冻干工程风险控制设计--SFDA客座教授钱应璞
冻干工艺培训教材(东富龙)-附录
附录一专业术语真空冷冻干燥也称升华干燥。
其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。
真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。
压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。
极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。
通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。
抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率，简称抽速。
即Sp ＝Q/（P－P）。
升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。
它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。
冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。
自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。
结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。
过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。
过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。
当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。
也称为完全固化温度。
共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。
冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应时间制成的。
崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。
钱应璞-冻干粉针关键工艺及风险控制
工 程 或氮气，排出系统内不凝结的气体使其对外界处
于正压状态，避免外界空气污染；
配制室和清洗灭菌排放室具有局部排气除湿功 能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内 相对温湿度 。
钱应璞
20
配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道的CIP设计
制 CIP系统设计的考虑 残留物或被清洗的污染 物的性质；
号 滤 液 贮 罐
罐
缓 冲 罐
缓 冲 罐
工 程 灌装室
配料系统（C级配制室）
滤液接受系统（C或B级区）
(C+A或B+A)
设置滤液接受工艺的理由
提高配液系统效率；
控制微生物增加性，造成除菌过滤器截留负荷为变量而出现非受控 的风险。
设置位置
最终灭菌方法，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域；
钱应璞
15
配料工艺风险控制设计(续)
配制工艺设计
制 配制系统的设置方式
药
工 GMP参考：
程
应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的 间隔时间,建立各产品规定贮存条件下时限控制标准;
钱应璞
16
配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道系统方案风险控制设计
制
稀
配
浓
罐
配
罐
药二
一 号 滤 液 贮
工艺
洗瓶
工干热 灭菌 工艺
程 培养基的模拟试验
工艺
贴签包 装工艺
钱应璞
10
风险控制的关键措施－验证(续)
制 药 无菌药品验证的要求 GMP验证的参考:
2 钱应璞
附录1第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应
通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，
应当用正压气流保护并监测压差。 钱应璞
15
关键工艺质量风险控制 –轧盖工艺(续)
附录1无菌药品第十三条 无菌药品的生产操作环 工 程 境参照表格 附表2中注：案 方
轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、
B级背景下的 A级
B级 C级
D级
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
注: (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素， 轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境 应当至少符合A级区的静态要求。(注意C、D轧盖质量风险控制)
1 低 低 低 中 高 后 果 2 3 低 低 低 中 中 高 高 高 高 极高 4 中 高 极高 极高 极高 5 高 极高 极高 极高 极高
A = 基本不可能发生； B = 较不可能发生； C =可能发生；
可 能 性
A B C D E
D = 很可能发生；
E = 肯定发生。
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钱应璞
生产的关键工艺操作与风险评估(续)
须的!
假设是人员操作，将一个有压塞缺陷的小瓶剔除， 风险只是那个有压塞缺陷的小瓶，而且不管什么 情况，你已将它剔除了! 如是自动剔除，当然更
安全！！
钱应璞
19 19
关键工艺质量风险控制 –轧盖工艺(续)
风险控制措施
工 程 对小瓶的顶部空间进行监测； 方 案 检查胶塞的位置 (例如，用像素比较法)；
钱应璞-无菌生产工艺质量风险控制措施
方 案 进入无菌分装区域的人员数量 ; 操作习惯应以减少对洁净区气流的影响； 严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。
