨꎬｅｔａｌ.ＴＭＰＲＳＳ４ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｅｌｆ￣ｒｅｎｅｗａｌａｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１４ꎬ１５(３):２９７￣３０４.(收稿日期:２０１９￣０８￣１５)９６。

DPP-4抑制剂——糖尿病治疗新里程碑

Ｐ４排空的作用。更重要的是，实验室研究显示，ＧＬ一Ｐ１ＤＰ一抑制剂的不良反应也相对较少，虽然有研究
一抑制剂有增加急性胰腺炎的可能性，但加快Ｂ胞增殖并阻止其凋亡。但由于组织中存在一提出ＤＰＰ４细
Ｐ４种跨膜丝氨酸蛋白酶——ＤＰ－（肽基肽酶－）Ｐ４－４．可尚不能确定是否ＤＰ一抑制剂的使用直接导致急性Ｐ４￣ｐ迅速降解外源注射的天然ＧＬ一．使其丧失生物学活胰腺炎发生增加。而更重要的是．ＤＰ－ｔ％Ｎ突破Ｐ
ｍｇ０４岛素多肽）等肠促胰素可以有效增强胰岛素分泌，维者使用西格列汀１０单药治疗２周并与安慰剂持血糖水平，其中ＧＬ－还能够抑制胰高血糖素的释比较低血糖的发生率．结果发现两组低血糖发生率Ｐ１ＰＰ４［０放，降低餐后肝糖输出，同时具有抑制食欲，延缓胃相当．显示了Ｄ－ｔ制剂良好的低血糖安全性。
同时具有抑制胰高血糖素的作用，降＂，糖输其成为糖尿病治疗领域新的里程碑。
７
专题读Ｇｕｉｄａｄｎｇ导ｄｅＲｅｉ
还具有抑制食欲、延缓胃排空等多种有益于降糖的机制。动物体内研究表明．ＤＰ－抑制剂能有效改善Ｐ４糖耐量及增加胰岛素分泌。最早考察ＤＰ－：｛｛的Ｐ４；￣ｔＪＪＪＩｐ临床效果的研究．入选９名２３型糖尿病患者每天１服３两到三次ＮＰＰ２（ＶＤＰ７８早期ＤＰ４；Ｐ一ｔ￣ｐ），连续服
用４，结果显示餐时血糖的波动值有所降低．并且周Ｈｂ，平下降了０６Ａ水．％。随后，长效的ＤＰ４Ｐ－抑制剂被开发出来．并在二期和三期临床试验中经过了多方面的评价。研究结果显示，ＤＰＰ４制剂在服用－抑

2024新型冠状病毒感染致呼吸系统损伤的研究进展要点(全文)

2024新型冠状病毒感染致呼吸系统损伤的研究进展要点（全文）摘要新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)因为细胞因子风暴等原因导致急性炎症，发生急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等临床症状，对呼吸系统造成潜在的长期影响。

重症患者可能会发生肺间质纤维化，造成永久性肺损伤，对生命健康造成严重影响。

新型冠状病毒不断变异，至今已经演化出多种变异株，且具有更强的传播力和致病性。

笔者主要对COVID-19导致呼吸系统损伤的病理特征和机制、主要临床表现和治疗及预后进行综述，旨在提高人们对COVID-19导致呼吸系统损伤的认识。

新型冠状病毒是一种有包膜、单股正链RNA病毒，属于β冠状病毒属，是新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)的病原体。

截至2023年6月23日，全球累计报告了COVID-19确诊患者共计767518723例，其中死亡患者6947192例。

随着疫情在全球的持续传播，新型冠状病毒不断变异，至今已经演化出多种变异株，且具有更强的传播力和致病性。

基于目前的研究现状及流行趋势，本研究主要阐释COVID-19导致的呼吸系统损伤的病理特征和机制、临床表现及疾病的预后趋势。

COVID-19导致呼吸系统损伤的发病机制COVID-19引起肺损伤的病理生理学包括其与细胞表面血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)的结合，导致一系列肺损伤。

还包括细胞因子风暴导致的肺损伤，参与细胞因子风暴的细胞因子包括γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)、趋化因子和肿瘤坏死因子。

