规范使用核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性研究进展
核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性研究进展作为一种全球性的疾病，慢性乙型肝炎严重威胁着人类的健康。
目前，随着核苷（酸）类似物（NA）被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，国内外关于该类药物所引发的各种不良反应的报道也逐渐增多。
在慢性乙型肝炎的长期临床治疗过程中，应充分了解NA可能引发的各种不良反应，不仅包括一些发生率较高的不良反应，还需高度重视一些潜在的、罕见的药物不良反应。
对该类药物进行安全性评价不仅可以预防其不良反应的发生，使其最大程度地发挥药效，还能增强患者的依从性，提高远期疗效，改善预后和提高生活质量，因此具有十分重要的临床意义。
本文查阅相关医学文献，就此类药物的不良反应进行综述。
[Abstract] As a kind of global disease，chronic hepatitis B is a serious threat to human health.Now，nucleoside （nucleotide）analogue （NA）is widely used in the treatment of chronic hepatitis B，and the reports of adverse reactions about these drugs at home and abroad gradually increases.During the long-term treatment of chronic hepatitis B，NA caused a variety of adverse reactions should fully understand，which not only includes some high incidence adverse reactions，some potential or rare adverse reactions should also be pay attention.For the safety evaluation of drugs not only can prevent the adverse reaction to make them maximizes the effectiveness，but also can enhance the patient′s compliance，enhance late effects，improve prognosis and enhance life quality.So it has very important clinical significance.This article refers to the relevant medical literature and makes summary about the adverse reactions for these drugs.[Key words] Chronic hepatitis B；Nucleoside （nucleotide）analogue；Adverse reaction慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是常见的传染病，持续乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌的发生，严重危害人体健康。
核苷(酸)类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的疗效分析
核苷(酸)类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的疗
效分析
王晓伟
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2016(010)005
【摘要】目的分析核苷(酸)类似物的抗病毒药物对慢性重型乙型肝炎患者的治疗效果.方法 110例慢性重型乙型肝炎患者,随机分成对照组和观察组,每组55例.对照组进行常规内科综合治疗;观察组在对照组基础上给予患者核苷(酸)类似物抗病毒治疗.对比两组患者间治疗效果、并发症发生情况及治疗满意度.结果观察组患者的治疗总有效率与并发症发生率分别是94.5％、5.5％,均显著优于对照组的67.3％、38.2％,观察组患者的治疗满意度明显高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论给予慢性重型乙型肝炎患者核苷(酸)类似物抗病毒治疗,有助于提高临床疗效,改善肝功能,降低并发症发生.
【总页数】2页(P95-96)
【作者】王晓伟
【作者单位】455000 安阳第五人民医院九科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.应用核苷（酸）类似物抗病毒疗法治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察 [J], 曾华礼
2.核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察 [J], 傅道明
3.核苷（酸）类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效 [J], 付敏
4.核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙肝患者血脂异常的潜在影响及其临床意义[J], 高原;李桂馨;陈红松;鲁凤民
