去势治疗诱导的神经内分泌前列腺癌的研究进展
伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展2023
伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展2023摘要伴有神经内分泌分化前列腺癌的分类、诊断标准、临床病理意义一直是病理医师关注的重点和难点。
结合2022年第5版WHO 泌尿及男性生殖器官肿瘤分类，伴有神经内分泌分化的前列腺癌主要包括：(1)普通型前列腺腺癌伴局灶的神经内分泌分化(2)前列腺腺癌伴潘氏细胞样分化(3) 前列腺高分化神经内分泌肿瘤；(4)前列腺小细胞癌；(5)前列腺大细胞神经内分泌癌，以及(6)治疗相关的神经内分泌前列腺癌。
本文简要概述伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展，以期为病理医师的日常实践提供诊断思路。
神经内分泌细胞广泛散布于正常的前列腺腺体之中，属于机体的弥漫性胺前体摄取脱羧化细胞家族成员之一。
前列腺的神经内分泌细胞由内胚层起源的多潜能前列腺干细胞分化而来，其确切功能尚不十分清楚，但推测与前列腺的细胞增殖和分化以及分泌上皮细胞的稳态调节有关。
前列腺的神经内分泌细胞在光镜下难以识别，免疫组织化学染色及超微结构观察提示其位于基底细胞和分泌上皮细胞之间，呈锥形、具有胞质两侧的树突状突起。
伴有神经内分泌分化的前列腺癌最初认为比较罕见，但在当代广泛的应用抗雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)之后，此类病例越来越多，已成为泌尿外科医师以及病理医师关注的重点和难点。
随着对其临床病理意义的深入研究和认识，伴有神经内分泌分化的前列腺癌的组织学分类也在不断的演化和更替，但同时也存在不少争议性的问题亟待解决。
结合2022年第5版WHO 泌尿及男性生殖器官肿瘤分类，本文简要概述伴有神经内分泌分化前列腺癌的分类进展，以期为病理医师的日常实践提供诊断思路和研究方向。
一、伴有神经内分泌分化前列腺癌的组织学分类1.普通型前列腺腺癌伴局灶的神经内分泌分化：形态学上典型的前列腺导管或腺泡性腺癌，在缺乏神经内分泌分化的组织学背景下(实性、巢状、梁状、缎带状、菊形团样、栅栏状结构，纤细的颗粒状或粉尘状染色质), 30%~100%的病例通过免疫组织化学染色可见局灶、散在的神经内分泌标志物表达，包括嗜铬粒素A(CgA) 突触素、CD56 等，这些神经内分泌阳性的肿瘤细胞同时也表达前列腺特异性抗原(PSA) 和雄激素受体(AR), 其数量与前列腺腺癌的Gleason 分级呈正相关，尤其是经过ADT 后或者发生在转移部位的前列腺癌，出现神经内分泌表达的瘤细胞比例更高。
NSD2在前列腺癌中的研究进展
［５４］ ＣＨＩＡＮＧＣＷ，ＫＡＮＩＥＳＣ，ＫＩＭＫＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ２Ａｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｓｅｒｉｎｅ１１２ｐｌａｙｓｔｈｅｇａｔｅｋｅｅｐｅｒｒｏｌｅｆｏｒＢＡＤ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００３，２３（１８）：６３５０－６３６２．［５５］ ＢＯＮＮＩＡ，ＢＲＵＮＥＴＡ，ＷＥＳＴＡＥ，ｅｔａｌ．ＣｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｐｒｏｍｏｔｅｄｂｙｔｈｅＲａｓ－ＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｂｙｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄ ｅｎｔａｎｄ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８６（５４４３）：１３５８－１３６２．（编校：闫沛）ＮＳＤ２在前列腺癌中的研究进展张佳佳，石光跃ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＳＤ２ｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒＺＨＡＮＧＪｉａｊｉａ，ＳＨＩＧｕａｎｇｙｕｅＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＨａｒｂｉｎ１５００８１，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＮｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇＳＥＴｄｏｍａｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ２（ＮＳＤ２）ｉｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＨＭＴａｓｅｓｆａｍｉｌｙ，ａｎｄｉｔｓＳＥＴｄｏｍａｉｎｍａｉｎｌｙｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｈｉｓｔｏｎｅＨ３ｌｙｓｉｎｅａｔｐｏｓｉｔｉｏｎ３６（Ｈ３Ｋ３６）ｔｏｆｕｒｔｈｅｒｐｌａｙｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｈｉｓｔｏｎｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｃｈｒｏｍａｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｏｔｈｅｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＳｏｍｅｒｅｐｏｒｔｓｈａｖｅｄｅｓｃｒｉｂｅｄＮＳＤ２ａｓａｎｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｍａｌｉｇｎａｎｃｙａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．ＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＳＤ２ｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｓｉｔｓｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＦｕｒｔｈｅｒｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮＳＤ２ｗｉｌｌｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔｏｆｒｅｌｅｖａｎｔｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｃｈｅｍｅｓｆｏｒｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＮＳＤ２，ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０６）：１０７６－１０７９【指示性摘要】核受体结合ＳＥＴ结构域蛋白２（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇＳＥＴｄｏｍａｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ２，ＮＳＤ２）是组蛋白甲基转移酶（ＨＭＴａｓｅｓ）家族中的一员，利用其含有的ＳＥＴ结构域主要催化组蛋白Ｈ３赖氨酸第３６号位（Ｈ３Ｋ３６）的二甲基化（Ｈ３Ｋ３６ｍｅ２），进一步发挥基因调控作用。
去势抵抗性前列腺癌的治疗进展 PPT
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1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
摘自：复旦大学肿瘤医院泌尿外科 叶定伟
Prostate Cancer
Treatment Paradigms
Clinically Localized
Relapsed
• 正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤 退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前 列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病 人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其 他相关症状改善，中位缓解时间3.5-5月，个别患者超过2 年，停药反应动力学因不同制剂而异。
Prostate Cancer
Treatment Paradigms
Clinically Localized
Relapsed
and
Newly diagnosed M+
Hormone Refractory
Local treatment
Endocrine
