慢性乙型肝炎的诊治新标准

・综述与讲座・

慢性乙型肝炎的诊治新标准

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解读我国《慢性乙型肝炎防治指南》

王　磊

(山东大学医学院传染病学教研室,山东济南250012)

[关键词]　慢性乙型肝炎;《慢性乙型肝炎防治指南》

[中图分类号]　R512.6 [文献标识码]　A [文章编号]10022266X (2007)2620119202

2004年6月,中华医学会肝病学分会和感染病学分会启

动编写《慢性乙型肝炎防治指南》[1]

(简称《指南》),并于2005年12月正式公布。该《指南》体现了循证医学的原则,

所引用的数据和资料均有文献依据;体现了先进性,既尽量与国际接轨,又密切联系我国实际。现结合慢性乙型肝炎

(CHB )的诊治进展,对《指南》解读如下。1　临床诊断

《指南》将慢乙肝的临床诊断分为HBe Ag 阳性CHB 和

HBe Ag 阴性CHB 两类。与HBe Ag 阳性CHB 相比,HBe Ag 阴

性CHB 病程较长,年龄较大,男性多见;常有持续或间歇性病毒复制(即HBV 2DNA 阳性);病情自发缓解者较少见,肝组织炎症坏死和肝纤维化明显,更易发展为肝硬化和肝细胞癌;抗病毒药物的治疗效果相对较差。故HBe Ag 阳性和阴性CHB 的分类不是一般意义的病原学分型,而是临床分型。虽然我国目前仍以HBe Ag 阳性CHB 为主,但HBeAg 阴性

CHB 有逐年上升的趋势,故应重视HBe Ag 阴性CHB 的诊断

和治疗,若指证适合,更应积极抗病毒。

《指南》将以往称之为“慢性HB s Ag 携带者”分为“慢性

HBV 携带者”和“非活动性HB s Ag 携带者”。“慢性HBV 携

带者”是指血清HB s Ag 和HBV 2DNA 阳性,但在1a 内连续随访3次以上,转氨酶均正常,肝组织学基本无明显异常,一般为免疫耐受期。而“非活动性HB s Ag 携带者”是指血清

HB s Ag 阳性,而HBV 2DNA 低于最低检测限,1a 内连续随访3次以上,转氨酶正常,肝组织学无明显异常,无明显传染

性,一般为非活动或低(非)复制期,其非活动是指无活动性

HBV 复制和活动性炎症。由于我国HBV 母婴传播率和婴幼

儿时期感染率较高,处于免疫耐受期的HBV 携带者多见,故将慢性HB s Ag 携带者区分为“慢性HBV 携带者”和“非活动性HB s Ag 携带者”两类,更符合我国实际情况,更便于临床上区别对待。

在HBV 感染及CHB 抗病毒治疗过程中,可出现HBe Ag 消失,抗HBe 阳转,称之为HBe Ag 血清学转换。此时若

HBV 2DNA 同时阴转、肝脏生化学(肝功)指标复常,通常提示

对HBV 的长期抑制和临床预后的改善,若随访观察或停抗病毒药物后,此状态保持1a 以上,则进入非活动性HB s Ag

携带状态。若HBe Ag 血清学转换后、HBV 2DNA 仍然阳性,病情常持续不愈、甚至恶化,则成为HBeAg 阴性CHB 。

HBeAg 阴性CHB 和非活动性HB s Ag 携带状态的区别主要在

于HBe Ag 阴性、CHB HBV 2DNA 阳性、转氨酶持续或反复异常;而非活动性HB s Ag 携带状态则反之。故临床上遇到

HBeAg 阴性的慢性HBV 感染,应进一步做HBV 2DNA 和肝脏

生化学指标的检测,以明确诊断,便于针对性治疗和处理。

2　临床治疗和处理

该《指南》指出,“CHB 治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。”表明CHB 治疗的最终目的就是防止和减少失代偿肝硬化和肝癌的发生,从而改善生活质量和延长生命。要达到这样的目的,所采用的手段是最大限度的抑制或消除HBV,通过减轻肝细胞炎症及肝纤维化这样一个过程,延缓和阻止疾病进展。CHB 的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝降酶、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。