该病毒能激活核转录因子、激活蛋白-1和激活因子-2，引起特异性炎性细胞因子和中性粒细胞的募集，还导致趋化因子的过量产生，最终导致呼吸衰竭和死亡。

一、新型冠状病毒通过ACE2入侵宿主细胞直接导致呼吸系统损伤ACE2在人体肺、心脏、肾脏、睾丸和肠道等多种组织中表达，尤其是呼吸道上皮细胞。

门诊病历质量管理现状和发展趋势

ｙｓ）ｒＰ。作为ＴＳｓＹＰ的新成员，ＭＲＳ是ＷａｒｐＴＰＳ４ｔａｔｐ
促进表皮细胞伺质细胞间过渡，造成癌细胞转移能力、侵袭性和恶性程度都明显增加目一。Ｅ钙粘蛋白是一类介导细胞一细胞间粘附，具有维持组织结构完整性和极性的钙依赖性跨膜蛋白。Ｅ钙粘蛋白在正常结直肠粘膜组织无膜表一达缺失，而在结直肠癌组织则出现不同程度的胞膜表达缺失，明Ｅ钙粘蛋说一白的异常表达与结直肠癌的发生有关。Ｅ钙粘蛋白的减少、一异质性和非极性分布使细胞间的粘附减弱，细胞易于脱落，癌这是癌转移的首要环节。说明随Ｅ钙粘蛋白的异常表达率逐渐升高，一癌细胞的浸润、转移能力逐渐增强，则肿瘤恶性程度的不断增高。Ｅ钙粘蛋白失活可反映癌肿的浸润转移状态。一在肿瘤的发生、发展过程中，肿瘤细胞必须同时有清除细胞外基质
等人在本世纪初从胰腺癌细胞中通过ｃＮ — ＤＤＡＲＡ方法提取的糜蛋白家族中的新成员：的丝氨酸蛋白酶，新它在胰腺癌等肿瘤中都属于高表达，从分子水平上和ＴＳＩＰ的结构像似。功能方面有胰酶样活性作用，推测它在肿瘤转移及肿瘤浸润中可能有重要作用目。
医学信息２１年１月第２卷第１期ＭｄａＩｏａｏ．ｏ．０１Ｖ１４Ｎ．１０１１４１ｅｉｌｎｒｔｎＮｖ２１．ｏ２．ｏ１ｃｆｍｉ．
ｌ型跨膜丝氨酸ห้องสมุดไป่ตู้白酶４与肠癌Ｉ
朱海峰
（吉林大学第一临床医学院，吉林长春１０１）３０２

蛋白酶体抑制剂与肾脏疾病的研究进展

・１７２・生旦主酉匿缝盒竖越苤查！！！Ｑ生！旦苤！！鲞筮２塑ｇ！剿：壅ｂ型型２Ｑ！Ｑ：型：！！：№：Ｚ蛋白酶体抑制剂与肾脏疾病的研究进展周桥①王伟铭①泛素～蛋白酶体途径（ｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔ㈣ｅｐａｔｈｗａｙ，ＵＩ）Ｐ）是细胞内蛋白质代谢的一个重要通路，精确地控制着细胞中多种蛋白质成分的降解，包括细胞周期调节蛋白在内的８０％的细胞内蛋白质均通过此途径降解，参与基因转录和细胞周期的调节以及细胞凋亡、抗原递呈等细胞生理过程。

蛋白酶体抑制剂已经用于多发性骨髓瘤的临床治疗，具有抑制多种肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞凋亡的作用，应用蛋白酶体抑制剂抑制泛素通路已经成为抗肿瘤治疗的研究新热点。

近来研究发现蛋白酶体抑制剂能够抑制肾问质成纤维细胞的增殖，在体内外实验中能够抑制肾脏肿瘤细胞的增殖，本文就蛋白酶体抑制剂在肾脏疾病方面的研究进展作一综述。

１蛋白酶体的结构和功能１．１蛋白酶体的结构蛋白酶体是细胞内主要的非溶酶体蛋白水解系统，存在于所有真核细胞的胞质和胞核内，其结构具有高度的保守性和有序性，是ＡＴＰ依赖性的具有多种催化功能的蛋白酶复合体，有功能的２６Ｓ蛋白酶体是由２０Ｓ催化颗粒（ｃａｔａｌｙｔｉｃｐａｒｔｉｃｌｅ，ＣＰ）和２个１９Ｓ调节颗（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐａｒｔｉ—ｄｅ，ＲＰ）组成，其分子量为２．４ＭＤ。

其中２０Ｓ催化颗粒（２０ＳＣＰ）为核心结构，由１４个ａ单位和１４个８亚单位组成，以ａ（１—７）１３（１—７）１３（１—７）ａ（１—７）的顺序排列成桶状结构，形成外层２个ａ环和内层２个ｐ环。

外层的２个ａ环发挥『】控作用，调节底物进入中央孔隙水解中心，并为１９Ｓ调节复合体提供结合位点。

Ｂ亚单位Ｎ末端苏氨酸残基足蛋白酶体的水解中心，其中ｐ１、如、岛亚单位分别具有半胱氨酸蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶样活性。

