不同核苷(酸)类似物长期治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者疗效探析

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对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎病人治疗研究现状

偿期肝硬化的发生（初的应答）在治疗期间和治最，
疗后减轻肝脏的坏死性炎症和纤维化。治疗的长期和最终目标是阻止肝功能失代偿，减轻或阻止进展至肝硬化甚或肝癌，延长生存期（持续应答）…。很明显持续的病毒抑制是减轻或阻止肝脏损伤与疾
收稿日期：２０－８１；修回日期：２０．９１０６０．６０６０．２作者单位：东南大学医学院附属南京第二医院，江苏南京２００１０３通讯作者：赵伟（９６）１５．，男（汉族）。浙江省余姚市人：博士学位。主任医师，教授。硕士生导师，任医院院长；被列为江苏省 “ ３ ” ３３工程后备人才、江苏省传染病重点专科学科带头人、南京市行业技术学科带头人；兼任江苏省传染病诊疗技术中心主任、江苏省医院管理学会传染病管理专业委员会主任委员、江苏省传染科质控中心主任、江苏省
中图分类号：Ｒ５２６２１．文献标识码：Ａ
ＣｕｒｎｅｅｒｈｓａｕｆｒｓｓａｔｏＬａｉｕｉｅｉｈｒａｍｅｔｏｈｏｉｅａｉｓｒｅｔｒｓａｃｔｔｓｏｅｉｔｎｍｖｄｎｔｅｔｔｎｆｃｒｎｃｈｐｔｉｔｎｅｔＢｐｔｎｓＹｅ，ＨｅｔｎｊｇＮ．ｈｓｉｌｆｌｔｎｎｎＵｉｒｉ，ａｊｇＪａｇｕａｉｔＥＷｉＺＡＯＷｉＮｎ｛ｏｏｐｔｉｅｔＤｏｇａｎｖｓｙＮｎｉ，ｉｎｓｅｎ２ａａａｄＯｉｅｔｎ

核苷（酸）类似物经治过的慢性乙型肝炎人群仍要重视抗病毒治疗

病毒性肝炎┃BINGDUXING GANYAN肝博士 2014年第1期 15情复发或没达到指南要求自行停药的患者，HBV DNA载量升高、肝功能异常了，这时重新启动抗病毒治疗的处理原则是这样的：如果原来治疗时使用的核苷(酸)类似物效果明确，能控制住病毒复制，无耐药现象发生，继续应用原来的药物治疗，每3个月复查，监测治疗过程中药物的作用及其不良反应。

二、核苷（酸）类似物治疗无效或耐药患者的抗病毒治疗的应对策略1.有的患者应用一种核苷（酸）类似物药物，在疗程中HBV DNA载量不下降，肝功能无改善，这是治疗无效果，我们称之为原发无应答。

这时往往需要更换一种强效的核苷类药物继续抗病毒治疗，如果治疗后经化验还是无应答，这需要核苷和核苷酸两类药物联合治疗，大部分患者会出现疗效，如果效果还不甚满意，再考虑联合干扰素的治疗。

2.如果在抗病毒治疗过程中HBV DNA已下降或消失后又上升了，肝功能出现了异常，凭经验乙肝病毒可能发生了耐药，这时应该立即化验耐药相关项目查找依据，同时进行氨基酸序列分析耐药的原因；如果是阿德福韦酯耐药，可直接更换恩替卡韦治疗，如果是核苷类药物产生耐药，最好联合阿德福韦酯治疗；如果在疗程中HBV DNA下降不明显，可应用替诺福韦或加用或改用干扰素治疗。

3.耐药的发生与多种因素有关，包括病毒、患者、药物等。

有一部分患者在刚刚开始抗病毒治疗时会按医生要求，定期关注治疗效果，病情平稳后往往会掉以轻心。

但是在核苷（酸）类似物规范治疗过程中也可能会出现耐药，发生了病情反复。

耐药的发生是一个逐渐的过程。

我们所应用的核苷（酸）类似物只能抑制病毒的复制，不能够完全的杀死病毒，由于在治疗中病毒发生了变化，我们使用的的药物管不住病毒的复制了，病毒数量就越来越多，开始患者没有症状。

随着不断增多的病毒造成肝细胞大量破坏，肝功能就出现了异常，等患者出现了症状才调整用药，可能为时已晚，病情会进展致使肝功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡等严重后果。