5.HBV感染患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后病毒血症的临床分析 [J], 曾伊凡;王传敏;何雨倩;罗森;刘莉;陈悦
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核苷（酸）类似物经治过的慢性乙型肝炎人群仍要重视抗病毒治疗
病毒性肝炎┃BINGDUXING GANYAN肝博士 2014年第1期 15情复发或没达到指南要求自行停药的患者，HBV DNA载量升高、肝功能异常了，这时重新启动抗病毒治疗的处理原则是这样的：如果原来治疗时使用的核苷(酸)类似物效果明确，能控制住病毒复制，无耐药现象发生，继续应用原来的药物治疗，每3个月复查，监测治疗过程中药物的作用及其不良反应。
二、核苷（酸）类似物治疗无效或耐药患者的抗病毒治疗的应对策略1.有的患者应用一种核苷（酸）类似物药物，在疗程中HBV DNA载量不下降，肝功能无改善，这是治疗无效果，我们称之为原发无应答。
这时往往需要更换一种强效的核苷类药物继续抗病毒治疗，如果治疗后经化验还是无应答，这需要核苷和核苷酸两类药物联合治疗，大部分患者会出现疗效，如果效果还不甚满意，再考虑联合干扰素的治疗。
2.如果在抗病毒治疗过程中HBV DNA已下降或消失后又上升了，肝功能出现了异常，凭经验乙肝病毒可能发生了耐药，这时应该立即化验耐药相关项目查找依据，同时进行氨基酸序列分析耐药的原因；如果是阿德福韦酯耐药，可直接更换恩替卡韦治疗，如果是核苷类药物产生耐药，最好联合阿德福韦酯治疗；如果在疗程中HBV DNA下降不明显，可应用替诺福韦或加用或改用干扰素治疗。
3.耐药的发生与多种因素有关，包括病毒、患者、药物等。
有一部分患者在刚刚开始抗病毒治疗时会按医生要求，定期关注治疗效果，病情平稳后往往会掉以轻心。
但是在核苷（酸）类似物规范治疗过程中也可能会出现耐药，发生了病情反复。
耐药的发生是一个逐渐的过程。
我们所应用的核苷（酸）类似物只能抑制病毒的复制，不能够完全的杀死病毒，由于在治疗中病毒发生了变化，我们使用的的药物管不住病毒的复制了，病毒数量就越来越多，开始患者没有症状。
随着不断增多的病毒造成肝细胞大量破坏，肝功能就出现了异常， 等患者出现了症状才调整用药，可能为时已晚，病情会进展致使肝功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡等严重后果。
恩替卡韦在核苷酸类似物中治疗慢性乙型肝炎的疗效
恩替卡韦在核苷酸类似物中治疗慢性乙型肝炎的疗效作者：刘宗财骆文静孙冠超郎海洋来源：《医学食疗与健康》2021年第07期【摘要】慢性乙型肝炎目前临床治疗以口服核苷（酸）类似物为主要抗病毒治疗手段。
恩替卡韦凭借耐药性率发生低、抗病毒活性强，已经成为临床治疗慢性乙型肝炎首选药物。
本文通过恩替卡韦在慢性乙肝肝炎的药物治疗安全性和有效性等方面与其他近年来临床常用的核苷（酸）类似物进行深入比较。
发现恩替卡韦在耐药性、不良反应、有效性等方面优于其他核苷（酸）类似物。
【关键词】慢性乙型肝炎；恩替卡韦；疗效对比[中图分类号]R51 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0049-02慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）检测为阳性，且病程时间达到或超过6个月的乙型肝炎定义为慢性乙型肝炎。
慢性乙型肝炎主要临床表现为肝区疼痛、腹胀、乏力等，一部分患者还会发展为重型肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌[1-3]。
严重影响患者的生活质量和生命健康。
抗病毒治疗已成为延缓慢性乙型肝炎进展的关键，传统抗病毒治疗如干扰素和替比夫定等药物，因其适用范围以及其不良反应使用受限[4]，无法长期使用。
目前临床以恩替卡韦为首选长期抗病毒治疗药物，随着恩替卡韦在临床上的推广使用以及良好的使用疗效，恩替卡韦的药物治疗都在研究与发展。
1 核苷（酸）类似物药理机制核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]可直接抑制HBV聚合酶的反转录酶活性，病毒逆转录受阻，病毒核衣壳向受感染细胞核的循环减少，从而达到病毒cccDNA下降作用[5]。
恩替卡韦属于核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]其中的一种，其具体属于环戊基鸟苷类似物。
其具体靶点为HBV-DNA 聚合酶、反转录酶，有效抑制病毒反转录，同时能够抑制前基因组RNA 逆转录复制 HBV-DNA 负链，也可在一定程度上抑制正链，避免其发生逆转录、复制和 DNA 正链合成情况，从而阻断HBV-DNA 的延伸及装配。
核苷(酸)类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效
核苷（酸）类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效目的：探讨核苷（酸）类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的临床疗效。
方法：选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组20例。
对照组患者采用常规内科综合治疗法进行治疗，观察组患者在此基础上采用核苷（酸）类似药物进行抗病毒治疗。
观察比较两组患者的临床疗效、并发症发生情况及患者对治疗的满意程度评分。
结果：经治疗后，观察组患者的治疗总有效率95.0%明显高于对照组的65.0%，并发症发生率5.0%明显低于对照组的40.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