１９ＳＲＰ（１９Ｓ调节复合物、１９Ｓ帽或ＰＡ７００）由２０个亚单位组成，位于２０ＳＣＰ的两端。

与２０ｓ颗粒类似，１９ＳＲＰ的多数亚单位也具有高度的保守性。

【国家自然科学基金】_跨膜丝氨酸蛋白酶3_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731

科研热词铁调素跨膜丝氨酸蛋白酶6 贫血膜铁转运蛋白心血管中枢失重模拟基因芯片基因组
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1
20113 14 15 16
2011年科研热词跨膜丝氨酸蛋白酶3 耳蜗长时间大强度运动铁缺乏铁稳态铁吸收铁代谢螺旋神经元蛋白激酶耳毒性缺铁性贫血硫酸卡那霉素机体低氧训练丝氨酸蛋白酶 ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶推荐指数 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2012年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
科研热词鼠预后运动性低血色素跨膜丝氨酸蛋白酶6 表达谱胃肿瘤类胰凝乳蛋白酶微阵列分析家蚕基因克隆原核表达动物实验免疫组织化学低氧人类肿瘤 ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶 stomach neoplasms real—time real-time pcr prognosis pcr microarray analysis matriptase immunohistochemistry hepsin
2008年序号 1 2 3 4 5
科研热词底物内耳信号转导途径 ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶 tmprss3
推荐指数 1 1 1 1 1
2009年序号 1 2 3 4 5
科研热词突变生长激素结合蛋白质生长激素受体克隆中华鲟
推荐指数 1 1 1 1 1
2010年序号 1 2 3 4 5 6 7 8
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2013年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

CLDN1与TMPRSS4在肝癌中的表达及其临床意义

［１７］　ＺＨＡＮＧＹ，ＧＵＯＬ，ＬＩＹ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－４９４ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｓａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｐｏｌｙｐｏｓｉｓｃｏｌｉｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１８，１７（１）：１－１１．［１８］　ＭＵＪ，ＨＵＩＴ，ＳＨＡＯＢ，ｅｔａｌ．Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ２ｉｎｄｕｃｅｓＧ０／Ｇ１ａｒｒｅｓｔａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｉｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（２４）：３９４４３－３９４５９．［１９］　ＫＩＭＷ，ＣＨＯＹＳ，ＷＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．ＨｉｐｐｏｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｄｕｒｉｎｇｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙＡＰＣ／ＣＣｄｈ１［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１９，１１６（１９）：９４２３－９４３２．［２０］　ＹＡＮＧＸＺ，ＣＨＥＮＧＴＴ，ＨＥＱＪ，ｅｔａｌ．ＬＩＮＣ０１１３３ａｓｃｅＲＮＡｉｎｈｉｂｉｔｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉＲ－１０６ａ－３ｐｔｏｒｅｇｕｌａｔｅＡＰＣｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｈｅＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１８，１７（１）：１－１５．（编校：蔺癑）ＣＬＤＮ１与ＴＭＰＲＳＳ４在肝癌中的表达及其临床意义沙娅·玛哈提，迪娜·艾尼瓦尔，肖　蕾，张　华ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＳｈａｙａ·Ｍａｈａｔｉ，Ｄｉｎａ·Ａｉｎｉｗａｅｒ，ＸＩＡＯＬｅｉ，ＺＨＡＮＧＨｕａＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＸｉｎｊｉａｎｇＵｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：８９ｓｐｅｃｉｍｅｎｓｏｆＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓｗｉｔｈｏｕｔｒａｄｉａｔｉｏｎａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｓｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄ５５ｓｐｅｃｉｍｅｎｓｏｆｎｏｎ－ｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｓｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔａｉｎｉｎｇｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｉｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗａｓａｎａｌｙｓｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＣＬＤＮ１ｉｎｎｏｎ－ｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓｗａｓ２５．５％，ｍｕｃｈｍｏｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓ（６５．２％）（Ｐ＜０．００１）．ＴＭＰＲＳＳ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓｗａｓ７３．０％，ｗｈｉｌｅｔｈａｔｏｆｎｏｎ－ｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓｗａｓ３０．９％，ａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．００１）．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｗａｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｅｇｒｅｅａｎｄＴＮＭｓｔａｇｉｎｇ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｗａｓａｎｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴＭＰＲＳＳ４ａｎｄＣＬＤＮ１ｉｎＨＣＣｔｉｓｓｕｅｓ．ＴｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＣＬＤＮ１ｍａｙｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈＴＭＰＲＳＳ４ｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＨＣＣ．ＴｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＣＬＤＮ１ａｎｄＴＭＰＲＳＳ４ｍａｙｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｊｕｄｇｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＨＣＣ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＬＤＮ１，ＴＭＰＲＳＳ４，ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（１２）：２０９１－２０９４【摘要】　目的：探讨细胞紧密连接蛋白１（ＣＬＤＮ１）和Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶４（ＴＭＰＲＳＳ４）在肝癌中的表达及其临床意义。