211　抗病毒治疗的适应证　对慢性HBV 感染进行抗病毒

治疗,必须满足两个条件:其一,血液或肝脏中存在HBV;其二,肝脏有较明显的炎症坏死和纤维增生,表现为血清转氨酶(ALT 或AST )的升高或肝脏的组织学变化。该《指南》提出的一般适应证为,HBeAg 阳性和HBe Ag 阴性、CHB HBV 2

DNA 应分别≥105

拷贝/m l 和≥104

拷贝/m l;ALT ≥2ULN (正常值上限),若采用干扰素则ALT 应≤10ULN,总胆红素

应<2ULN 。ALT 的升高间接反映了机体清除HBV 的能力,有研究表明ALT 愈高,抗病毒治疗的效果愈好,HBe Ag 血清学转换率愈高,故进行抗病毒治疗时应选择ALT 明显升高的时机,如此抗病毒药物的外因通过机体清除HBV 状态的内因方可更好地发挥作用。当然还应排除药物、酒精等因素所致的ALT 升高和降酶药所致的ALT 暂时性正常。

按照以上的一般适应证,慢性HBV 携带者,暂不需要抗病毒治疗,但需定期复查,必要时应进行肝组织学检查;非活动性HB s Ag 携带者一般不需要治疗。对于HBe Ag 阳性和

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HBe Ag阴性CHB达不到一般适应证标准的患者,应定期观察,必要时行肝活检,以决定是否抗病毒治疗。临床经验丰富的专科医生,可适当放宽抗病毒治疗的指证。

对于乙肝肝硬化的抗病毒治疗根据病情有所不同。对于代偿期肝硬化患者,只要HBV2DNA水平符合一般适应证,无论ALT是否正常,均应进行抗病毒治疗。对失代偿期肝硬化患者,只要HBV2DNA阳性,无论ALT是否正常,应进行抗病毒治疗。需要指出的是,失代偿期肝硬化,已属慢性HBV 感染的终末期,最有效的治疗手段为肝移植,此时抗病毒治疗只能延缓疾病的进展,不能改变最终结局;且抗病毒药物起效也需要一定的时间,有可能出现药物还未起作用,患者已死亡的情况。故在用药前,应与家属进行沟通,在知情同意的前提下进行抗病毒治疗。

212　抗病毒药物　目前,国际上大型临床试验证明有效并被美国F DA和我国SF DA批准的抗病毒药物共有6种,该《指南》中列出了5种,于2006～2007年美国和我国又批准了第6种抗病毒药物替比夫定。该6种抗病毒药物分属两类,其一为干扰素类,包括普通干扰素和聚乙二醇化(Peg)干扰素,Peg干扰素副反应与普通干扰素相似,但疗效提高。干扰素类抗病毒药由于存在一定的副反应,故对应用指征要求更严格,要熟悉其不良反应和处理、禁忌证和相对禁忌证,并在有经验的专科医生指导下应用。在代偿期肝硬化可应用,但要慎重,从小剂量开始,密切观察病情变化;对失代偿期肝硬化,干扰素为禁忌。核苷(酸)类似物现有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。其特点为抑制HBV作用明显,副反应小,但存在耐药和疗程不确定。

关于联合治疗,目前尚无成熟方案可推荐。对不适合联合的药物已有初步结论,即由于存在交叉耐药的问题,拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定的相互联合是不恰当的,有研究证实拉米夫定和替比夫定的联合并未提高疗效。有关干扰素与拉米夫定的联合治疗报道较多,总体看均可减少拉米夫定所致的耐药变异[2];对疗效的影响,由于各联合方案不同,目前还无一致的结论。拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯的联合,经3a的观察可减少阿德福韦酯耐药变异的发生,故对肝硬化患者可采用。