Chemotherapy
Safety results of a phase III trial evaluating ADT+ docetaxel versus ADT alone in hormone-
去势抵抗性前列腺癌治疗进展
目录
• 概况 • 内分泌治疗 • 化疗 • 靶向治疗 • 生物免疫治疗 • 骨转移的治疗 • 间断性雄激素剥夺 • 问题和展望
目录
• 概况 • 内分泌治疗 • 化疗 • 靶向治疗 • 生物免疫治疗 • 骨转移的治疗 • 间断性雄激素剥夺 • 问题和展望
中国前列腺癌流行病学研究进展
中国前列腺癌流行病学研究进展一、本文概述前列腺癌是一种在男性中较为常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。
近年来，随着中国社会经济的发展和生活方式的改变，前列腺癌的发病率也呈现出逐年上升的趋势，已成为威胁男性健康的主要疾病之一。
因此，对中国前列腺癌流行病学的研究具有重要的现实意义。
本文旨在综述近年来中国前列腺癌流行病学研究的进展，包括前列腺癌的发病率、流行趋势、影响因素、筛查与早期诊断等方面的研究，以期为进一步深入探讨前列腺癌的病因、预防和治疗提供科学依据。
通过回顾和分析近年来的相关文献，本文发现，中国前列腺癌流行病学研究在多个方面取得了显著进展。
在发病率和流行趋势方面，通过大规模的流行病学调查，揭示了前列腺癌在中国的发病特点和流行趋势，为制定相应的防治策略提供了重要依据。
在影响因素方面，深入探讨了年龄、遗传、生活方式、环境因素等对前列腺癌发病风险的影响，为预防和控制前列腺癌的发生提供了理论依据。
在筛查与早期诊断方面，通过不断探索和实践，提高了前列腺癌的早期诊断率，为前列腺癌的早期治疗创造了有利条件。
然而，尽管中国前列腺癌流行病学研究取得了一定的成果，但仍存在许多挑战和问题。
前列腺癌的发病机制仍不完全清楚，需要进一步深入研究。
前列腺癌的筛查和早期诊断方法仍有待改进和完善，以提高早期发现率和治疗成功率。
前列腺癌的预防和控制策略也需要不断更新和优化，以适应社会发展和人群需求的变化。
中国前列腺癌流行病学研究在多个方面取得了显著进展，但仍面临许多挑战和问题。
未来，需要进一步加强前列腺癌的基础研究和临床研究，提高前列腺癌的诊疗水平和预防控制能力，为保障男性健康做出更大的贡献。
二、前列腺癌流行病学研究方法前列腺癌的流行病学研究主要依赖于多种方法的综合应用，包括描述性流行病学、分析性流行病学以及实验流行病学等。
这些方法在前列腺癌的研究中各有侧重，共同推动了对前列腺癌病因、发病机制和预防策略的理解。
【一文囊括】前列腺癌的化疗进展
【一文囊括】前列腺癌的化疗进展编译：月下荷花来源：肿瘤资讯前列腺癌有多种治疗方法，那么化疗适合哪些前列腺癌？又有哪些数据可用于指导联合治疗、用药顺序和个体化治疗选择？美国Quinn教授在ANNALS OF ONCOLOGY杂志上发文全面回顾了化学治疗前列腺癌的地位。
引言前列腺癌在男性癌症相关死亡中列居首位，多数早期疾病采用随访、放疗和手术治疗，部分早期疾病可快速进展，另有部分疾病诊断时即已转移（表1）。
根据PSA、分期和Gleason评分，可鉴别高危局限期疾病，对其治疗可预防转移性疾病的发生和改善生存。
转移性前列腺癌可分为去势敏感（mCSPC）和去势拮抗（mCRPC），大部分mCSPC最终发展为mCRPC（表1）。
表1 前列腺癌的治疗首个mCRPC化疗方案为米托蒽醌雌氮芥，但临床获益很小，不能延长OS；雌氮芥1981年获批治疗mCRPC，与其它化疗联合应用增加毒性，虽能改善PSA，但不能改善OS；米托蒽醌有明显的姑息作用，1986年获批作为标准治疗。
2004年多西他赛代替米托蒽醌成为标准治疗，TAX327和SWOG 9916研究显示能延长mCRPC的OS，但50%的患者无治疗反应或最终发展为耐药。
卡巴他赛是二代紫杉类药物，能克服多西他赛耐药，改善OS，2010年获批治疗曾接受过含多西他赛方案治疗的mCRPC。
阿比特龙、恩杂鲁胺、疫苗sipuleucel-T和镭223均能改善生存、延长疾病进展时间，获批治疗mCRPC。
近期研究显示PARP抑制剂奥拉帕尼对mCRPC也有治疗活性，治疗反应与DNA损伤修复基因突变相关，如BRCA1、BRCA2和ATM。
很多新药作用机制有交叉，如何优化治疗顺序和组合成为越来越突出的问题。
现在用于前列腺癌的化疗1.转移性去势拮抗前列腺癌（mCRPC）1）多西他赛一线治疗mCRPC由来已久，NCCN指南1类推荐治疗有症状的mCRPC；2）卡巴他赛因TROPIC研究获批治疗多西他赛治疗进展mCRPC。
去势抵抗性前列腺癌新疗法的疗效和安全性研究
概述
目前去势抵抗性前列腺癌的主要研究热点是靶 向治疗、免疫疗法、雄激素疗法、骨疗法、生 物标志物以及试验终点。 四个不同的作用机制新药最近被证明有大型第 3期随机试验有积极结果，已经被美国FDA批 准：卡巴他赛 (cabazitaxel)，自体细胞免疫疗 法 (sipuleucel-T), 狄诺塞麦(denosumab)， 醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)。（图1， 表1）
FDA和/或EMEA批准了一些新的药物 不同的作用机制（见表1）
3.1.多西紫杉醇组合
一些药物已被研究多西紫杉醇结合泼尼松组合 改善第一线的治疗和减少毒性疗效。
3.1.1。多西紫杉醇联合贝伐单抗
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，目标是通过抑制肿瘤血管生 成内皮生长因子（VEGF）受体。虽然单一的贝伐单抗在前列腺 癌缺乏的重要活性。 （在CALGB）评估贝伐单抗联合化疗。79 名患者接受多西紫杉醇，雌莫司汀和贝伐单抗显示的77%的PSA 下降50％，疾病进展时间（TTP）9.7月，总生存期 (OS ) 21月]。 但大于74.8％的使用贝伐单抗患者遭受大于3级的毒性（安慰剂 组55.3％，P<0.001），4.4％发生治疗相关死亡（安慰剂组1.1 ％，P=0.001）。
第一阶段的研究中阿普西柏与多西紫杉醇组合 是安全的，主要3-4级毒性是高血压（15％）， 2毒性级为蛋白尿（12％），鼻衄（8％）， 发音困难（2％）。主要终点是在总生存期 (OS)的改善
HRPC的诊断标准
去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展
去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展冯小兰; 黄喜健【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)015【总页数】5页(P3019-3023)【关键词】去势抵抗性前列腺癌; 雄激素受体; 干细胞; 神经内分泌分化【作者】冯小兰; 黄喜健【作者单位】广西壮族自治区民族医院病理科南宁530001; 广西壮族自治区民族医院泌尿外科南宁530001【正文语种】中文【中图分类】R737.25前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一。
多数患者诊断时已为中晚期。
雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是中晚期前列腺癌最主要的治疗方法，多数患者对ADT治疗初期有效，但经过18～36个月的治疗后，将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，“去势”指利用手术去势或药物去势方式将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除；“去势抵抗”指手术去势或药物去势后，其他途径如雄激素合成增加、肿瘤雄激素受体(androgen receptor,AR)改变及非雄激素信号活化等诸多因素导致疾病进展[1]。
CRPC发病机制至今不明，是当前研究的难点和热点。
有学者在已有前列腺癌基础和临床研究的基础上，提出了CRPC的3种形成机制：①AR相关机制。
AR信号通路的激活发挥重要作用。
②干细胞形成机制。
干细胞生长不依赖AR，能够在ADT治疗后向CRPC进展。
③神经内分泌转化机制[2]。
去势治疗可诱导前列腺癌细胞发生神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation,NED),前列腺癌NED细胞不再依赖于AR信号通路而通过旁分泌和自分泌的作用促进前列腺癌细胞的生长。
现对CRPC形成机制的研究进展进行综述。
1 AR相关机制前列腺是性腺器官。
雄激素可以调节前列腺细胞的生长，并通过与前列腺细胞内的AR结合介导多种生物学功能。
前列腺癌内分泌治疗临床应用及进展
前列腺癌内分泌治疗临床应用及进展摘要：内分泌疗法对于治疗前列腺癌（特别是中期以及晚期前列腺癌）具有关键作用。
许多与前列腺癌内分泌治疗相关的实践研究已经开始推进，所取得的效果为治疗指南的设计与修订提供了参考。
根据近期的临床试验数据和全球最新的医疗指南，本文就内分泌治疗机制、治疗时机以及治疗方法等展开综述。
关键词：前列腺癌；内分泌治疗；临床应用目前，内分泌疗法（HT）已经成为进展性或转移性前列腺癌患者的首选治疗手段，而且其在局限期病症中的效果也日益被人们所重视。
相关研究者对于内分泌的治疗手段、应用的最佳时期，还有一些新兴的临床诊疗策略，始终还在研究和讨论中。