观察组患者对治疗的满意程度评分为（8.52±1.48）分，明显高于对照组的（5.03±1.26）分，比较差异有统计学意义（t=8.0299，P=0.0000）。
结论：在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中采用核苷（酸）类似物的抗病毒治疗法能够显著提升治疗效果并降低并发症发生率，值得在临床上推广应用。
标签：核苷（酸）类似物；抗病毒；慢性重型乙型肝炎慢性重型乙型肝炎是一种较为常见的疾病，同时也是一种影响我国人民身体健康的严重疾病[1]。
由于慢性重型乙型肝炎的特点，在临床上会对患者造成极为严重的危害，因此一种及时有效的治疗方法对慢性重型乙型肝炎患者而言极为重要[2]。
笔者所在医院在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中，使用核苷（酸）类似物的抗病毒药物对患者进行治疗，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，其中男27例，女13例，年龄22～85岁，平均（45.56±1.32）岁。
所有患者经过相关标准确诊为慢性重型乙型肝炎患者。
将所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组20例。
核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议
ＮＡｓ单药治疗导致耐药和应答小佳的可能机制
的发生以及应答小佳是ＨＢＶ（准种现象和持续感染）、宿主 和药物压力等午｝｝臣作用的结果，，ＨＢＶ复制效率很高，２４ ｈ 半均可复制Ｉ（Ｊ”一ｌｏ”个病蓐体．ｆＩＩ ＨＢＶ反转录酶缺乏校正 功能．核营酸的错配率达ｔ０～。一方面，ＨＢＶ以准种状态存
ＤＩ）Ｉ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－２３９７．２０１１．０２．００ｌ 通信作者．：李适娟．浙ｉＩ：大学医学院附属第一医院传染病诊治 凹家藕点实验窜。３１０００３．Ｅｍａｉｌ：ｌｊｌｉ＠巧ｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；侯企林，广州南方 医科犬学ｆ萄方医院感染悱坎橘科，５１０５１５．Ｅｍａｉｌ：ｊｌｈｏｕ＠ｆｉｍｍｕ．（，ｏｒｅ 引Ｊ｝Ｉ格式：核荇（酸）类约物联合治疗慢性乙型肝炎々家建议． 中华临『未感染病杂志。２０１Ｉ．４（２）：６５－６８．
疗２４周时的病毒学应答决定下－一步治疗方案。 循证医学证据表明，对ＬＡＭ、ＩｘｌＴ、ＥＴＶ治疗２４周应答 不佧的患者，加用无交叉耐药位点的ＮＡｓ（如ＡＤＶ）联合治 疗，可提高远期疗效并减少耐药。对选用ＡＤＶ治疗的患者， 因其起效相对缓慢．以４８周作为评估时问节点，患者取得的 疗效更充分，也更有利于临床管理。耐药患者救援联合治疗 的时机方面，在病毒学突破或基因型耐药时加药优于在牛化 学突破或临床耐药时加药。
ＮＡｓ耐药和应答不件是影响单药抗乙型肝炎病毒
效．并叮减少耐药的发生。最近研究表明，对长期单药治疗 的患者．尤其是经治复发、肝硬化、高病毒载量等耐药高危人 群，采用单药序贯治疗会导致多药耐药的发生¨“，初始联合 治疗可能是首选方案。有研究显示，与强效、高基因屏障的
（ＨＢＶ）治疗疗效的主婴原因ＣＨＢ是一种进展性和难治性 疾病，多数接受ＮＡｓ治疗的患者难以在短期内实现持久应 答，需要接受长期治疗，这将增加病毒学应答不佳或耐药的 风险。而一旦发牛耐药，可使病情反复，甚至加莆‘“１。
核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝：何时停药
核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝：何时停药目前，关于核苷（酸）类似物治疗达标后停药问题：如何停药、停药后是否会复发、如何降低复发率以及复发后如何再治疗等等，需要临床医生不断探究与证实。
HBeAg血清学转换是停药后持久应答的前提在最新的美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）、亚太肝脏研究学会（APASL）及中国指南中均谈到了治疗终点及停药问题。
其中，EASL指南指出，在目前抗病毒治疗方法的条件下，很少能达到理想治疗终点，即停止治疗后持续乙肝表面抗原（H BsAg）消失，伴有或不伴抗HBs转换；更现实的治疗终点是诱导持续病毒学应答或维持病毒学应答。
指南的停药建议为停药奠定了一定的理论基础，对于乙肝病毒e抗原（HBeAg）（+）的乙肝患者，中国2010年指南建议，乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常，HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6月）仍保持不变、且总疗程至少2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；20 12年APASL慢性乙肝诊疗指南与2012年EASL慢性乙肝治疗指南建议，HBV DNA检测不到且HBeAg血清学转换≥12个月者，可考虑终止治疗。
临床研究同样证实，发生HBeAg血清学转换的患者停药后复发率低。
在一项回顾性分析研究（临床肝胆病杂志2011,27:1275）中，将60例接受核苷（酸）类似物治疗≥12个月后停药的CHB患者（因经济、生育等原因或达到指南停药标准后停药）分为三组，即H BeAg未转阴停药组、HBeAg转阴停药组和HBeAg血清学转换停药组，分析显示发生HB eAg血清学转换的患者停药6个月内复发率显著低于其他两组（图1）。
