难治性白血病治疗进展

≥２分、复杂核型、在层流室外治疗、肌酐＞１．３ｍｇ／ｄＬ、有前驱血液系统疾病史超过１２个月。

根据以上预后因素将老年急性白血病分为低、中危和高危组，低危组为无不良预后因素，中危组为有１～２个危险因素，高危组为具有３个以上的危险因素。

高危组患者占２５％～３０％，期望完全缓解率＜２０％，治疗后８周的病死率超过５０％，１年生存率＜１０％。

而低危组患者，有良好的预后，期望完全缓解率为超过６０％，８周病死率为１０％，１年生存率为５０％以上。

对复发耐药的患者而言，年龄、完全缓解持续时间、细胞遗传学是最主要的预后因素［６］。

３老年急性白血病治疗急性白血病经典的诱导缓解方案ＤＡ方案在６０岁以上老年人中只能获得约５０％的缓解率，目前尚没有更好的方案被证明优于ＤＡ方案。

在年轻患者中，急性白血病的治疗已经取得了巨大的进展，但是老年急性白血病由于其自身的特点，目前治疗的效果仍然比较差。

因此，对老年急性白血病的治疗，关键在于如何进行个体化的治疗，区分哪些患者需要进行标准化疗、哪些患者进行保守治疗或者姑息治疗。

对这些患者的治疗不应该以长生存作为目标，而是以提高生存质量作为主要目标。

根据Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ等［５］的预后判断指标，对高危组患者宜采用姑息治疗并加强支持治疗，低危组的患者建议给予标准化疗，其中部分＜７０岁的有条件者可接受自体外周血干细胞移植，以达到最佳效果。

而中危组的患者可给予小剂量阿糖胞苷或与其他抗白血病药物联合，剂量为标准剂量的２０％～６０％。

对于不能进行标准化疗的患者，为了降低化疗药物的毒性并提高疗效，目前的治疗模式已由单一的联合化疗转向针对白血病细胞特异性靶点的药物，有多种正在研究的新药如：人源化抗ＣＤ３３单克隆抗体［７］、酪氨酸激酶抑制剂、５－氮胞苷、５－杂氮－２′－脱氧胞苷、蛋白酶体抑制剂、抗血管生成药物［８］、ＦＬＴ３［９］和抗凋亡抑制剂等。