本文根据近期的临床试验和国内外的最新指南，对这一类型的问题进行了一次全面的梳理和解读。
一、内分泌治疗的作用机制目前，前列腺癌的发病原理尚未被彻底揭开，特别是对于细胞因子和生长因子的功能，我们还没有弄清楚。
现行的理论指出，86%~98%的前列腺癌属于激素依赖型疾病，大概95%的睾酮是通过睾丸Leydig细胞生成的，下丘脑-垂体-睾丸轴对前列腺内分泌环境起着决定性的作用。
剩余一小部分睾酮则是在促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。
在65岁及以上的男性中，60%的雄激素源自睾丸，而40%则源自肾上腺。
二、内分泌治疗的最佳时间无论是什么疾病，治疗的时机愈早愈好。
特别是前列腺癌，这种癌症的早期阶段对激素的反应较为敏锐。
然而，我们必须全面地思考激素治疗可能带来的不良影响和治疗所产生的巨大花销，所以，关于内分泌治疗的最佳时间，全球的医学界仍然在进行深入的研究和讨论。
早期内分泌疗法（EET）是在前列腺癌被确诊后立即启动的治疗方式，其优点在于能够迅速缓解患者的临床症状，防止疾病的进一步恶化。
然而，这种方法也可能产生严重的并发症和高昂的治疗费用。
延后内分泌治疗的时间（DET）是指在患者出现症状或病情开始恶化时才进行的，这种方式可以弥补EET的不足，但也可能会错过最佳治疗时间可能会使病情进一步恶化到无法控制的程度。
N-Myc促进前列腺癌神经内分泌转化的研究进展
N-Myc促进前列腺癌神经内分泌转化的研究进展作者：吴大森白金玲张俊张梦琦李明凤尹玉来源：《中外医疗》2020年第26期[摘要] 前列腺癌早期对雄激素剥夺治疗（ADT）治疗敏感，表现为雄激素依赖性前列腺癌（ADPC），表达腺癌标记物，后可发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
前列腺癌经ADT 治疗后易发生神经内分泌转化，甚至演变为前列腺神经内分泌癌（NEPC），表达神经内分泌标记物。
研究表明，N-Myc为NEPC驱动基因，可促进前列腺癌的神经内分泌转化，且高表达N-Myc的患者生存率普遍较低，靶向N-Myc相关信号通路可以为治疗前列腺癌、延缓疾病进程提供新的方向和思路。
[关键词] N-Myc;前列腺癌;神经内分泌转化[中图分类号] R737.25; ; ; ; ; [文献标识码] A; ; ; ; ; [文章编号] 1674-0742（2020）09（b）-0196-03Research Progress of N-Myc in Promoting Neuroendocrine Transformation of Prostate CancerWU Da-sen1， BAI Jin-ling1， ZHANG Jun1， ZHANG Meng-qi1， LI Ming-feng2， YIN Yu21.Anhui Medical University， Hefei， Anhui Province， 230032 China;2.Department of Pathology， Anhui Medical University， Hefei， Anhui Province， 230032 China[Abstract] Prostate cancer is sensitive to androgen deprivation therapy （ADT） in the early stage. It manifests as androgen-dependent prostate cancer （ADPC）， expressing adenocarcinoma markers， and can later develop into castration-resistant prostate cancer （CRPC）. Prostate cancer is prone to neuroendocrine transformation after ADT treatment， and even evolves into neuroendocrine carcinoma of the prostate （NEPC）， which expresses neuroendocrine markers. Studies have shown that N-Myc is a NEPC driving gene， which can promote the neuroendocrine transformation of prostate cancer， and the survival rate of patients with high expression of N-Myc is generally low. Targeting N-Myc related signaling pathways can be used to provide new directions and ideas for treating prostate cancer and delay disease.[Key words] N-Myc; Prostate cancer; Neuroendocrine transformation前列腺癌（prostate cancer， PCa）是男性常见的恶性肿瘤。
前列腺癌治疗研究进展
2023前列腺癌治疗研究进展contents •前列腺癌概述•前列腺癌治疗方法•前列腺癌治疗研究进展•前沿技术及其应用•研究展望与挑战目录01前列腺癌概述前列腺癌是发生在前列腺上皮组织中的恶性肿瘤，通常分为多种病理类型，包括腺癌、导管癌等。
前列腺癌的恶性程度较高，病情发展较快，容易发生转移和扩散。
前列腺癌的定义1前列腺癌的发病趋势23前列腺癌在欧美国家的发病率较高，亚洲地区的发病率相对较低。
在美国，前列腺癌的发病率已经超过了膀胱癌和肺癌，成为男性最常见的恶性肿瘤之一。
在中国，随着生活水平的提高和生活习惯的改变，前列腺癌的发病率也在逐渐上升。
前列腺癌的病因与发病机制前列腺癌的病因尚未完全明确，但与遗传、环境、生活习惯等多种因素有关。
环境因素如辐射、化学物质、生活方式等也可能对前列腺癌的发生产生影响。
遗传因素是前列腺癌发病的一个重要原因，家族中有前列腺癌病史的人发病风险较高。
此外，雄激素水平也是前列腺癌发病的重要影响因素之一。
02前列腺癌治疗方法03机器人辅助手术利用机器人精确、稳定地进行手术操作，提高手术效率和精确度。
手术治疗01前列腺癌根治术通过切除前列腺、精囊和周围部分膀胱组织，清除癌细胞并降低复发率。
02腹腔镜手术应用先进的腹腔镜技术，实现前列腺癌的微创手术治疗，减轻患者痛苦。
通过放射线杀死癌细胞并控制肿瘤生长，缓解症状并延长生命。
常规放疗应用先进的放疗技术，如三维适形放疗和调强放疗，提高放疗精度和效果。
精确放疗在放疗过程中联合化疗治疗，提高治疗效果并延缓复发。
放疗联合化疗新辅助化疗在手术或放疗前进行化疗，缩小肿瘤并降低手术难度，提高治愈率。
辅助化疗在根治性手术后进行化疗，清除可能残留的癌细胞并降低复发率。
单纯化疗通过化学药物杀死癌细胞或抑制其生长，延长患者生命并缓解症状。
03前列腺癌治疗研究进展通过使用精密的机器人设备，能够提高手术的准确性和效率，减少并发症风险。
机器人辅助手术使用冷冻方法破坏肿瘤组织，适用于早期、低风险的前列腺癌。
去势抵抗性前列腺癌治疗进展
前 列腺癌 （ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｐ Ｃ ａ ） 是男 性 最为 常见 的恶性 肿瘤 之一 ， 也是 西方男 性 主要 的肿 瘤死 因 。欧
洲每 年新 发病例 约为 ３ ８ ２ ０ ０ ０例 ， 大 约有 ８ ９ ０ ０ ０例 患 者死 于该病口 ］ ， 亚洲 前列 腺癌 的发病 率虽 然远远 低 于
欧美 国家 ， 但 近年来 我 国前列 腺癌 的发病 率呈 现上 升 趋势 ， 而且 大约 ５ 的前列 腺癌 患 者在 发 现 时 已经 出 现 了远 处 转 移¨ ２ ］ 。去 势 治 疗 （ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｄ ｅ ｐ ｒ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， Ａ ＤＴ） 是 目前 治疗 进展期 前列 腺癌 的标 准 治 疗方 法 ， 可 以有 效减 轻肿 瘤 负 荷 ， 减 低 前列 腺 特 异 性
陈 东宁 综 述 ，祝 宇 审 校
（ 上 海交 通 大 学 医学 院 附属 瑞 金 医院 泌 尿 外 科 ， 上 海 ２ ０ ０ ０ ２ ５ ）
摘 要 ：内分 泌 治 疗是 进 展 期 前 列 腺 癌 的 主要 治 疗 方 法 。然 而 ， 大部分 患者在 １ ２ ～１ ８个 月 的 治 疗 后 将 逐 渐 发 展 成 为 去 势 抵 抗 性
抗原 （ ｐ ｒ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｅ — ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ ， Ｐ Ｓ Ａ） 水平， 提 高 生 活
前列腺癌的内分泌治疗
前列腺癌的内分泌治疗作者：叶学荣来源：《家庭医学·下半月》2020年第03期1941年，美国芝加哥大学的两个教授，Huggins和Hodges先后发现了手术去势（即双侧睾丸切除）可延缓转移性前列腺癌的进展，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，拉开了前列腺癌内分泌治疗的帷幕。