而且，如在患者发生HBeAg血清学转换的基础上继续巩固治疗2年以上，停药后6个月的复发率仅8.3%（图2）。
停药后具有高持久应答的预测因素部分患者虽然已发生HBeAg血清学转换，但并不意味着实现HBeAg血清学转换就可以停药，因为部分患者停药后有复发的可能。
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的预测因素
慢性乙型肝炎是全球性的公共HBeAg阴转率、HBeAg血清学转症程度，也是机体清除乙肝病毒免卫生问题，也是我国的常见病、多换率越高，且抗病毒疗效的结果数疫能力强弱的标志。
作为肝损害的发病之一。
慢性乙肝治疗的关键是据证明，治疗前AL T＞5×ULN的患者外在表现，ALT具有较好的疗效预抗病毒治疗，虽然近年来先后有测价值。
国内外公认使用核苷优于治疗前ALT在2～5×ULN的患5种核苷（酸）类似物被批准用于（酸）类似物进行抗病毒治疗前者，而治疗前ALT在2～5×ULN的患慢性乙肝的抗病毒治疗，但仍有相ALT应大于等于正常值上限两倍，者，其疗效又优于治疗前当一部分患者血清学应答率不甚理3～5倍疗效更佳，ALT越高越容易ALT＜2×ULN的患者；此外，想，不能获得理想的疗效。
近年来发生HBeAg血清学转换，而肝功ALT越高，2年的耐药率越低。
的研究已经证实患者抗病毒治疗的能正常的患者接受抗病毒治疗时往治疗前各项指标及治疗过程中的多往疗效不佳。
但年龄较大者ALT异HBV DNA载量高低是抗病毒种因素均能影响慢性乙肝的疗效。
常、有中度肝组织炎症、纤维化者治疗良好的疗效预测指标。
多个学其中影响疗效的因素主要归结以下和肝硬化者，考虑到安全因素，不者研究显示治疗前的HBV DNA滴几点：管ALT高低，只要能检测到HBV 度是口服核苷（酸）类似物抗病毒DNA即应抗病毒治疗。
以替比夫疗效的重要独立预测因素之一，治一、治疗前的预测因素定为例，治疗前ALT水平越高，疗前HBV DNA低滴度者（HBV 72年时HBV DNA检测不到率、DNA＜10拷贝/毫升）优于HBVALT升高不但代表肝细胞的炎2. HBV DNA载量1. 治疗前ALT水平23尹有宽（复旦大学附属华山医院感染病科教授）核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的预测因素. All Rights Reserved.24DNA高滴度者。
应用核苷(酸)类药物治疗的乙肝患者如何停药
近年来 ，由于核苷（ 酸） 类药物的长期 治疗 ，确实有一 些患者 治疗成功 ，达到 了停药标准 。 对于ｅ 抗 原 阳性 的 “ 大 三 阳 ” 患 者 ，治 疗 １ 年 后 检 测 丙 氨 酸 转 氨 酶
专 家 结 语
慢性 乙型肝 炎 患者服 用核 苷 （ 酸） 类
抗 病毒 药物 治疗是 长期 的 ，５ 年 内只有
询 ，说 自 己服 用 核 苷 （ 酸） 类药物治疗 ５ 年 了 ．“ 大 三 阳” 转 成 “ 小 三 阳” 也 ３ 年多
炎指南》认为 ，ｅ 抗原阴性的慢 性乙肝抗
弹 ；表面抗原转 阴者几乎都不会反弹。 停药 后 反 弹 与巩 固 治疗 的 时 间有 关 ｅ 抗 原 阳性 的 “ 大 三 阳”患 者转 为
患 者 治 疗 依 从 性 教 育 。 建 议 患 者每 ３ 个
月随访 １ 次 ，监 测 肝 、 肾功 能 和 血 生 化
ｅ 抗 原 、ｅ 抗体 ，保 持 以上疗 效 １ 年者 ，
方 可停药 。如果没 有达 到上 述疗效 ，应 继 续 服药 ，直 至 达到疗 效 。 由此看 来 ， 其 总疗程必须 ＞ １２ 年。
的定 量 值 ，治 疗 期 间 观察 其 变 化 ，达 到 停 药标 准 后 只 要 有条 件 尽 量 延 长巩 固治疗 的时 间 ，最好 达到表面抗原消失
再停药。
①核苷 （ 酸） 类药物治疗的 乙肝 患者的停药 标 准是什 么？② 达到停 药标准 的患者应
如 何 停 药 ？ 停 药 前 逐 渐 减 量 服 用或 隔 日
对于ｅ 抗 原阴性 的 “ 小 三 阳 ” 患
者 ， 治 疗 １年 后 检 测 Ａ Ｌ Ｔ 和 ＨＢ Ｖ— Ｄ Ｎ Ａ，若 ＡＬ Ｔ正常 ，Ｈ Ｂ Ｖ — Ｄ Ｎ Ａ检
核苷(酸)类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析
【 摘要 】 慢性乙型肝炎是 我国最常见 的慢性传染病 之一 ．目前慢性 乙型肝炎 的治疗有两种 不同方法 ，其 中一种是 口服抗
Ｈ Ｖ的核苷 （ ） Ｂ 酸 类似物长期有效地抑制 乙肝病毒 复制 。 本文将对 近年核苷 （ 类似物 的单药治疗和联合治疗的疗效及优劣进行 酸）
实用肝 脏病杂志２ １ 年 ４月第 １ 卷第 ２ ０２ ５ 期
Ｊ ｌ ｅ ａ ｌＡ ｒ２ １ ． １ ５Ｎ ． ｉ Ｈ ｐ ｔ ， ｐ． ０ ２ ｏ． ｏ Ｃｎ ｏ Ｖ １ ２
・
・ｌ ９ ・ ６
综 述 ・
核 苷 （ ） 似 物 单 药 和 联 合 治 疗 慢 性 乙 望 肝 炎 疗效 分 析 酸 龚
的耐药率 ， 但仍无 法明显提高 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ阴转 率或 ｅ 原的 Ｂ Ｎ 抗 消失率和转换率 。目前对于肝硬化 患者【－ 需要快速抑制病 ｌ ４ － 毒复制 ， 防止发生耐药 ， 少病情恶化风险 ， 患者 病情 趋于 减 使
基 金 项 目 ： 国 家 重 大 基 础 研 究 计 划 （７ ） 项 目 ９３ （０ ９ Ｂ ２ ４ １ ； 高 等 学 校 博 士 学 科 点 专 项 科 研 基 金 ２０ Ｃ ５ ６ １ ）
１ ． 无交叉耐药的核苷（ ） 酸 类似物联合治疗 Ｓｎ ［等 开展 Ａ Ｖ和 Ｌ Ｍ联合 治疗 与 Ｌ Ｍ 单药治 疗 ｕｇ “ Ｄ Ａ Ａ 比较 研究程 度以及 ｅ ８ Ｂ Ｎ 抗