恩替卡韦在核苷酸类似物中治疗慢性乙型肝炎的疗效

恩替卡韦在核苷酸类似物中治疗慢性乙型肝炎的疗效作者：刘宗财骆文静孙冠超郎海洋来源：《医学食疗与健康》2021年第07期【摘要】慢性乙型肝炎目前临床治疗以口服核苷（酸）类似物为主要抗病毒治疗手段。

恩替卡韦凭借耐药性率发生低、抗病毒活性强，已经成为临床治疗慢性乙型肝炎首选药物。

本文通过恩替卡韦在慢性乙肝肝炎的药物治疗安全性和有效性等方面与其他近年来临床常用的核苷（酸）类似物进行深入比较。

发现恩替卡韦在耐药性、不良反应、有效性等方面优于其他核苷（酸）类似物。

【关键词】慢性乙型肝炎；恩替卡韦；疗效对比[中图分类号]R51 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0049-02慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）检测为阳性，且病程时间达到或超过6个月的乙型肝炎定义为慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎主要临床表现为肝区疼痛、腹胀、乏力等，一部分患者还会发展为重型肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌[1-3]。

严重影响患者的生活质量和生命健康。

抗病毒治疗已成为延缓慢性乙型肝炎进展的关键，传统抗病毒治疗如干扰素和替比夫定等药物，因其适用范围以及其不良反应使用受限[4]，无法长期使用。

目前临床以恩替卡韦为首选长期抗病毒治疗药物，随着恩替卡韦在临床上的推广使用以及良好的使用疗效，恩替卡韦的药物治疗都在研究与发展。

1 核苷（酸）类似物药理机制核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]可直接抑制HBV聚合酶的反转录酶活性，病毒逆转录受阻，病毒核衣壳向受感染细胞核的循环减少，从而达到病毒cccDNA下降作用[5]。

恩替卡韦属于核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]其中的一种，其具体属于环戊基鸟苷类似物。

其具体靶点为HBV-DNA 聚合酶、反转录酶，有效抑制病毒反转录，同时能够抑制前基因组RNA 逆转录复制 HBV-DNA 负链，也可在一定程度上抑制正链，避免其发生逆转录、复制和 DNA 正链合成情况，从而阻断HBV-DNA 的延伸及装配。

核苷(酸)类似物耐药与肝癌、肝衰竭的关系

8
rtA181T突变患者肝癌发生率增高
对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的血清样本进行病毒学分析
累积HCC发生率
rtA181T突变（n=10）
无rtA181T突变（n=113）
随访（月）
Yeh CT, et al. BMC Cancer 2011;11:398.
13
9
YIDD突变与肝癌发生显著相关
F/L A/G
161 L
K/R F/Y
Q G
N/T
196 L/S/Stop 164 D W M
I M/I
99 D Y Q G
S/T
L W
E
G P
I/L
S M
F/Y
P L S M P C 137 -s-s- 149 L -s P V C 107 -s 138 C C 139 -s-s- 147 C S/T N K G P S/T D Loop 2 of ‘a’ determinant
乙肝病毒耐药导致的两个较严重临床结局 ——肝癌与肝衰竭
南通大学附属医院汤伟教授
1
耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍
中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段
HBV DNA 低至不可测定
ALT 正常化 HBeAg 血清转化 HBsAg 血清转化
*临床终点定义为：第一次出现CP评分升高≥2分、自发细菌性腹膜炎合并败血症、肾功能不全、胃出血或食道静脉曲张、HCC、或肝病相关死亡
Liaw YF, et al. 2004;351;1521-1531.
18 22
文献: HBV耐药突变引起致命的肝功能衰竭 ——入院后第10天患者死亡