Huggins教授也因此获得了1966年诺贝尔生理奖和医学奖。
所谓前列腺癌内分泌治疗（HT）又称雄激素剥夺疗法（ADT），即去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗。
内分泌治疗可谓是前列腺癌治疗历程中的一座里程碑。
睾丸切除和服用大剂量雌激素，是内分泌治疗晚期前列腺癌的金方案。
尽管这种治疗只能阻断来源于睾丸的睾酮，但仍有报告60%～70%的患者病情可得到有效控制。
然而对患者心理、生理的双重打击以及术后的不可逆性，影响了睾丸切除的广泛应用;严重的心血管不良反应限制了大剂量雌激素的临床应用。
1971年，美国迈阿密大学Schally教授首次从下丘脑中提取到促性腺激素激动剂（GnRH），阐明了该激素的作用，因此获得了1977年诺贝尔生理学和医学奖。
在80年代，Schally教授研制成功GnRH，开始了药物去势。
前列腺癌患者不需要切除睾丸，只需要每个月打一针，就能达到跟手术一样的治疗效果。
总的来说，理论上只有比较早期的前列腺癌，有可能通过根治性手术或根治性放疗获得治愈，不涉及内分泌治疗;而其余分期的前列腺癌，往往绕不开内分泌治疗。
与内分泌治疗相关的方案，其实就是在前列腺癌不同的阶段，单用内分泌治疗、调整疗程或者联合其他手段形成的各种方案。
目前临床上常用的内分泌治疗（HT）主要是通过两种途径：去势治疗（抑制睾丸分泌雄激素）和抗雄治疗（阻断雄激素与受体结合）。
去势治疗去势治疗包括手术去势和药物去势。
手术去势即双侧睾丸切除，通常术后12小时即可将睾酮水平降低到去势标准。
主要优势是简单、廉价、迅速，合并症少。
但由于手术具有不可逆性，会对患者心理造成一定影响。
9.2.1-去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗
推荐1 ADT持续治疗者每3～6个月一次PSA检测；高风险进展者每3个月一次PSA检测。
推荐2
无症状者PSA≥2 ng/mL时，推荐骨扫描，如阴性每3个月重复PSA检查。如出现骨痛 等症状，行骨扫描或CT检查。
非转移性CRPC ——治疗
01 阿帕他胺 Ⅲ期SPARTAN研究中，PSA-DT≤10个月的1207例M0 CRPC患者，随机分入阿帕他胺+内 分泌治疗组和安慰剂+内分泌治疗组
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）
指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌。诊断CRPC时血清睾酮达到去势水平（＜50ng/dL 或＜1.7nmol/L）且具有如下表现之一：
生化进展： PSA＞2 ng/ml，间隔1周连续3次较最低值升高50%以上；
影像学进展： 骨扫描发现≥2处新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。根据有无常规影像学可检测的远 处转移，可分为非转移性CRPC（nmCRPC）和转移性CRPC（mCRPC）。
非转移性CRPC
NM-CRPC管理
约1/3 NM-CRPC诊断2年后可检测到转移灶。基线PSA、PSA升高率、PSA倍增时间（PSADT）是转移风险的独立预测因素，与首次骨转移时间、无骨转移生存、OS相关。接受雄激素 剥夺治疗（ADT）的患者应定期进行PSA检测和影像学检查，以发现CRPC和早期转移灶。
转移性CRPC—— 一般状态良好，既往未接受过化疗
01 阿比特龙+强的松 Ⅲ期COU-AA-302研究中，纳入1088例既往未化疗的mCRPC患者，按2：1随机分入阿比特 龙+强的松组或安慰剂+强的松组。
转移性CRPC—— 一般状态良好，既往未接受过化疗
02 恩杂鲁胺 Ⅲ期PREVAIL研究中，纳入1717例未化疗或接受过阿比特龙治疗的无/轻度症状者，对比恩 杂鲁胺（160mg/天）组和安慰剂组。
药物诱导性神经内分泌前列腺癌研究的最新进展
h t t p ://j m u r o l o g y ．x j t u ．e d u ．c n ;z g m n w k ．c u g ．t o p综㊀㊀述药物诱导性神经内分泌前列腺癌研究的最新进展古亚楠,惠㊀珂,吴开杰(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安㊀７１００６１)摘要:前列腺癌(P C a )是我国常见的男性恶性肿瘤,临床上多用靶向雄激素Ｇ雄激素受体(A R )的新型内分泌治疗方法(例如恩杂鲁胺)治疗转移性去势抵抗型前列腺癌(m C R P C ),但耐药很快成为新的挑战,使癌细胞不再依赖于A R 通路继续生存㊁生长.其重要机制就是药物诱导部分细胞重组获得神经内分泌癌(N E P C )表型.因此,本文将围绕药物诱导的前列腺癌重塑并转化为N E P C 研究的最新进展作一综述,以期为寻找全新的治疗方式提供崭新的思路.关键词:前列腺癌;神经内分泌转化;耐药;内分泌治疗中图分类号:R ７３７．２５㊀㊀㊀文献标志码:AD O I :１０ ３９６９/j．i s s n ．１００９Ｇ８２９１．２０２０．０２．０２３收稿日期:２０１９Ｇ０１Ｇ１５㊀㊀㊀㊀修回日期:２０１９Ｇ０３Ｇ１２基金项目:国家自然科学基金(N o ．N S F C８１２０２０１４)通信作者:吴开杰,副教授,博士生导师,研究方向:泌尿系统肿瘤临床与基础．E Ｇm a i l :k a i ji e _w u ＠１６３．c o m 作者简介:古亚楠,硕士研究生在读,研究方向:泌尿系统肿瘤临床与基础．E Ｇm a i l :gw １９９４１０３１＠１６３．c o m ㊀㊀神经内分泌前列腺癌(n e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t ec a n c e r ,N E P C )临床罕见,在初诊前列腺癌(p r o s t a t e c a n c e r ,P C a )中占比不足２％,但当疾病进展到转移性去势抵抗(m e t a s t a t i c c a s t r a t i o nr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r ,m C R P C )阶段,其比例会大幅增加.最新的多中心临床研究提示,难治性m C R P C 转移灶穿刺标本发生N E P C 很常见,特别是在新型内分泌治疗得到广泛应用后,其发生率可高达１７％[１].N E P C 作为m C R P C 中高度恶性或致死的一种亚型,目前没有特效的靶向药物,治疗上主要依赖于以铂类为基础的化疗,患者整体预后很差[２].由于其不再依赖于雄激素Ｇ雄激素受体(a n d r o g e nr e c e pt o r ,A R )信号通路,内分泌治疗(包括新型内分泌治疗)无效,疾病迅速进展,肿瘤负荷加重(例如出现内脏转移或骨转移加重),但前列腺特异抗原(p r o s t a t e s pe c if i c a n t i ge n ,P S A )不高[３].同时,其获得神经内分泌转化(n e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o n ,N E D )的组织学表型,表现为嗜铬粒蛋白A (c h r o m o g r a n i nA ,C gA ),神经元特异性烯醇化酶(n e u r o n s p e c i f i c e n o l a s e ,N S E ),突触泡蛋白(s y n a p t o p h ys i n ,S Y P )和C D ５６等分子标记物表达阳性,而前列腺特异性抗原(pr o s t a t e s p e c i f i ca n t i g e n ,P S A )㊁酸性磷酸酶(pr o s t a t i ca c i d p h o s ph a t a s e ,P A P )表达阴性[４].近年来,随着N E P C 研究模型的增加,其分子机制研究取得突破性进展.因此,本文将主要围绕药物诱导的N E P C 研究模型㊁发病机理㊁靶向策略等相关研究的最新进展作一综述.１㊀N E P C 研究模型尽管国际上有关N E P C 的临床和基础研究已有数十年,但限于没有合适的研究模型或体系,对其内在机制研究一直进展缓慢.既往多认为N E P C 来源于前列腺腺体正常的神经内分泌细胞癌变,而美国纽约W e i l l C o r n e l l 医学院的B e l t r a n 团队,从临床收集资料齐备的C R P C Ｇ腺癌(简称C R P C Ｇa d e n o )㊁C R P C ＧN E P C (简称C R P C ＧN E )组织标本,利用全外显子测序对比研究,结果发现两组的基因组学改变相同,C R P C ＧN E 中５０％E R G 发生重排,６３％P T E N 发生缺失,这与C R P C Ｇa d e n o 和初发P C a 类似,提示更多的N E P C 是C R P C 发生重塑㊁去分化而来[５].此外,B e l t r a n 团队利用建立的C R P C ＧN E 组织标本库和各种组学技术,揭开了N E P C 研究崭新的模式,也为后续N E P C 分子机制的深入研究提供了较好的临床组织标本库和大数据支撑.