原 的消 失 率 和 转 换 率 相 似 ，０ １４周 时联 合 治 疗 组 的 Ｈ Ｖ Ｂ Ｄ Ａ下 降程度 明显高于单药治疗 组 ， Ｂ Ｎ 小 于 ２０拷 Ｎ Ｈ ＶＤ Ａ ０
组织 炎性坏 死和纤 维化 。各种 药物 之间存 在优 劣 ，ＡＭ抗 Ｌ
核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎的临床效果分析
核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎的临床效果分析（广州铁路疾病预防控制中心疾病防控门诊部广东广州510010）【摘要】目的：探讨核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎的临床效果。
方法：选取2017年1月-2017年12月我单位调查的慢性乙型肝炎患者68例，将其随机分为两组，研究组和对照组各34例。
对照组采用的是核苷酸类药物单独进行治疗，研究组采用核苷酸类药物联合进行治疗进行治疗。
对比两组患者治疗效果，分析两组患者治疗前后肝功能的变化情况。
结果：研究组患者治疗效果显著优于对照组（P＜0.05），研究组患者肝功能变化情况显著优于对照组（P＜0.05）。
结论：在慢性乙型肝炎的治疗中采用核苷酸药物联合治疗，治疗效果显著，能够快速抑制HBV DNA,改善患者的肝功能，提高患者的生活质量。
【关键词】核苷酸类药物；联合治疗；慢性乙型肝炎；临床效果【中图分类号】R197 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0069-02慢性乙型肝炎已经成为我国发病率较高的传染病之一，随着抗病毒药物的不断进步与发展，许多患者从中获益，但由于治疗时间的延长，抗病毒类药物的问题不断显现出来，特别是核苷酸类治疗药物，主要表现为应答不佳、耐药性差，难以通过短期治疗获得持久应答或停药，有许多专家认为联合治疗是解决这一难题的重要策略。
慢性乙型肝炎的治疗一直是医学上的难点和重点，如何降低耐药性和病毒变异、提高治疗效果、减少药物的毒副作用以及减少复发，许多专家做了大量的尝试，取得了一定的进步。
本文探讨核苷酸类药物联合治疗慢性乙型肝炎的效果，取得了令人满意的效果，现报道如下。
1 资料与方法 1.1一般资料选取2017年1月到2017年12月我单位调查的的68例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将其随机分为两组。
对照组患者34例，其中男18例，女16例，年龄28-52岁，平均年龄（37.9±2.8）岁；研究组患者34例，其中男23例，女11例，年龄31～59岁，平均年龄（42.2±2.1）岁。
新型核苷(酸)类似物与慢性乙型肝炎治疗
性者治 疗 ２ ４周 ， Ｖ Ｄ Ａ 下 降 幅 度 分 别 为 ６ ９ ｏ，及 ＨＢ Ｎ ． ７ ｌｇ 。 ４ ８ ｇ 拷 贝／ ， Ｂ Ｎ ．４ｌ ｌ ｏｏ ｍＪＨ Ｖ Ｄ Ａ阴转 率 （＜ ３０拷 贝／ １ 分别 ０ ｍ）
为 ４ ％及 １％ ［ｂ。显示 Ｅ Ｖ有较 强 的抗 ＨＢ ５ ３ １］ ３ Ｔ Ｖ活性 ， 疗效 优于 Ｌ Ｍ及 Ａ Ｖ Ａ Ｄ 。 Ｅ 与 Ｌ Ｍ有 一定 的交 叉耐药 性 ， 对 Ｅ Ｖ耐药 者应 Ⅳ Ａ 但 Ｔ 用 Ａ Ｖ、Ｄ Ｄ Ｔ Ｆ治疗 仍敏 感 』 Ｔ “ 。Ｅ Ｖ用于 核苷类 初治 患者 耐 药变异发生率很低 （ 用药 ２— ３年均 ＜ １ ） 因此是 乙型肝 ％ ， 炎长期治疗 的可选 药物 ， 长期应 用 （２ 且 １０周 ） 可获得 ＨＢＡ ｓｇ
核昔 （ ） 似物 主要有下列几种（ １ 。 酸 类 表 ）
一
慢性乙型肝炎 是一 种进展性 疾病 ， 资料显示 ， ６岁 有 在
以前受感染 的人 群 中约 ２ ％ 在成 年 时发 展成 肝 硬 化 和肝 ５
癌。 。ＨＢ Ｖ的持续存在和不断复 制是导致病 情进展 的根本
原 因， 因此抗 ＨＢ Ｖ是治疗慢性 乙型肝 炎的关键 。目前 ， 于 用
性 中心内的一个 高度 保守 的氨 基酸序 列 ， Ｌ Ｍ 的作 用 位 是 Ａ 点 。当 Ｙ Ｄ基 序 变异 为 Ｙ Ｄ ／ Ｉ Ｄ（ｔ ２ ４ ／ ） 序 ， ＭＤ Ｖ Ｄ ＹＤ ｒ ０Ｖ Ｉ 基 Ｍ
ｍｇｄ或 Ｌ Ｍ １０ｍｇｄ治疗 ２ ／ Ａ ０ ／ ４周 ， 分别有 ８ ． ％ 及 ５ ．％ ３７ ７５
生 旦 笠 鲞 箍 ！ Ｏｉ Ｊ 期 ｌ ｎ
Ｇｎ ｄ ｃＤ （ ｅｒ￣ Ｅ ｉ ｎ ｉ Ｉｅ ｉ Ｈ ｃ ｔ ｔ ｔ ｓ ｔ ｃ ｄｉ ｃ ｏ
核苷(酸)类药物经治慢性乙型肝炎的治疗策略(20150912)
40
40
停药后48周应答
38.7 17例治疗未应答者 在停药后HBeAg血 清学转换 17.7
HBeAg血清学转换 (%)
30 p=0.0314 20 15.5 10
HBeAg血清学转换 (%)
30
20
6.0
n=97 n=100
10
0
0
11/62
24/62
62例患者完成48周Peg-IFN α-2a治疗，并接受48周随访
前瞻性、随机对照研究
61例NA长期经治患 者，HBVDNA <500 拷贝/ml, HBeAg <50 S/CO 或 HBeAg清除但 HBeAb(−)。
A：PEG-IFN (n=21) 随机分组 1:2 B：NA (n=40)
0w 48w
Yu J, et al. 2014 EASL P1071.
PEG-IFN联合治疗可显著提高HBeAg 血清学转换率，并降低HBsAg
NA治疗难以获得免疫控制停药后易复发
核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBV DNA的抑制实现对免疫负调节的改 善，使免疫功能短暂恢复 HBsAg 免疫 负调控 HBV DNA
NA治疗无法实现对宿主免疫的 持续改善
NA治疗
免疫功能短暂恢复 免疫功能短暂恢复
PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4. IL-10,TGFβ,CD8
低基因屏障核苷类似物治疗患者 ----如何降低耐药发生率 阿德福韦酯疗效欠佳患者 核苷（酸）类似物耐药患者的挽救治疗 停药后复发患者的再治疗
核苷（酸）类似物治疗后发生HBeAg消失/血清学转
换后的处理
低基因屏障核苷类似物治疗患者 ----如何降低耐药发生率 阿德福韦酯疗效欠佳患者 核苷（酸）类似物耐药患者的挽救治疗 停药后复发患者的再治疗
核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎60例临床护理
核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎60例临床护理摘要：目的：探讨应用核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的护理方法及其疗效。
方法：选取我院120例采用核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的患者，随机分组为实验组60例、对照组60例，分别进行特别护理和普通护理，对比两组患者的护理效果。
结果：实验组的停药率明显低于对照组，依从率明显高于对照组（p0.05），具体见表1。
所有患者均符合以下标准：①符合2011年我国慢性乙型肝炎诊断标准，符合核苷（酸）类似物治疗适应症；②已采用核苷（酸）类似物进行治疗，包括单用药以及联合用药；③已被告知实验项目且均为患者自愿同意配合；④排除应用其他类别乙肝治疗药物、妊娠患者、饮酒过量或伴有其他系统严重疾病患者。
表1实验组、对照组一般情况对比组别例数（人）年龄（岁）病程（年）文化程度（人）男女区间平均区间平均小学及以下高中大学及以上实验组 372322～6441.7±5.83～207.9±4.1122226对照组352523～6543.3±6.24～228.2±3.81125241.2护理方法1.2.1普通护理组（对照组）：首次向患者开出处方时，护理人员对患者进行用药方面的指导，包括用药时间、剂量、疗程、不良反应及坚持用药的重要性，并对患者的生活习惯及健康保养提出指导。
1.2.2特别护理组（实验组）：在上述护理基础上，对患者进行每周一次的特别护理，通过当面或电话方式对患者进行用药及康复指导。
具体措施包括以下方面：①服药护理：定期向患者讲述服用核苷（酸）类药物的方法、时间，坚持用药的重要性以及冒然停药的危害及服用此药可能带来的副作用。
强调该药物的使用时间较长，患者应做好充分的心理准备，提高服药的主动性和依从性。
对擅自停药或经常漏服的患者，应及时作出警示，提醒其可能产生的危害，督促其坚持持续服药。
在患者住院期间以及出院后，都要做好监督，尽力保证患者按要求服用药物，配合治疗。
核苷（酸）类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状
核苷（酸）类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状任红
【期刊名称】《中国医师进修杂志：内科版》
【年(卷),期】2009(032)009
【摘要】口服核苷（酸）类似物类药物应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已近10年，研究表明，口服核苷（酸）类似物类药物与干扰素一起，使慢性乙型肝炎抗病毒治疗获得巨大进展。
单一或联合核苷（酸）类似物类药物的使用，可使临床上90％以上的患者达到持续抑制HBV复制的基本目标。
对需要长期抗病毒治疗的患者进行全程管理，针对适合患者选择有效药物，加强治疗中监测，优化治疗方案，从而提高抗病毒疗效，降低、延迟耐药发生，是口服核苷（酸）类似物类药物临床应用的基本原则。
【总页数】0页(P3-6)
【作者】任红
【作者单位】重庆医科大学病毒性肝炎研究所国家教育部感染性疾病分子生物学重点实验室,400010
【正文语种】中文
【中图分类】R512.62
【相关文献】
1.HBsAg定量检测在核苷（酸）类药物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎中的临床意义 [J], 李华;赵有为;赖清谊;周红辉
2.核苷(酸)类似物类药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用现状 [J], 任红
3.核苷(酸)类药物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药问题的探讨 [J], 郭航
4.血清IL-35在评估核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎中的临床应用 [J], 冯霞; 刘贵章; 赵登蕴; 李声方
5.血清HBV RNA在慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物治疗停药中的作用 [J], 王扬;郑素军;段钟平
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核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
5 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
初始治疗 至少1年 至少 年
疗效评价 巩固治疗
停药
HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月 阳性患者巩固治疗： 个月 阳性患者巩固治疗 HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月 阴性患者巩固治疗： 个月 阴性患者巩固治疗