核苷(酸)类似物对不同疗效乙肝患者DC功能影响

第２４卷第５期
３２６
２０年０ｌ
长治医学院学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＣＩＡＮＧＺＨＩＭＥＤＩｔＣＡＬＣＯ１１ＥＧＥ
ＶｏＩ２Ｎｏ５．４．Ｏｃ．２０ｔ０１
ｌ０月
核苷（）似物对不同疗效乙肝患者ＤＣ功能影响类酸
中图分类号Ｒ５２６１．文献标识码Ａ文献编号１０２ｌ０２０６（Ｏ０）５３６０１
ＣｏｐａａｉｅｔｍｒｔｖｈｅＦｕｎｔｏｆＤｅｄｒｔｃＣｅｌｆｏＤｉｆｒｎｔＥｆｅｔｖｎｓｆｃｉｎｏｎｉｉｌｒｍｆｅｅｆｃｉｅｅｓｏＣｈｒｎｉｐａｉｉＰａｉｎｔｔｅｅｓｄ（ｃｄ）ＡｎａｏｕｓｈｅａｙｏｃＨｅｔｔｓＢｔｅｓｗｉｈＮｕｌｏｉｅａｉｌｇｅｒｒｐ
ｒｖｎＢｅ — ｏｓｔｖ．ＴｈｎｔｅｐａｉｎｓｐｒｐｈｒｏｒｅｒｔｄｔｕｌｕｒｉｅａｄＨＡｂｐｉｉｅｅｈｔｅｔ ’ ｅｉｅａｌｂｌｏｄｗｅｅｓｐａａｅｏｃｔｅＤＣ．ＴｈｅｔｅｆＤＣ，ｕｈａｅｐｈｎｏｙｐｓｏｓｃｓ
ｔｅａｙｆ０ｗｅｋｈｒｐｏｒ１４ｅｓ），Ｔｈｅｐａｉｎｔｒｉｉｄｉｏｔｏｇｒｐｓａｃｄｉｏｔｉｔｅｓｗｅｅｄｖｄｅｎｔｗｏｕｃｏｒｎｇｔｈｅ￣ＨＢｅｅｏｏｅｓｏＡｇｓｒｃｎｖｒｉｎ：ＨＢｅ — ｏｓ— Ａｇｐｉ

乙肝抗病毒药物在临床上的治疗效果分析

２１００年１月下第２卷第３１３期
Ｎｏｅｅ２０Ｖ０＿ｖｍｂｒ０１ｌ２Ｎｏ３．３
中国中医药咨讯
ＪｕｎｌｏｉａＴｒｄｔｎｌｉｅｅＭｅｉｉｅＩｆｒｔｎｏｒａｆＣｈｎａｉｏａｎｓｄｃｎｎｏｍａｉｉＣｈｏ・５ｌ・３
【关键词】临床研究；；乙肝抗病毒药物
１乙型肝炎病毒感染的现状与挑战乙型肝炎病毒感染已经成为一个世人关注的问题，在全球几十亿人口中，三分之一的人曾感染ＨＶ，中包约Ｂ其括慢性ＨＶ感染，占全球人口６Ｂ约％。咱慢性感染的人群中，又有近１％～５５２％最终将死于与ＨＶ感染相关的肝Ｂ病。据世界卫生组织报告，现在全球每年大约１０万人因０ＨＶ感染而丧失性命。Ｂ乙肝在我国的流行，不仅给人们的健康造成了威胁，而且给国家的经济带来了沉重的负担。疾病经济学调查表明，我国针对慢性乙肝每年直接或者间接投入的医疗费用为２４７元／例，偿期肝硬化患者为３３３／例，失代０７代６２元而偿期肝硬化和肝细胞癌（ｃ）Ｉｃ患者分别高达３７７元／例Ｊ６５和３２７元／例。这样计算下来，我国每年因为慢性乙肝８６（包括肝硬化、Ｃ）ＨＣ的治疗的防御就直接对经济造成损失约９０人民币。００亿２对几种乙肝抗病毒治疗药物的评价。第一、阿德福韦和拉米夫定联合使用效果更好最近的一项研究资料显示，将阿德福韦添加到拉米夫定方案中，代替从拉米夫定转换到阿德福韦的单一治疗，对防止阿德福韦耐药的发生可能更有效。研究人员研究了一组５例临床或基因型拉米夫定耐药患者，德福韦添加与２阿转换治疗对ＨＶ抑制的作用。Ｂ患者随机接受阿德福韦单一治疗或者拉米夫定加阿德福韦治疗。研究人员报告，阿德福韦单一治疗与阿德福韦加拉米夫定联合治疗的总病毒应答在较低病毒水平患者中相似，但是，具有高病毒负荷的患者采用转换的阿德福韦单一治疗达到病毒抑制较低，有发生阿德福韦耐药的较高风险。第二、替卡韦有效的降低了耐药的风险恩无论采用哪一种抗病毒长期治疗，都会产生对病毒耐药突变、效和组织学与生化反弹的关注。综上所述，着失随ＹＤ突变的发生，已经确认４年的拉米夫定耐药达ＭＤ７％；在报告治疗５阿德福韦耐药的占２％。位研究０现年９一人员的报告中显示了采用恩替卡韦治疗的３年耐药数据。在恩替卡韦治疗期间，所有可测出ＨＶＤＡ＞０对ＢＮ（３０拷贝／升）患者和发生病毒反弹＞倍对数的患者，进行毫的１都有关恩替卡韦耐药的基因型突变分析。究者指出，接受研在核苷类似物的初治患者，３年中每年恩替卡韦的耐药低于１累计起来，恩替卡韦治疗的前３，疗前基线拉米％。在年治夫定耐药患者的恩替卡韦的基因型突变率为６、４％１％和２％。９因此，恩替卡韦在核苷类似物初治患者中具有极好的３年耐药特征，治疗时每年耐药率＜％。ｌ而在这之前拉米夫定耐药的患者发生恩替卡韦耐药的风险还是相对较高的。第三、比夫定临床效果优于拉米夫定替根据大多数临床终点疗效研究证明，替比夫定在治疗效果要优于拉米夫定。于耐药引起的病毒学突破，比夫由替

抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

发布日期20051122栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑作者卓宏部门正文内容审评五部卓宏1.前言慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。

对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。

目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。

可见抗乙肝病毒（HBV）的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。

2.试验目的慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。

这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。

抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。

由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。

所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。

2.1主要有效性终点慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。

国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。

从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。

肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。

2.2次要有效性终点次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎临床分析

计分析在ＳＰＳＳ１１．５统计软件上完成。Ｐ＜０．０５为差异有统
计学意义。２结果
的慢性乙型肝炎患者１００例，诊断均符合２０１０年版中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指
现代中西医结合杂志ＭｏｄｅｒｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１３Ｍａｒ，２２（９）
・９慢性乙型肝炎临床分析
汤茂刚，章超
（江苏省沭阳县人民医院，江苏沭阳２２３６００）
［摘要］目的通过对比核苷（酸）类似物治疗初治慢性乙型肝炎患者，观察临床疗效，探讨乙肝优化治疗方案和安全性，减少耐药率发生，控制病情发展。方法筛选１００例核苷（酸）类似物治疗初治慢性乙型肝炎患者病例，在患者知情同意情况下随机分组，Ａ组５０例每天口服拉米夫定１００ｍｇ联合阿德福韦酯１０ｍｇ，Ｂ组５Ｏ例每天口服恩替卡韦０．５ｍｇ，进行抗病毒治疗９６周，定期检查监测指标，比较疗效及病毒变异情况及安全性。结果通过抗病毒治疗

核苷(酸)类似物联合中药治疗HBV-P基因序列耐药变异研究

临床合理用药２０１３年２月第６卷第２期中
ＣｈｉｎＪｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲａｉｔｏｎｌａＤｒｕｇＵｓｅ。Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｉ．６Ｎｏ．２Ｂ
・
论著
・
核苷（酸）类似物联合中药治疗ＨＢＶ ห้องสมุดไป่ตู้基因序列
耐药变异研究
陈星浩，宋洁，石玉珍，肖仁飞，唐蒙轩，谭小芸，付新昆
【摘要】目的观察拉米夫定（ＬＡＭ）联合扶正化瘀胶囊对ＨＢＶ — ＤＮＡ多聚酶的ＨＢＶ — Ｐ基因区（ＹＭＤＤ）变异率的影响。方法将慢性乙型肝炎患者８Ｏ例随机分为治疗组和对照组各４ｏ例，治疗组患者给予ＬＡＭ联合扶正化瘀胶囊治疗，对照组单用ＬＡＭ治疗，疗程均为１８个月，比较２组患者ＡＬＴ水平、ＨｂｅＡｇ阴转率、ＨｂｅＡｇ／抗Ｈｂｅ血清转换率、ＨＢＶ — ＤＮＡ阴转率和ＹＭＤＤ变异率。结果治疗组治疗６个月时ＡＬＴ高于治疗前，治疗１２、ｌ８个月时ＡＬＴ水平低于治疗前治疗６．９个月时ＡＬＴ水平高于对照组；对照组各时间点ＡＬＴ水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（Ｐ＜
ＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒｓｅａＹＭＤＤｍｕｔａｉｔｏｎｒａｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ８０ｃａｓｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｏｒｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓｂ（ＣＨＢ）ｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄ

拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯或恩替卡韦治疗的疗效评价

定。
改善肝组织学。阿德福韦酯是无环嘌呤类核苷酸类似物，与拉米夫定无交叉耐药性，体内外研究结果表明阿德福韦酯对拉米夫定耐药变异株有显著的抑制作用。结果显示，治疗２４周时治疗组ＨＢＶＤＮＡ转阴率５３．３％，ＡＬＴ复常率６０％均较对照组（３６．７％，３０％）高，而治疗４８周时两组
核苷（酸）类似物。恩替卡韦为有碳环的鸟嘌呤核苷类似物，可
夫定１００ｍｇ／ｄ（贺普丁，葛兰素史克制药公司）治疗基础上加阿德福韦酯１０ｍｇ／ｄ（贺维力，葛兰素史克制药公司）３０例，治疗
１．２研究方法：将６０例患者随机分为两组，对照组在原有拉米
３讨论表２两组治疗４８周时各项指标的比较【例（％）】
大量研究表明，ＨＢＶ感染与肝炎肝硬化和肝细胞癌密切相关，全球每年约有１００万人死于与ＨＢＶ感染有关的肝衰竭、肝硬
２４６
吉林医学２０１３年１月第３４卷第２期
拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯或恩替卡韦治疗的疗效评价
刘爱平，耿爱文，李阳（江苏省泰州市人民医院，江苏泰州２２５３００）
【摘要】目的：比较拉米夫定联合阿德福韦酯与单用恩替卡韦治疗耐拉米夫定慢性乙型肝炎的效果。方法：６Ｏ例单用拉米夫定产生

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBV基因耐药变异影响因素分析

ＴＢＩＬ及药物（包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定＋阿德福韦酯联合治疗）。结果分析结果显示，年龄、血清ＨＢＶＤＮＡ水平、ＨＢｅＡｇ（一）和核苷（酸）类似物种类是影响病毒聚合酶基因区突变的相关因素。结论年龄＞４０岁且ＨＢｅＡｇ（一）的血清高病毒载量的慢性乙肝患者，在临床上病毒耐药发生率较高。对于核苷（酸）初治的慢性乙肝患者，恩替卡韦单药治疗与拉米夫定＋阿德福韦酯联合治疗耐药发生率相似，显著低于拉米夫定单药和阿德福韦酯单药治疗。
赵攀，戴久增，柳芳芳，姚增涛，李乐，辛绍杰，徐东平
［摘要】目的研究核苷（酸）类似物抗ＨＢＶ治疗中病毒聚合酶基因区耐药突变的相关因素。方法从我院行ＨＢＶ聚合酶基因区序列测定的患者中，选择持续单一或联合应用核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎（乙肝）和乙肝肝硬化患者，分析其宿主、病毒和药物等对ＨＢＶ基因耐药变异的影响，包括性别、年龄、诊断、ＨＢＶ基因型、ＨＢｅＡｇ，ＨＢＶＤＮＡ水平、ＡＬＴ、ＡＳＴ、
ＬｉｖｅｒＦａｉｌｕｒｅＴｈｅｒａｐｙａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，３０２ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ
传染病信息
２０１３年０４月３０Ｅｔ第２６卷

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的不良反应荟萃

病情的明显活动，这是ＬＡＭ最严重的不良反应。临床表现
治疗。因此现有的临床资料显示ＡＤＶ在成人和未成年人群中有较好的安全性，而且大多表现为轻型可逆性过程。也有文献报道显示ＡＤＶ治疗５年肾毒性的发生率为３％～
其不良反应的报道也逐渐增多。目前替诺福韦酯尚未在中
国大陆上市，有关其不良反应的报道较少，本文针对ＬＡＭ、
ＡＤＶ、ＬｄＴ和ＥＴＶ的不良反应，查阅最新的相关文献，综述）类似物的不良反应
与２倍剂量组尿酸明显异常率差异具有统计学意义。常规剂量组及２倍剂量组尿素氮明显异常率与对照组差异无统计学意义，提示其肾毒性与使用剂量显著相关。目前文献报
．
综述．
核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的不良反应荟萃
冯铁柱岑枝梅
急性肌张力障碍Ｊ、脂溢性脱发Ｊ、低血钾、严重窦性心
目前核苷（酸）类似物已广泛应用于各种急、慢性乙型肝炎的治疗，显示出较好的治疗效果，使急、慢性乙型肝炎的预后有了较大改观。其具有口服方便、抑制乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）ＤＮＡ效果明显等优点。目前已批准
红 …报道４８例患者因口服ＬＡＭ引起８种不良反应。其中包括： ① 锥体外系反应者７例，发病年龄ｌ０～１５岁，服用ＬＡＭ１年以上，停药后给予东莨菪碱、安定肌肉注射等治疗后症状逐渐消失。其可能的机制是青少年神经系统功能不健全，ＬＡＭ透过血脑屏障阻碍了黑质一纹状体通路的多巴胺受体，胆碱能神经功能占优势所致。提示青少年应慎用ＬＡＭ，或合用苯海索以防止锥体外系反应。② 慢性乙型肝炎加重者１７例，指服药期间或者在停药后发生慢性乙型肝炎