目前已报道的N E P C 研究模型包括细胞系㊁基因工程鼠模型(g e n e t i c a l l y e n gi n e e r e dm o u s em o d e l ,G E MM )㊁人源性肿瘤组织异种移植瘤模型(pa t i e n t d e r i v e dx e n o gr a f t ,P D X )或类器官培养体系(O r Ｇga n o i d ).细胞系包括N C I ＧH ６６０㊁P C Ｇ３㊁２２R V １㊁恩杂鲁胺耐药细胞株等,其中商品化的N C I ＧH ６６０(A T C C ４ C R L Ｇ５８１３)细胞系源于前列腺小细胞癌患者淋巴结转移灶,其A R－㊁S Y P ＋㊁C D ５６＋㊁N S E＋,TM P R ２２ＧE R G 基因融合,对雄激素剥夺治疗不敏感[６].P C Ｇ３(A T C C C R L Ｇ１４３５)细胞系源于前列腺癌患者骨转移灶,A R－㊁P S A－㊁C D ４４＋㊁N S E＋㊁C gA＋,P T E N 缺失.２２R V １((A T C C C R L Ｇ２５０５)细胞系源于C WR ２２R 移植瘤反复传代,其A R＋㊁P S A＋,对雄激素敏感,但在缺氧环境中N S E 表达增加,呈现神经突样外观.此外,还有不同实验室人工０９１JM o dU r o l ,V o l ．２５N o ．２F e b ．２０２０建立的恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞株,这些细胞模型可用于体外培养或动物体内移植瘤实验来研究N E P C相关的分子机制.基因工程鼠模型包括T R AM P小鼠㊁p５３P E－/－R b P E－/－小鼠㊁P B C r e４:P t e n f/f:R b１f/f(D K O)小鼠㊁P B C r e４:P t e n f/f:R b１f/f: T r p５３f/f(T K O)小鼠㊁N k x３．１C r e E R T２/＋P t e n f l o x/f l o x T r p５３f l o x/f l o x(N P p５３)小鼠㊁MY C NＧm y r A K T１小鼠和T２ＧC r e＋/＋P t e n f/f L S LＧMY C N＋/＋小鼠,这些小鼠在生长发育过程中最终部分肿瘤细胞会呈现N E P C表型,这些模型可在模式动物水平很好地用于研究N E P C分子机制及靶向药物筛选,特别是可用于研究药物与肿瘤免疫微环境的关系[７].P D X模型有L UＧC A PＧ４９㊁M D AＧP C AＧ１４４㊁W I S HＧP C２等,其优势在于保持了人源肿瘤的细胞异质性㊁结构和分子特征[８].另外,还有L T L３３１ＧL T L３３１R模型,其在去势后可迅速诱导N E P C发生,并可动态模拟和研究P C a腺癌在反复去势后发生N E D的过程和分子机制[９].类器官培养模型目前有M S KＧP C A４㊁OW C M C R P CＧN E,其３D培养体系包含了其代表器官的一些关键特性[１０].这些模型的建立和应用极大地促进了后续N E P C内在机制的研究.２㊀N E P C分子机制２．１㊀N E P C分子学特征㊀目前认为,药物诱导的N E P C细胞获得了如下分子学特征:A R信号通路失活[１１];R B１以及T P５３基因缺失[１２];MY C N扩增;E G R重排[１３];B R N２㊁S O X２㊁P E G１０等上调[１４]; R E S T下调[１５];表观遗传改变,例如D N A甲基转移酶上调及D N A甲基化改变,或E Z H２上调及P c G介导的基因沉默[１６],这些改变可归纳为以下几个方面.２．１．１㊀基因组或遗传学改变㊀目前实验发现的遗传学差异有NMY C原癌基因信号传导途径蛋白㊁肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤相关蛋白(由R B１编码)和细胞肿瘤抗原p５３(由T P５３编码).例如在N E P C 中R B１缺失和T P５３突变或剔除同时发生率约占５０％,而在P C a腺癌中仅１４％.这两种基因一起缺失将引起谱系可塑性改变和N E D的发生.例如在T R AM P小鼠模型中同时R B１和T P５３缺失将引起腺癌发生N E D.同样,在L N C a P/A R细胞系中同时敲除R B１和T P５３可引起细胞对恩杂鲁胺耐药,并使细胞由A R依赖的管腔上皮细胞表型迅速向A R 非依赖的基底细胞表型和N E细胞表型转化,且这种转化可通过恢复R B１和T P５３表达逆转[１７].类似地,在P T E N缺失小鼠中R B１和T P５３缺失,可加速N E D发生和抗雄药物耐药.此外,B e l t r a n等通过在７例N E P C㊁３０例C R P CＧa d e n o和５例良性前列腺增生组织行R N AＧs e q检测,发现N E P C中４０％患者NＧm y c㊁A U R K A基因过表达,而C R P CＧa d e n o仅５％[５].确实,MY C NＧm y r A K T１小鼠亦呈现N E P C 表型.这些结果提示R B１㊁T P５３㊁P T E N缺失, MY C N㊁A U R K A过表达等遗传学改变参与N E P C 发生㊁发展.２．１．２㊀表观遗传调控㊀全基因组测序研究发现,早期P C a与N E P C有着明显的表观遗传差异.在N E P C中,多条涉及肿瘤细胞间粘附㊁发育㊁E MT和干细胞㊁谱系维系的表观遗传学通路失调.目前认为,驱动N E D是通过细胞的表观遗传学实现的,比如D N A甲基化和组蛋白赖氨酸甲基转移酶E Z H２失调等.P o l y c o m b家族基因E Z H２是一种组蛋白Ｇ赖氨酸NＧ甲基转移酶,其通过甲基化H３K２７,继而改变下游不同靶基因表达.因此,E Z H Z表达与P C a 患者的预后和疾病进展密切相关[１８].在L T L３３１P D X神经内分泌转分化模型中,E Z H２和C B X２显著上升.另有实验发现,E Z H Z可以直接作用于MY C N抑制A R信号通路从而促使N E P C发展[１９].除此之外,R E S T在N E P C中发挥核心作用.R E S T 又称神经元限制性沉默元件,是一种基因沉默因子,广泛表示在多能干细胞和神经祖细胞.R E S T表达受其本身m R N A选择性剪接㊁蛋白质泛素Ｇ蛋白酶体途径降解等多种机制调控[２０].在P C a细胞中,体外沉默R E S T可减弱A R活性和使N E标记物表达增加.２．１．３㊀转录调控㊀对比P C a腺癌组织标本,在N E P C患者组织标本中发现多种神经元㊁发育㊁干细胞相关录因子(如B R N２㊁S O X２㊁F O X A２)表达明显改变.S O X２等和E Z H２可以激活多能性网络,以促进细胞发生去分化和可塑性改变.已有实验证实, L N C a P/A R细胞系同时敲除R B１和T P５３基因,而两者双重缺失可特异性上调S O X２和E Z H２表达,继而诱导N E P C表型[１７].此外,在获得性恩杂鲁胺抗性的小鼠模型,发现B R N２可以维持抗性表型,同时发现B R N２介导S O X２表达的调控.值得注意的是,在其他神经内分泌肿瘤中(如小细胞肺癌)B R N２表达也上调了,提示B R N２在介导神经内分泌转化时可能具有保守的作用.已有研究证明,B R N２㊁S O X２与F O X A２结合可以重新编程使成年小鼠成纤维细胞转化为神经祖细胞[２１].值得注意的是,这两个基因还１９１现代泌尿外科杂志㊀㊀２０２０年２月第２５卷第２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o ph t t p ://j m u r o l o g y ．x j t u ．e d u ．c n ;z g m n w k ．c u g ．t o p可以被F O X A ２或H I F １α基因调控.在T R AM P 鼠模型中,发现F O X ２与H I F １α协同诱导N E D [２２].我们前期的研究发现,去雄导致的L N C a P 细胞N E D 伴随着细胞内胆固醇分布的改变,发生显著的轴突末端聚集趋势,但其具体功能及机制尚不清楚[２３].此外,我们还通过基因芯片筛选技术也初步证实,抑癌基因D A B ２I P 缺失可以赋予P C a 细胞N E P C 分子表型和生物学功能,但其下游转录调控机制还有待进一步研究[２４].２．１．４㊀肿瘤微环境影响㊀肿瘤微环境也可以诱使N E P C 的发生进展,例如肿瘤相关成纤维细胞㊁浸润免疫细胞㊁缺氧等均可促进N E D 改变.实验发现,肿瘤巨噬细胞产生白介素Ｇ６(I n t e r l e u k i n Ｇ６,I L Ｇ６),后者在前列腺癌细胞中促进N E D .I L Ｇ６与受体I L Ｇ６R 结合激活J A K s (如J A K １和J A K ２),从而磷酸化S T A T３,这种磷酸化的结果是将激活的S T A T３二聚物转移到细胞核.在细胞核,S T A T３与I S R E S ㊁G A S s一起驱动E M T 相关基因的转录㊁C S C 表型和N E D 改变[２５].另一方面,在乏血供的肿瘤区域,缺氧促进E M T 和N E D ,其中H IF １α与F O X A ２相互作用[２２].２．