无应答
不规范治疗举例及分析（1） 不规范治疗举例及分析（
女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2 女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后 ALT恢复正常，HBV DNA小于 ALT恢复正常，HBV DNA小于 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 但是一直未达到e抗原血清转换。4 但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认 为达到2年疗程而停药，停药3 为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 院治疗。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
一般适应证包括：(1) 一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 阴性者为≥ 拷贝/ml)； 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN， ULN；如用干扰素治疗，ALT 10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； 血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或 ULN， 但肝组织学显示Knodell ≥4，或 ≥G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如 持续HBV 持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗 阳性，且ALT 病毒治疗 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
有正确的治疗目标 长期治疗，无固定疗程 坚持服药，不漏服，不减量 定期随访，加强护理 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理 正确掌握停药时机
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
1 有正确的治疗目标 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
2 长期治疗，无固定疗程。 长期治疗，无固定疗程。
不良反应多
不良反应少，病人耐受性好 不良反应少，
年轻人
各年龄均可
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
选择不容易发生变异的药物 选择抗病毒作用较强的药物 为患者选择经济能力能够长期承受的药物 选择有后续治疗的药物 选择安全性强的药物
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ ------选择不容易发生变异的药物
核苷（酸）类似物的分类 核苷（
核苷类 ( 核 苷 （ 酸 ） 类 似 物 核苷类似物 核苷类似物)
(
类 核苷类似物)
核苷酸类似物---
酸
类
核苷（酸）类似物的分类 核苷（
我国已经上市：拉米夫定、阿德福韦酯、 恩替卡韦和替比夫定, 恩替卡韦和替比夫定,我院已有的药物有： 拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。 我国未上市而国外上市：替诺福韦 正在进行临床试验：恩曲他滨、克拉夫定 等10余种 10余种
规范使用核苷（酸）类似物 规范使用核苷（ 治疗慢性乙肝
单县东大医院消化内科 李福
ห้องสมุดไป่ตู้
主要内容
1、概述 2核苷（酸）类似物与干扰素在病人选择上有何 核苷（ 不同 3、乙型肝炎抗病毒治疗适应症 4、核苷（酸）类似物的分类 核苷（ 5、初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ 6、核苷(酸)类似物的治疗原则 核苷( 7、不规范应用核苷(酸)类似物治疗的例子分析 、不规范应用核苷(
拉米夫定最早上市，临床经验较多，有肝 硬化、肝移植患者长期应用的循证医学研 究，安全性最强。 阿德福韦酯有潜在的肾毒性，恩替卡韦有 可疑的致肿瘤性，替比夫定可疑引起CK升 可疑的致肿瘤性，替比夫定可疑引起CK升 高。 对于妊娠妇女，拉米夫定和替比夫定属于 妊娠期用药安全程度的B 妊娠期用药安全程度的B级，而恩替卡韦和 阿德福韦酯为C 阿德福韦酯为C级。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
病毒复制
（HBV-DNA） ）
肝功能和病理 改变
免疫耐受期
免疫清除期
非活动或非复制期
再活动期
为什么要选择ALT升高的病人抗 为什么要选择ALT升高的病人抗 病毒治疗？ 病毒治疗？
1、目前还没有能够清除乙肝病毒的药物，只能抑制 目前还没有能够清除乙肝病毒的药物， 病毒复制。 病毒复制。 2、难以打破的集体免疫耐受状态，携带者抗病毒疗 难以打破的集体免疫耐受状态， 效差。 效差。 3、病毒容易发生变异 4、乙肝的预后与病毒的复制状态有关，但是病毒复 乙肝的预后与病毒的复制状态有关， 制不是唯一的因素。 制不是唯一的因素。 5、许多感染者可以自发性发生免疫清除，使病毒复 制状态达到抑制状态。
妊娠期间抗病毒药物的安全程度