核苷(酸)类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析

杨明张振华李旭
【摘要】慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染病之一．目前慢性乙型肝炎的治疗有两种不同方法，其中一种是口服抗
ＨＶ的核苷（）Ｂ酸类似物长期有效地抑制乙肝病毒复制。本文将对近年核苷（类似物的单药治疗和联合治疗的疗效及优劣进行酸）
实用肝脏病杂志２１年４月第１卷第２０２５期
ＪｌｅａｌＡｒ２１．１５Ｎ．ｉＨｐｔ，ｐ．０２ｏ．ｏＣｎｏＶ１２
・
・ｌ９・６
综述・
核苷（）似物单药和联合治疗慢性乙望肝炎疗效分析酸龚
的耐药率，但仍无法明显提高ＨＶＤＡ阴转率或ｅ原的ＢＮ抗消失率和转换率。目前对于肝硬化患者【－需要快速抑制病ｌ４－毒复制，防止发生耐药，少病情恶化风险，患者病情趋于减使
基金项目：国家重大基础研究计划（７）项目９３（０９Ｂ２４１；高等学校博士学科点专项科研基金２０Ｃ５６１）
１．无交叉耐药的核苷（）酸类似物联合治疗Ｓｎ［等开展ＡＶ和ＬＭ联合治疗与ＬＭ单药治疗ｕｇ “ ＤＡＡ比较研究程度以及ｅ８ＢＮ抗
原的消失率和转换率相似，０１４周时联合治疗组的ＨＶＢＤＡ下降程度明显高于单药治疗组，ＢＮ小于２０拷ＮＨＶＤＡ０
组织炎性坏死和纤维化。各种药物之间存在优劣，ＡＭ抗Ｌ

拉米夫定耐药慢性乙肝抗病毒一例报告

耐药原因，对阿德福韦酯、恩替卡韦和干扰素进行疗效和价格比较。结果结论
分析抗乙型肝炎病毒的机制及
针对该患者，选用恩替卡韦治疗是合理的。
对于发生３Ｃ耐药的患者，应根据患者的整体情况，选用合适的抗病毒药物继续治疗。Ｔ
【关键词】
拉米夫定；耐药；乙型肝炎【中图分类号】Ｒ５５１【．７文献标识码】Ａ【文章编号】１８５７（０１２００－２０～９１２１）０ — ３５００
表１超声图像异常表现
ＴａｌＡｂｏｍａｌａｏｎｍａｅｂｅ１ｎｒｌｔｓｕｄｉｇｓｕｒ
声、肝血管显示特征等的变化对其不难做出诊断。
３２脂肪肝与肥胖程度本研究显示肥胖与脂肪肝发生有密．
者出现乏力、食欲不振、轻度恶心，伴睡眠较差、右上腹胀痛像的特征。根据肝脏的大小、形态、肝实质回声、肝深部回
２．％（７１６。７２３／３）
２２肥胖指数分布与相应检出率分析：被检１６名肥胖指数．３
在１０．２～１３，小于１２．１．０未检出脂肪肝或可疑脂肪肝（见表２，可见检出率是随肥胖指数增加而增高。）
３讨论
２李燕星．Ｂ型超声对社区中老年脂肪肝的诊断及临床应用研究［］Ｊ．实用心脑肺血管病杂志，．０，０９，１（）５．２７７：５７
ｌ
２２３
５．６２
１．２５１．２５２１４．２

核苷(酸)类似物治疗对慢性乙型肝炎患者肾小球滤过率估计值的作用

合治疗病人队列包括７３名拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者；５１名替比夫定联合阿德福韦酯治疗患者和３５名恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗患者，并有３６名未治疗患者作为对照组。通过平均２４个月的随访。同时运用ＣＫＤ—ＥＰＩ和ＭＤＲＤ公
ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｂ，ＣＨＢ）的治疗仍然是一
个挑战。当前，慢乙肝治疗目标为：最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏并发症的发生。核苷（酸）类似物抗病毒药物（ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ，ＮＡｓ），如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定，通过抑￥『ｊＨＢＶ的逆转录过程而发挥抗病毒作用，可显著抑带ＬＪＨＢＶ的复制、恢复患者的肝功能、改善肝组织学，部分患者可发生ＨＢｅＡｇ的血清转换。但由于ＮＡｓ不能完全清除肝细胞内的ｃｃｃＤＮＡ，所以需要长期维持治疗。长期治疗后会出现不同的副作用，其中对肾功能的影响尤为引起关注。近几年，肾小球滤过率估计值（ｅｓｔｉｍａｔｅｄｇｌｏｍｅｍｌａｒ
万方数据
硕士学位论文
中文摘要
第一部分核苷（酸）类药物对慢性乙型肝炎初治患者肾小球滤过率的影响
（该部分内容已于２０１３年１２月被Ｊｏ盯ｎａｌ
ｏｆＶｉｒａｌ
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ接受）
目的。观察慢性乙型肝炎初治患者长期服用核苷（酸）类药物单药治疗后的ｅＧＦＲ变化。
方法：我们进行了一项慢性乙型肝炎病例数为２７５例的前瞻性队列研究。病
第二部分核苷（酸）类药物联合治疗对慢性乙型肝炎经治患者肾小球滤过率的影响
（该部分内容已投稿于Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ）
目的；观察由于耐药或应答不佳的慢性乙型肝炎经治患者长期服用核苷（酸）类药物联合治疗后的ｅＧＦＲ变化。