２㊀N E P C 生物学特点㊀目前认为N E P C 是m C R P C 中最为难治的致死性亚型,该阶段P C a 除了耐药和表达N E 相关的分子标记外,其还呈现高度恶性的特征,包括赋予细胞上皮细胞间质转化(e pi t h e l i a l Ｇm e s Ｇe n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E MT )㊁癌干细胞(c a n c e rs t e m c e l l ,C S C )样特性,即在N E P C 细胞中,发现A R 通路抑制的同时发生N E D ㊁E MT 和C S C .实验发现,在L N C a P 细胞过表达E MT 转录因子S N A I １,会使之具有N E 特性,发生了形态改变并且表达N E 指标如C H G A ㊁E N O ２.在L N C a P ＧC ３３神经内分泌细胞中发现S N A I １表达升高,而s i R N A 敲除S N A I １后N E 指标明显降低.此外,E MT 的激活与C S C 表型获得也有关.在P C Ｇ３细胞中过表达P D G F D 可诱导E MT 也获得干细胞特性,干细胞相关标志物如N O T C H １㊁S O X ２㊁O C T ４等表达增高,P C a 细胞的成瘤性增强[６].这些研究结果均证实,E MT ㊁C S C 和N E D 通过信号通路相互交联,共享部分转录因子㊁表观遗传调控因子和细胞表面受体.３㊀N E P C 靶向治疗策略随着上述有关N E P C 分子机制和信号通路的阐明,未来有望针对N E P C 提出崭新的靶向治疗策略.例如可以通过靶向I L Ｇ６ＧS T A T ３信号通路或C S C 相关分子,预防N E P C 的发生,后者包括目前正在研究的A L D H 抑制剂(D i s u l f i r a m )㊁D L L ３单抗(R o v a ＧT ).此外,当前有望成为靶向新药的研究热点有A U R K A 抑制剂㊁B E T 抑制剂(Z E N ００３６９４㊁G S Ｇ５８２９)㊁E Z H ２抑制剂(G S K ２８１６１２６㊁T a z e m e t o s t a t ㊁C P I Ｇ１２０５).其中新药A l i s e r t i b (M L N ８２３７)通过抑制A U R K A 并破坏A U R K A ＧMY C N 复合物从而抑制MY C N 转录[７],目前已进入Ⅱ期临床试验.４㊀总结与展望P C a 细胞显著的可塑性可以为我们提供新的见解,更好地了解新型抗雄药物耐药抵抗的原由和更恶表型的出现.P C a 细胞转变为N E P C 伴随着E MT ㊁干细胞转化㊁细胞重塑.除了细胞本身R B １㊁T P ５３或表观遗传调控因子E Z H ２㊁发育㊁干细胞或神经元相关因子NMY C ㊁P E G １０㊁S O X ２㊁R E S T ㊁B R N ２㊁F O X A ２等改变,肿瘤微环境也起着重要作用(图１).不断探究N E P C 发病机制,可能会有助于改进或变革目前的治疗方式,以便在患者对现有药物耐受后获得崭新的治疗策略,并逐步形成针对不同患者的个体化治疗方案.图１㊀P C a 重塑及去分化为N E P C 的分子机制模式２９１JM o dU r o l ,V o l ．２５N o ．２F e b ．２０２０参考文献:[１]A G G A RWA LR,HU A N GJ,A L UMK A LJ J,e ta l．C l i n i c a l a n d g e n o m i c c h a r a c t e r i z a t i o no f t r e a t m e n tＧe m e r g e n t s m a l lＧc e l l n e u r oＧe n d o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r:am u l t iＧi n s t i t u t i o n a l p r o s p e c t i v e s t u d y[J]．JC l i nO n c o l,２０１８,３６(２４):２４９２Ｇ２５０３．[２]C O R N F O R DP,B E L L MU N TJ,B O L 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s t a t e,２０１１,７１(８):８４６Ｇ８５６．[９]L I N D,WY A T T AW,X U E H,e ta l．H i g hf i d e l i t yp a t i e n tＧd eＧr i v e dx e n o g r a f t sf o ra c c e l e r a t i n gp r o s t a t ec a n c e rd i s c o v e r y a n d d r u g d e v e l o p m e n t[J]．C a n c e rR e s,２０１４,７４(４):１２７２Ｇ１２８３．[１０]G A O D,V E L AI,S B O N E R A,e ta l．O r g a n o i dc u l t u r e sd e r i v e d f r o m p a t i e n t sw i t ha d v a n c e d p r o s t a t ec a n c e r[J]．C e l l,２０１４,１５９(１):１７６Ｇ１８７．[１１]W E I S S E N R I E D E RJ S,R E I L L YJ E,N E I G H B O R SJ D,e t a l．I nＧh i b i t i n g g e r a n y l g e r a n y ld i p h o s p h a t es y n t h e s i sr e d u c e s n u c l e a r a n d r o g e n r e c e p t o r s i g n a l i n g a n dn e u r o e n d o c r i n e d i f f e r e n t i a t i o n i n p r o s t a t e c a n c e r c e l lm o d e l s[J]．P r o s t a t e,２０１９,７９(１):２１Ｇ３０．[１２]C H E N R,D O N G X,G L E A V E M．M o l e c u l a rm o d e l f o r n e u r o e nＧd o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s s i o n[J]．B J UI n t,２０１８,１２２(４):５６０Ｇ５７０．[１３]D A V I E SA H,B E L T R A N H,Z O U B E I D I A．C e l l u l a r p l a s t i c i t y a n d t h e n e u r o e n d o c r i n e p h e n o t y p e i n p r o s t a t e c a n c e r[J]．N a t R e vU r o l,２０１８,１５(５):２７１Ｇ２８６．[１４]B I S H O PJ L,T HA P E R D,V A H I D S,e ta l．T h e m a s t e rn e u r a l t r a n s c r i p t i o nf a c t o r b r n２i s a n a n d r o g e n r e c e p t o rＧs u p p r e s s e d d r i v e r o fn e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o ni n p r o s t a t ec a n c e r[J]．C a n c e rD i s c o v,２０１７,７(１):５４Ｇ７１．[１５]Z H A N G X,C O L E MA NI M,B R OWNL G,e t a l．S R R M４e x p r e sＧs i o na n d t h e l o s so f r e s t a c t i v i t y m a yp r o m o t e t h ee m e r g e n c eo f t h e n e u r o e n d o c r i n e p h e n o t y p ei n c a s t r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．C l i nC a n c e rR e s,２０１５,２１(２０):４６９８Ｇ４７０８．[１６]C L E R M O N TP L,L I N D,C R E A F,e t a l．P o l y c o m bＧm e d i a t e ds iＧl e n c i n g i nn e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t ec a n c e r[J]．C l i nE p i g e n e t i c s,２０１５,７:４０．[１７]MUP,Z H A N G Z,B E N E L L I M,e ta l．