关于疗程,干扰素类一般为HBe Ag阳性CHB为6～12个月,HBe Ag阴性CHB至少12个月。由于该类药物抗病毒有效率较低(20%～40%),故在治疗3～6个月时应进行疗效评价,以决定是否继续应用,以减少因疗效不佳造成的病情延误和医疗资源浪费。对核苷(酸)类似物的疗程资料较少、尚不明确,该《指南》对核苷(酸)类似物长期治疗的疗程建议为,HBe Ag阳性总疗程≥24个月同时HBe Ag血清转换12个月,HBe Ag阴性总疗程≥30个月同时HBV2DNA低于检测下限≥18个月;而在我国2004年拉米夫定临床应用专家共识[3]和美国2007年AAS LD CHB临床指南均将HBe Ag阳性CHB拉米夫定和核苷(酸)类似物停药的标准制定为总疗程≥18个月同时HBe Ag血清转换≥6个月,HBe Ag阴性CHB则分别建议拉米夫定的疗程至少2a、核苷(酸)类似物治疗至出现HB s Ag清除。笔者采用前瞻性研究探讨了163例HBe Ag阳性和阴性CHB停药后拉米夫定疗效的持久性和影响因素,建议对HBe Ag阳性CHB拉米夫定的停药标准可制定为总疗程≥18个月同时HBe Ag血清转换≥6个月,对年龄偏大的患者可适当延长用药时间;对HBe Ag消失、未出现抗HBe的≤30岁的患者亦可考虑停药。HBe Ag阴性CHB 患者拉米夫定停药后易复发,应给予长期治疗,若HB s Ag消失可停药;对疗程≥24个月同时HBV2DNA低于检测下限≥18个月的≤30岁患者可考虑停药。

213　特殊治疗对象　对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HB s Ag阳性者,即使HBV2DNA阴性和ALT正常(如慢性HBV携带者和非活动性HB s Ag携带者),也应在接受化疗和免疫抑制剂治疗前1周开始服用拉米夫定。对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者,应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定,术中无肝期和术后加用乙肝免疫球蛋白。

关于儿童治疗,该《指南》推荐12岁以上的CHB患者可采用干扰素和拉米夫定。由于目前阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定缺乏16～18岁以下年龄的临床试验资料,暂不推荐应用。我国儿童阶段的慢性HBV感染多处于免疫耐受期,一般暂不需要抗病毒治疗;但如肝功指标异常的活动性CHB,由于相对成年人,感染时间较短,疗效一般较好,应考虑给予积极治疗。美国F DA已批准2～17岁的儿童患者应用拉米夫定,剂量为3mg/(kg・d),最大量不超过100mg。我们的治疗观察发现,儿童患者应用拉米夫定疗效较好,耐药率低,停药后复发少,未见明显的副反应;但应与患儿家长沟通,在知情同意的前提下应用。

另外,对CHB和乙肝肝硬化发生肝细胞癌的患者,在对肝细胞癌进行治疗的同时,应积极进行抗病毒治疗。我们在临床工作中曾遇到HBV2DNA阳性的失代偿期肝硬化,手术后1a肝细胞癌未复发却死于肝衰竭的病例。

最后,正如该《指南》前言中所述,“本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决CHB诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。”所以临床专科医生应本着该《指南》的原则,在遵循循证医学的前提下,进行个体化治疗。

[参考文献]

[1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指

南[J].中华传染病杂志,2005(6),23:4212431.

[2]王磊,闫杰,张照华,等.拉米夫定治疗慢性HBV感染患者

Y MDD变异及影响因素研究[J].中华肝脏病杂志,2004,12

(10):5822588.

[3]拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识

[J].中华肝脏病杂志,2004,12(7):4252428.

(收稿日期:2007206212)

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