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝疗效观察

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效观察【摘要】目的观察阿德福韦酯以及拉米夫定单用或联合使用时在治疗慢性乙型肝炎过程中的临床疗效。

方法将80例符合标准的乙肝患者随机分为观察组和对照组各40例；观察组给予阿德福韦酯（adv）联合拉米夫定（lam）进行治疗，对照组给予阿德福韦酯（adv），治疗50周；分别观察25、50周时两组血清alt复常率、hbeag和hbvdna转阴率的变化。

结果观察组的hbvdna转阴率及alt复常率在第25和50周时明显要高于对照组水平（p0.05），具有可比性。

1.2 病例选择标准1.2.1 纳入标准纳入：①诊断结果均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》中hbeag阳性慢性乙型肝炎的标准。

排除其他肝炎病毒感染者，或是由于药物、酒精等其他因素所导致的肝功能异常患者；②肝功能中度以上受损，心、肺、肾功能正常；③肝内采用ct或b超检查无明显占位证据者；④hbeab、hbcab、hbsag阳性；⑤hbvdna定量>1.0×103拷贝/ml；⑥治疗前的6个月未进行抗病毒和免疫调节剂治疗的患者。

1.2.2 排除标准排除：其他合并肝炎病毒的重叠感染患者。

1.3 治疗方法对照组予以口服阿德福韦酯（adv）10 mg/次，1次/d；观察组在对照组的基础上联合拉米夫定（lam）100 mg/次，1次/d。

两组的治疗均在基本抗病毒治疗的基础上，根据患者情况予以常规对症及支持、保肝治疗。

总疗程50周，疗程结束后评价临床疗效。

1.4 观察指标所有患者治疗前均进行血液常规分析、乙型肝炎病毒标志物检测，开始治疗后，观察治疗25、50周时血清谷丙转氨酶（alt）复常率、hbeag、hbvdna转阴率。

肝功能检测采用全自动生化分析仪，hbvdna检测采用荧光定量pcr法。

1.5 统计学方法应用spss 15.0统计学软件进行科学分析，计数资料采用χ2进行检验；计量资料用（x±s）表示，采用t检验。

核苷类药物在治疗慢性乙型肝炎中的耐药性研究

(下转第97页)[作者简介]乔传武(1963.2-),男,山东人,本科,主管药师,研究方向:药物在临床中的合理应用。

慢性乙型肝炎是临床常见的感染性疾病,在我国尤其高发,它是由乙肝病毒感染引起的[1]。

乙肝病毒感染后,患者容易出现慢性化,也有些患者开始即表现为慢性肝炎[2]。

核苷类药物为口服抗病毒药物,拉米夫定是最安全的核苷类药物,治疗效果较好,但是易出现耐药[3],为探究阿德福韦酯在治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者中的作用。

该研究选取2010年6月—2012年6月在我院进行治疗的慢性乙肝患者90例,对阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的乙肝患者的疗效进行了探究,现报道如下。

1资料与方法1.1一般资料选取在该院进行治疗的慢性乙肝患者90例,经拉米夫定治疗后出现耐药,将患者分为观察组和对照组两组,每组45例。

患者慢性乙肝的诊断按照第7版人民卫生出版社《传染病学》中慢性乙肝的诊断标准进行[4]。

观察组患者男28例,女17例,年龄31~52岁,平均(45±4.6)岁。

对照组患者男27例,女18例,年龄31~54岁,平均(45±5.7)岁两组患者在性别、年龄以及病情等方面的差异无统计学意义(P >0.05),可以进行比较。

1.2治疗方法两组患者均进行保肝和相应的其他常规治疗,在此基础上,对照组患者给予阿德福韦酯(北京双鹭药业股份有限公司生产)治疗,口服,10mg/次,1次/d 。

观察组患者给予阿德福韦酯和拉米夫定(葛兰素史克制药苏州有限公司生产)联合治疗,阿德福韦酯治疗口服,10mg/次,1次/d ,拉米夫定口服,100mg/次,1次/d [5]。