S O X２p r o m o t e s l i n e a g e p l a s t i c i t y a n d a n t i a n d r o g e n r e s i s t a n c e i nT P５３Ｇa n dR B１Ｇd e f i c i e n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．S c i e n c e,２０１７,３５５(６３２０):８４Ｇ８８．[１８]X I A N GS,Z O UP,T A N GQ,e t a l．H O T A I RＧm e d i a t e d r e c i p r o c a l r e g u l a t i o no fE Z H２a n dD NM T１c o n t r i b u t e t o p o l y p h y l l i nIＧi nＧh i b i t e d g r o w t h o fc a s t r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t ec a n c e rc e l l si n v i t r o a n d i nv i v o[J]．B i o c h i mB i o p h y sA c t aG e nS u b j,２０１８,１８６２(３):５８９Ｇ５９９．[１９]D A R D E N N EE,B E L T R A N H,B E N E L L I M,e ta l．NＧM y c i nＧd u c e s a ne z h２Ｇm e d i a t e d t r a n s c r i p t i o n a l p r o g r a md r i v i n g n e u r o e nＧd o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r[J]．C a n c e rC e l l,２０１６,３０(４):５６３Ｇ５７７．[２０]S A I N I O M,V I S A K O R P IT,T O L O N E N T,e ta l．E x p r e s s i o no f n e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o n m a r k e r s i nl e t h a lm e t a s t a t i cc a sＧt r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．P a t h o lR e sP r a c t,２０１８,２１４(６):８４８Ｇ８５６．[２１]I S H I I J,S A T O H,S A K A E D A M,e t a l．P O U d o m a i nt r a n s c r i pＧt i o n f a c t o rB R N２i sc r u c i a l f o re x p r e s s i o no fA S C L１,N D１a n d n e u r o e n d o c r i n em a r k e r m o l e c u l e sa n dc e l l g r o w t hi ns m a l lc e l l l u n g c a n c e r[J]．P a t h o l I n t,２０１３,６３(３):１５８Ｇ１６８．[２２]Q I J,N A K A Y AMA K,C A R D I F F R D,e ta l．S i a h２Ｇd e p e n d e n t c o n c e r t e d a c t i v i t y o fH I Fa n dF o x A２r e g u l a t e s f o r m a t i o no f n e uＧr o e n d o c r i n e p h e n o t y p e a n dn e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t et u m o r s[J]．C a n c e rC e l l,２０１０,１８(１):２３Ｇ３８．[２３]王蓉,吴开杰,牛刚,等．细胞内胆固醇代谢在前列腺癌神经内分泌转化中的变化及意义[J]．中华男科学杂志,２０１３,１９(３):１９９Ｇ２０４．[２４]Z H O UJ,N I N GZ,WA N GB,e t a l．D A B２I P l o s s c o n f e r s t h e r eＧs i s t a n c e o f p r o s t a t e c a n c e r t o a n d r o g e n d e p r i v a t i o n t h e r a p y t h r o u g ha c t i v a t i n g S T A T３a n di n h i b i t i n g a p o p t o s i s[J]．C e l lD e a t hD i s,２０１５,６:e１９５５．[２５]S C H R O E D E R A,H E R R MA N N A,C H E R R Y H O L M E S G,e t a l．L o s so fa n d r o g e nr e c e p t o re x p r e s s i o n p r o m o t e sas t e mＧl i k e c e l l p h e n o t y p e i n p r o s t a t e c a n c e r t h r o u g hS T A T３s i g n a l i n g[J]．C a n c e rR e s,２０１４,７４(４):１２２７Ｇ１２３７．(编辑㊀何宏灵)３９１现代泌尿外科杂志㊀㊀２０２０年２月第２５卷第２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p。
前列腺癌的治疗研究进展
二、治疗进展
1、手术
前列腺癌手术治疗的主要目的是去除肿瘤病灶，预防复发和转移。目前常用 的手术方法包括根治性前列腺切除术和腹腔镜手术等。根治性前列腺切除术适用 于早期前列腺癌患者，通过切除整个前列腺及其周围组织，达到彻底清除肿瘤的 目的。腹腔镜手术则具有术后恢复快、疼痛轻等优点，但需要医生具备较高的技 术水平。
诊断前列腺癌通常采用前列腺特异性抗原（PSA）筛查和前列腺穿刺活检相 结合的方法。PSA是一种由前列腺细胞分泌的蛋白质，当前列腺癌发生时，PSA水 平会升高。前列腺穿刺活检则是通过细针穿刺取得前列腺组织样本进行病理检查， 以明确诊断。此外，影像学检查如磁共振成像（MRI）等也能够帮助医生判断病 情。
4、免疫治疗
免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞的一种方法。近年 来，免疫治疗在前列腺癌治疗中取得了重大突破。其中最具代表性的是免疫检查 点抑制剂，通过阻断免疫检查点分子如PD-1、PD-L1等，激发患者自身的免疫应 答，杀灭肿瘤细胞。免疫治疗具有较好的前景，但仍需要进一步的临床研究来验 证其疗效和安全性。
2、放疗
放疗是前列腺癌的常用治疗方法之一，包括外照射和内照射两种方式。外照 射通过放射线从外部照射前列腺，达到杀灭肿瘤细胞的目的；内照射则是将放射 源植入前列腺组织内，直接对肿瘤细胞进行照射。放疗对早期前列腺癌具有良好 的治疗效果，能够显著延长患者的生存期。
3、化疗
化疗通过使用化学药物来杀灭肿瘤细胞或抑制其生长。近年来，随着新药的 不断研发，化疗在前列腺癌治疗中的应用也越来越广泛。尤其是对于晚期前列腺 癌患者，化疗能够有效地缓解症状，延长生存期。
感谢观看
四、结论
前列腺癌的治疗研究进展迅速，治疗方法多样且不断改进。然而，目前仍存 在许多问题和挑战，如治疗方法的适用范围和副作用、晚期患者的疗效不佳等。 随着精准医学和基因组学的发展，个性化治疗为前列腺癌的治疗提供了新的思路 和方法。未来的研究将更加注重治疗方法的选择和优化，以满足不同患者的个体 需求，提高前列腺癌患者的生存质量和预后。
前列腺癌体内实验模型的研究进展