A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有影 响。 B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但在临 床研究未能证实或无临床验证资料。 C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胎 盘作用，但人类缺乏研究资料证实。 D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗 孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，权 衡利弊后再用。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。
仅约20%的HBeAg阳性患者经短期抗 的 仅约 阳性患者经短期抗 病毒治疗可以达到HBeAg血清学转换 病毒治疗可以达到 血清学转换
仅12%的慢性乙肝患者可以通过短期 的慢性乙肝患者可以通过短期 的抗病毒治疗而实现持续病毒抑制
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
3 坚持服药，不漏服，不减量 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
HBVcccDNA很难清除 HBVcccDNA很难清除
这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的 这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的 寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡” 寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡” 它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度 稳定的特性，很难完全清除。 目前只能期望一些抗病毒药物能够长期抑 制他们的复制，一点一点把他们消耗干净 （耗竭）
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
------选择抗病毒作用较强的药物 ------选择抗病毒作用较强的药物
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ ----为患者选择经济能力能够长期承受的药物
我院目前临床应用的核苷（酸）类似物的价格比较表 我院目前临床应用的核苷（ 核苷
规格
价格/ 价格/盒 （元）
核苷（酸）类似物与干扰素在病 核苷（ 人选择上有何不同
干扰素
1 2 3 4 5
核苷（ 核苷（酸）类似物
失代偿期肝硬化和某些疾病 可以用于各种慢性肝炎、肝硬化和失 可以用于各种慢性肝炎、 代偿期肝硬化，适应症宽 的患者不宜应用 代偿期肝硬化， 使用和保存方便， 有冰箱保存药物的条件，皮 使用和保存方便，口服治疗 有冰箱保存药物的条件， 下注射 追求短期治疗的患者 需要有长期治疗的心理准备
阿德福韦酯
恩替卡韦
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（1片/日） + 阿德福韦酯 ？
阿德福韦酯？ ？ 替比夫定 替比夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日）？ ？ 注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实 ？
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
6 正确掌握停药时机。
继续治疗
部分 应答
完全应答
应答维持
治疗方案 的选择
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
乙肝病毒与肝细胞表面受体结合
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
HBV脱去核衣壳进入肝细胞 HBV脱去核衣壳进入肝细胞
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
乙肝病毒的复制
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
概述： 概述：全球乙肝病毒感染现状
20亿人曾感染 亿人曾感染HBV, 亿人曾感染 占全球人口1/3 占全球人口 15%~25%最终将死 最终将死 于与HBV有关肝病 于与 有关肝病
慢性HBV感染者约 感染者约3.5~4亿， 慢性 感染者约 亿 每年全球死亡75~100 每年全球死亡 其中亚洲占2/3,中国占 中国占1/3 其中亚洲占 中国占 万例，占死因第7位 万例，占死因第 位
-----选择有后续治疗的药物 -----选择有后续治疗的药物
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
阿德福韦酯
恩替卡韦
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（1片/日） + 阿德福韦酯 ？
阿德福韦酯？ ？ 替比夫定 替比夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日）？ ？ 注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实 ？
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
-----选择安全性强的药物 -----选择安全性强的药物
全球60亿人口 全球 亿人口