1.3观察指标观察两组患者治疗前和治疗12.、24、36及48周时的病毒DNA 水平,<5×105copies/ml 为阴性,以及谷丙转氨酶(ALT )的正常率[6]。

1.4统计方法结果采用SPSS 10.0统计学软件进行统计分析,计数资料组间对比用χ2检验,计量资料采用t 检验。

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效观察

和最有效的方法。在众多抗病毒药物中，拉米夫定（ＬＡＭ）是第一个被批准用于治疗ＣＨＢ的口服抗病毒药物，在世界范围内已被广泛应用。但是，随着ＬＡＭ抗病毒治疗时间的延长，ＨＢＶ在ＤＮＡＰ保守区发生ＹＭＤＤ变异的患者逐渐增多，导致ＨＢＶＤＮＡ反跳，
［３］
２检验，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学比较采用 χ 意义。
药诊断标准：（１）ＬＡＭ治疗 ≥ ６个月；（２）ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ均阳性至少６个月，抗ＨＢｓ阴性；（３）ＨＢＶＤＮＡ由阴性转为阳性或者ＨＢＶＤＮＡ值升高＞２ｌｏｇ拷贝／ｍｌ或者明确ＹＭＤＤ变异，且ＨＢＶＤＮＡ水１０ｏｇ拷贝／ｍｌ；（４）ＡＬＴ再次升高在１．２～１０平≥５ｌ１０倍正常参考值上限（ＵＬＮ）。排除３个月内用过可能ＢＶ作用药物的患者，以及具有其他原因所具有抗Ｈ致肝病和其他系统严重疾病的患者。１．２分组及治疗方法ＣＨＢ患者分为两组，一组为治疗组，有３２例患者符合入选条件，这些患者在６周内进入研究，采用ＡＤＶ１０ｍｇ／ｄ联合ＬＡＭ１００ｍｇ／ｄ治疗；另一组为历史对照组（２４例），采用ＬＡＭ１００ｍｇ／ｄ治疗
慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）是一种难治性疾病，其治疗主要包括抗病毒、免疫调节、保肝抗炎、抗肝纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是目前治疗ＣＨＢ最重要
基金项目：浙江省医药卫生科学研究基金（２００４Ｂ０６８）作者单位：３２５０３５温州医学院检验医学院（俞炯、马兆文、吕建新）；浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室（陈瑜、曹红翠、盛吉芳、李兰娟）通信作者：李兰娟，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｌｉ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

拉米夫定治疗慢乙肝的长期疗效及安全性评价

拉米夫定治疗慢乙肝的长期疗效及安全性评价张秀珍;张景遥;赵秀华;许百全【期刊名称】《临床肝胆病杂志》【年(卷),期】2002(018)004【摘要】研究拉米夫定(lamivudine)对慢性乙型肝炎(慢乙肝)的长期疗效和安全性.49例患者均用拉米夫定100mg/d,疗程1～2年.疗效评估包括临床症状和体征、肝功能、HBV复制的指标.治疗3～6个月时,HBVDNA阴转率为87.8%～75.5%,2年时降至40.9%.疗程结束时HBeAg的血清转换率为11.8%.6个月时ALT复常率为79.6%.疗程结束时ALT复常率为59.1%.拉米夫定治疗6～9个月后可出现YMDD变异,随着疗程的延长YMDD变异率升高,YMDD变异后病情急性发作者,多出现HBeAg的血清转换.拉米夫定能有效抑制HBV复制,迅速降低血清中HBV-DNA水平,提高HBeAg血清转换率,长期服用耐受性好,但疗程越长YMDD变异率越高.【总页数】2页(P245-246)【作者】张秀珍;张景遥;赵秀华;许百全【作者单位】济南市传染病医院,山东,济南,250021;济南市传染病医院,山东,济南,250021;济南市传染病医院,山东,济南,250021;济南市传染病医院,山东,济南,250021【正文语种】中文【中图分类】R512.6+2【相关文献】1.胸腺肽序贯拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的长期疗效及安全性 [J], 张长;黄希田;毛文忠;凌乔;刘雪峰2.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价 [J], 李云静3.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价 [J], 张敏4.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价 [J],5.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价 [J], 黄发琴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。