前列腺癌体内实验模型的研究进展聂迪森;秦卫军;温伟红;赵宁宁;师长宏【摘要】Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in men and related studies have achieved great breakthrough in recent years.But because of the lack of effective in vivo animal models, the process to translate basic research into clinical application has been severely hampered.Patient derived prostate tumor xenograft ( PDPTX) model is an ideal animal model in which freshly isolated tumor tissuesfrom patients were inoculated into immunodeficient mice.This model can duplicate the heterogeneity of primary tumor in a better way and keep the tumor complexity at molecular, genetic and pathological levels.Particularly, the PDPTX model, in which the isolated tumor tissue is inoculated under the renal capsule, is even better, because it solves the clrawbacks of traditional subcutaneous inoculation model.In traditional mod-els, the success rate is low, it’s not easy for lower grade tumor to form xenograft, and it’s not easy to reconstruct metasta-sis, etc.PDPTX provides a more ideal in vivo model for prostate cancer studies.It has irreplaceable advantages, especially in target therapy, new drug screening and individualized tumor treatment.%前列腺癌是男性最为常见的恶性肿瘤之一。
神经激肽-1受体在前列腺癌神经内分泌转分化进程中作用机制的研究
神经激肽-1受体在前列腺癌神经内分泌转分化进程中作用机制的研究神经激肽-1受体在前列腺癌神经内分泌转分化进程中作用机制的研究前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈现上升趋势。
虽然早期的前列腺癌主要以腺泡上皮细胞为主，但在进展到晚期时，神经内分泌（NE）转分化成为主要特征。
这种转分化会导致前列腺癌的侵袭性增加、治疗抵抗性升高和生存率下降。
因此，探究神经激肽-1受体（NK-1R）在前列腺癌中的作用机制和调控剂、拮抗剂对疾病发展的影响具有重要的临床意义。
神经激肽-1受体是一种G蛋白偶联受体，其在神经内分泌转分化过程中发挥着重要作用。
研究表明，前列腺癌组织中NK-1R的表达明显增加，而正常前列腺组织中则很少表达。
NK-1R的激活可以促进肿瘤细胞的转分化，并增强它们的侵袭和迁移能力。
这可能是由于NK-1R激活后引起的信号通路的改变，如信号转导因子ERK、AKT和NF-κB的激活，导致神经内分泌转分化的特征表型的产生。
NK-1R在前列腺癌细胞中的表达水平与肿瘤的病理特征有关。
许多研究发现，NK-1R的高表达与肿瘤的分级、分期以及预后密切相关。
NK-1R的高表达与前列腺癌的侵袭性生长和血管形成有关。
阻断NK-1R活性的拮抗剂能够抑制前列腺癌细胞的生长，减少侵袭和迁移的能力，并降低血管生成。
这些结果表明，通过干扰NK-1R的活性，可以有效抑制前列腺癌的神经内分泌转分化。
此外，研究还发现NK-1R的活化可以增强前列腺癌细胞对放化疗的耐受性。
通过抗NK-1R的拮抗剂可以增强前列腺癌细胞的敏感性，提高放化疗的效果。
因此，针对NK-1R进行治疗可能是一种有潜力的策略来改善前列腺癌的治疗效果。
另外，研究还发现NK-1R在前列腺癌的肿瘤微环境中起着重要作用。
多种细胞因子和生长因子在肿瘤细胞和周围组织中的相互作用中起到调节NK-1R表达的作用。
因此，进一步研究NK-1R的调控机制，尤其是与其他蛋白质和信号通路的相互作用，可以进一步解析神经内分泌转分化过程中的详细机制。
神经内分泌分化与前列腺癌关系的研究进展
神经内分泌分化与前列腺癌关系的研究进展周勇;杨长海【摘要】As much more attention was drawn to neuroendocrine differentiation NED )of prostate cancer ( Pca ), great progress has been made in understanding of the development and progression of Pca. NE cells may provide an intriguing link between NED and tumour progression in Pca, because NE cells lack androgen receptor and are likely to drive the development of androgen independence. It is conceivable that hormonal therapy for advanced prostate cancer will not eliminate NE cancer cells. Instead,these cells may be enriched after the therapy and they may establish paracrine networks to stimulate androgen-independent proliferation of Pca,leading to tumor progression. Here is to make a review on the known functions of the NE cells in Pca, including molecular pathways involved in NED as well as stimulation of cancer proliferation and invasion, and speculate on the future of treatment and research in this area.%随着越来越多的目光投向前列腺癌的神经内分泌分化,人们在认识前列腺癌的发生和进展方面取得了较大的进步.由于神经内分泌细胞缺乏雄激素受体并可能导致前列腺癌的雄激素非依赖性的发生,使之与肿瘤的进展密切相关.晚期前列腺癌激素治疗主要是通过抑制雄激素的产生并阻断其受体的功能,但这并不能减少神经内分泌分化的癌细胞.相反,这些癌细胞可能通过旁分泌网络刺激前列腺癌雄激素非依赖性分化的发生,使其更多地增殖,从而导致肿瘤的进展.现回顾神经内分泌细胞在前列腺癌中的作用,包括可能的分子机制及其与前列腺癌恶性演进的关系,同时展望前列腺癌在该领域治疗和研究.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)006【总页数】3页(P846-848)【关键词】前列腺癌;神经内分泌分化;雄激素非依赖性【作者】周勇;杨长海【作者单位】天津医科大学总医院泌尿外科,天津,300052;天津医科大学总医院泌尿外科,天津,300052【正文语种】中文【中图分类】R737.25前列腺癌(prostate cancer，PCa)是最常见的男性生殖系统恶性肿瘤之一，在欧美，尤其在美国PCa的发病率甚至超过肺癌，高居第一位［1］。
神经内分泌前列腺癌的研究进展
神经内分泌前列腺癌的研究进展[摘要]神经内分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer, NEPC)是一种恶性程度极高的前列腺癌亚型,目前临床对其早期诊断与治疗的认知仍存在不足。
针对这一现状,本文通过综述与神经内分泌性前列腺癌分化发生、机制及模型进展相关的最新研究成果，为同行诊治与研究神经内分泌性前列腺癌提供新思路。
[关键词]前列腺癌; 神经内分泌分化[中图分类号]R 737.25 [文献标识码] A [文章编号]Advance in the researches ofneuroendocrine prostate cancerHU Junchao,LI Hubo,JIA Mingfei,Kang Shaosan,(North ChinaUniversity of Science and Technology TangShan,063000,China)[ABSTRACT]Neuroendocrine prostate cancer (NEPC) is a highly malignant subtype of prostate cancer. At present, the early diagnosis and treatment of NEPC are still insufficient.In view of this situation, this article reviews the latest research results related to the differentiation, mechanism and model progress of neurosecretoryprostate cancer, so as to provide new ideas for peer diagnosis, treatment and research of neurosecretory prostate cancer.[KEY WORDS] P rostate cancer; Neuroendocrine differentiation.前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一, 近年我国前列腺癌发病率也持续上升。