这些新药由于其作用机制与常规的化疗药物不同，因此，对难治或复发的患者也表现出了部分的疗效，但是仍然需要大量的临床研究来进一步证实。

综上所述，老年急性白血病在临床表现、治疗和预后上，均有与一般成年人不同的特点，因此决定了其难治性的特点，其治疗效果差，缓解率低。

不过随着对老年急性白血病的不断深入研究，其发病机制必将被逐步阐明，治疗方法也必将会取得不断进展，预后也会逐步改善。

４参考文献ＧｒｉｍｗａｄｅＤ，ＷａｌｋｅｒＨ，ＨａｒｒｉｓｏｎＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１０６５ｐａｔｉｅｎｔｓｅｎｔｅｒｅｄｉｎｔｏｔｈｅＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌＡＭＬ１１ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００１，９８（５）：１３１２－１３２０．ＧｒｉｍｗａｄｅＤ，ＷａｌｋｅｒＨ，ＯｌｉｖｅｒＦ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓｏｎｏｕｔｃｏｍｅｉｎＡＭＬ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１６１２ｐａｔｉｅｎｔｓｅｎｔｅｒｅｄｉｎｔｏｔｈｅＭＲＣＡＭＬ１０ｔｒｉａｌ．ＴｈｅＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌＡｄｕｌｔａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎ′ｓＬｅｕｋａｅｍｉａＷｏｒｋｉｎｇＰａｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９２（７）：２３２２－２３３３．ＡｊｅｗｓｋｉＪＬ，ＨｏＷＧ，ＮｉｍｅｒＳＤ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｅｌｅｕｋｅｍｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，１９８９，７：１６３７－１６４５．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ－ＢｊｅｒｇａａｒｄＪ，ＥｒｓｂｏｌｌＪ，ＳｏｒｅｎｓｅｎＨＭ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｏｆａｃｕｔｅｎｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄｐｒｅｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｆｏｒｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ′ｓｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｒｅｓｕｌｔｓｏｂｔａｉｎｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｆｏｒＨｏｄｇｋｉｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｏｔｈｅｒａｌｋｙｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，１９８５，１０３（２）：１９５－２００．ＫａｎａｒｊｉａｎＨ，ＢｒｉｅｎＳ，ＣｏｒｔｅｓＪ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ９９８ｐａｔｉｅｎｔｓａｇｅ６５ｙｅａｒｓｏｒｏｌｄｅｒｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｏｒｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００６，１０６（５）：１０９０－１０９８．ＦｅｒｒａｒａＦ，ＰａｌｍｉｅｒｉＳ，ＭｅｌｅＧ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｈａｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００４，８９（８）：９９８－１００８．ＢｒｏｓｓＰＦ，ＢｅｉｔｚＪ，ＣｈｅｎＧ，ｅｔａｌ．Ａｐｐｒｏｖａｌｓｕｍｍａｒｙ：ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００１，７（６）：１４９０－１４９６．ＦｉｅｄｌｅｒＷ，ＭｅｓｔｅｒｓＲ，ＴｉｎｎｅｆｅｌｄＨ，ｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ２ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆＳＵ５４１６ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（８０）：２７６３－２７６７．ＳｔｉｒｅｗａｌｔＤＬ，ＲａｄｉｃｈＪＰ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＦＬＴ３ｉｎｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００３，３（９）：６５０－６６５．（收稿：２００８－０４－０３）难治性白血病治疗进展王季石卢英豪虽然近年针对难治性白血病，临床应用加强分子靶向治疗、改进造血干细胞移植和开发新药、组成新的化疗方案等方法，取得了一定疗效，但难治性白血病因自身特性难达完全缓解（ＣＲ）和长期无病生存，仍是目前白血病研究的重点和难点，现就难治性白血病治疗进展做综述如下。

１调整化疗方案难治性白血病往往对一线治疗药物耐药，应考虑换用或加用原方案未用过的新药物。

如急性髓性白血病（ＡＭＬ）可将柔红霉素换为去甲氧柔红霉素（ＩＤＡ）、阿克拉霉素或米托蒽醌（ＭＴＺ），或加用原治疗方案中未用过的药物如足叶乙甙（ＶＰ－１６）、丫啶类（ＡＭＳＡ）药物等。

调整化疗方案的另一种做法是加大化疗药物剂量，用二线药物联合大剂量的一线药物或联合新药组成新的化疗方案，利用其不同作用机制协同作用使化疗效果增强。

１．１加大化疗药物剂量难治性急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）主要是以大剂量甲氨蝶呤（ＨＤ－ＭＴＸ）为基础的联合化疗方案，常与柔红霉素、长春新碱、环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、激素等联合应用，也可单用。

ＨＤ－ＭＴＸ虽然能使部分难治性ＡＬＬ获得ＣＲ，但最近研究发现加大ＭＴＸ并不能延长生存期。

ｖｏｎＳｔａｃｋｅｌｂｅｒｇ等［１］在４～６个疗程的常规化疗间用ＭＴＸ辅助化疗２６９例儿童复发ＡＬＬ患者，一组用ＭＴＸ５ｇ／ｍ２，另一组１ｇ／ｍ２，中位随访１４．１年，１０年无事件存活率（ＥＦＳ）分别为３８％和３６％，两组间无明显差别。

难治性ＡＭＬ则是以阿糖胞苷（Ａｒａ－Ｃ）为基础的联合化疗方案，即不同剂量的Ａｒａ－Ｃ与其他药物联合。

常与Ａｒａ－Ｃ联合应用的药物主要有ＩＤＡ、ＭＴＺ、ＡＭＳＡ等。

Ｋｅｒｎ等［２］比较了Ａｒａ－Ｃ３．０ｇ／ｍ２，每１２ｈ１次，第１、２、８、９天和Ａｒａ－Ｃ１．０ｇ／ｍ２，每１２ｈ１次，第１、２、８、９天联合ＭＴＺ在难治复发ＡＭＬ中的疗［１］［２］［３］［４］［５］［６］［７］［８］［９］作者单位：５５０００４贵阳医学院附属医院血液科效。

结果发现，在难治性白血病组中大剂量组ＣＲ明显高于中剂量治疗组（４６％ｖｓ２６％）。

说明大剂量Ａｒａ－Ｃ较中剂量Ａｒａ－Ｃ有更强的抗白血病作用。

１．２新的化疗方案近年来，国外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案，利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强，在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效。

１．２．１拓扑异构酶抑制剂拓扑替康（ＴＰＴ）是细胞核拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过与ＤＮＡ／拓扑异构酶Ⅰ聚合物形成稳定的共价复合物，使该复合物不能再分离，阻断新的子代ＤＮＡ合成及拓扑异构酶Ⅰ的循环利用，导致细胞死亡。

ＴＰＴ单药治疗复发难治性ＡＭＬ，疗效不甚满意。

Ｇｉｌｅｓ等［３］应用氟达拉滨（ＦＬＵ）联合ＴＰＴ和Ａｒａ－Ｃ治疗１７例复发和难治性ＡＭＬ患者的ＣＲ率为３５％。

１．２．２嘌呤核苷酸类似物ＦＬＵ是一种单磷酸盐嘌呤类似物，ＦＬＵ与Ａｒａ－Ｃ和粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）合用具有协同作用，在复发和难治性急性白血病患者的ＣＲ率达５０％～８０％，孟凡义等［４］用ＦＡ为主的方案治疗８６例复发、难治性急性白血病，ＣＲ率达４７．６％，部分缓解（ＰＲ）率达８．１％，该研究还发现ＦＬＵ联合Ａｒａ－Ｃ０．５～１．５ｇ／ｄ与２～３ｇ／ｄ、加用或不用Ｇ－ＣＳＦ治疗复发、难治性急性白血病获得的ＣＲ率相似，加大Ａｒａ－Ｃ剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。

氯法拉滨是第二代嘌呤核苷酸类似物，Ｋａｒｐ等［５］用氯法拉滨联合环磷酰胺（ＣＴＸ）治疗１８例成人难治性急性白血病患者，ＣＴＸ２００ｍｇ／ｍ２ｄ０；ＣＴＸ加氯法拉滨ｄ１，６例用氯法拉滨２０ｍｇ／ｍ２，１２例用１０ｍｇ／ｍ２，结果显示总有效率分别为５０％和３０％。

１．２．３脱氧胞苷拟似物吉西他滨（ｄＦｄＣ）是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂，属嘧啶类抗代谢肿瘤药物，在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷（ｄＦｄＣＤＰ）及二氟三磷酸脱氧核苷。

ｄＦｄＣＤＰ抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成ＤＮＡ所必需的三磷酸脱氧核苷（ｄＣＴＰ）的产生受到抑制。

ｄＦｄＣＤＰ与ｄＣＴＰ竞争掺入ＤＮＡ链，可完全抑制ＤＮＡ链延伸，ＤＮＡ聚合酶不能识别、去除掺入的ｄＦｄＣ，而发生细胞凋亡。

Ａｐｏｓｔｏｌｉｄｏｕ等［６］采用ＭＧ（ＭＴＺ＋ｄＦｄＣ）方案治疗１２例难治性ＡＭＬ，３例（２５％）ＣＲ。