物料的转移 储存于密封容器中传递;
单向流保持下传递。 一定的换气次数和风速； 动态的粒子数和微生物监测。
9
环境的洁净要求
无菌药品生产工艺的特殊要求 操作人员： 工 程 洁净工作服＋灭菌； 方 案 原料及内包装材料： 除菌、灭菌、去热原； 工艺用水、氮气、压缩空气： 除菌过滤； 生产设备： 在线或离线清洗和灭菌； 清洁工具： 清洁灭菌或消毒； 消毒剂： 除菌过滤； 控制质量风险的方法与措施 质量风险得以控制的关键标志 验证确认结果的正确性。
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验证的V形模式
设计阶段
DQ(设计确认)
工 程
性能确认试验计划
确认阶段
性能确认 性能试验
用户技术要求 即，你要做什么
工艺先导 技术交底
方 案
PQ= 运行确认试验计划 即工厂验收 OQ=
安装检查计划 包括管线仪表
功能设计/概念设计 即你的概念是什么？
技术沟通及设计
运行确认 系统/设备调试
详细设计 即如何从工程上实现 影响评估
车间改造工艺风险控制措施实例(粉针工艺) 工 程
原粉处理转移工艺
车间改造工艺风险控制措施实例(粉针) 工 程
玻璃瓶处理转移工艺
方 案
方 案
铝盖处理转移工艺 C、B级区域器具 处理转移工艺 胶塞处理转移工艺
钱应璞
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钱应璞
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控制质量风险的方法与措施(续)
控制质量风险的方法与措施(续)
托盘冻干无菌原粉的污染风险 工 程 在装载和卸载经无菌过滤的药液或冻干品的托盘时 方 案 人工操作的程度。
无菌冻干药品工程设计技术培训课件 4、无菌注射制剂核心区域系统化设计与实践-郑效东
原料、赋形剂的称量
原料 赋形剂
冻
原料、赋形剂的溶解
水
干
贮存
Class C
制
粗过滤
过滤器
剂
贮存
车
除菌过滤
过滤器
间
工
无菌灌装
艺
半加塞
流
搬运
程
装入冻干机
Class A/B
图
真空冷冻干燥
西林瓶 清洗 灭菌
传送
全压塞
轧盖
检测
质量控制
胶塞 清洗 灭菌 装袋 贮存 胶塞填充 传送
铝盖 灭菌 铝盖填充
4
非最终灭菌无菌制剂工艺流程图（ISPE)
敞开的容器>5mL 敞开的容器<5mL
注射器/针筒 溶液
悬浮液/乳浊液 霜状/油膏 粉状 1分钟 2分钟 n分钟
垂直层流-无屏障 垂直层流-软帘
垂直层流-软帘/手套 垂直层流-硬墙
垂直层流-硬墙/手套 水平层流 RABS 隔离器
风险系数
1 2 2 2 1 1.5 1.25 1 2 3 4 1 2 n 3 1.5 1.25 1 0.75 0.75 0.10
随机风险 系统风险
• 转变为系统风险
• 转移风险 • 内敛风险
大家所期望的“零风险”药品是无法实现的，应 以“剩余风险”的概念代替“零风险”的概念。
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主要内容 1. 传统冻干生产线的风险识别 2. 系统化设计的冻干核心区域生产线风险控制 3. 冻干注射剂核心区域设备系统化实践 4. 无菌冻干原料药核心区域设备系统化实践
30%
风险来源：人员
穿无菌服的操作者每个人至少产生微生物数10000cfu/h。
风险传播途径：通过空气传播。
冻干岗位考核标准
共分为五大项：
一、冻干
冻干原理、冻干注意事项和开机步骤
二、化霜
化霜注意事项和化霜步骤
三、CIP
版权所有冻干：雷炳楷 制作
清洗注意事项和清洗步骤
四、SIP
灭菌注意事项和灭菌步骤
五、清场
冻干：
冻干原理：
冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后
在真空缓慢加热的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在
2、交接班时查看冻干产品状态并记录入交接班记录。
3、交接班时查验工器具数量并记录入交接班记录。
4、交接班时应检查公用工程供给状态，并记录入交接班记录。
5、机组处于长期停机状态时，应切断电源，冷却水，压缩空气
源，蒸汽源等，并将机组内存水排净。
6、在进行压塞操作之前，升降过程中发现板层上升、下降抖动
严重或者板层运动过程中存在严重异响时，请立即停止操作，查明原
3、小门充气报警时严禁开始清洗程序。已开启清洗自动程序的
必须紧急停机并排除故障后方可再次进行清洗程序操作。
பைடு நூலகம்
清洗步骤：
详见制药真空冷冻干燥机在位清洗操作流程示意图
SIP：
注意事项:
版权所有冻干：雷炳楷 制作
1、SIP 灭菌时提前一天通知公用工程部门制纯蒸汽。
2、门插销信号不到位时严禁开始灭菌程序。已开启灭菌自动程序的
冻结时的冰架中。
注意事项：
进箱注意事项：
1、确认有效的冻干生产前清场和设备待运行状态标书无误后，
方可进行冻干进箱操作。
2、接到灌装通知后方可给出相应的进箱信号。
3、给过进箱信号后严禁人为操作冻干机板层升降。
4、接到灌装通知进箱完成后方可断开相应的进箱信号。
冻干粉针车间空调净化系统风险评估报告
欢迎阅读
质量风险汇总表
5.风险降低
风险评估小组对现行冻干粉针车间空调净化系统进行了风险评估，通过对收集数据进行失败模式效果分析得出滤器、技术参数、机组部件、灭菌为不可接受的高、中风险控制点，对其进行改进措施。
5.1高效过滤器
5.1.3加大监督检查力度，确保操作人员严格按规程操作。
5.2 送风量
5.2.3加大监督检查力度，确保操作人员严格按规程操作。
5.3 压差
5.4 温湿度
质量风险降低评估表
6.结论：
风险评估小组对冻干粉针车间空调净化系统生产过程做出了风险评估，通过对收集数据进行失败模式效果分析，得出滤器、技术参数、机组部件、灭菌环节具有不可接受风险控制点，对风险点进行再评估，制定纠正和预防措施，将风险级别全部降为低风险，均在可接受范围内。
评估组长签字：
评估小组成员签字：
年月日
7.。
质量风险控制措施--钱应璞
监控的基本要求 确定每个采样点的空气采样体积Vs。
VS
钱应璞
20 1,000 Cn,m
钱应璞
设置并监测洁净度控制风险(续)
设置并监测洁净度控制风险(续)
监控的基本要求(续) 确定采样点的数量（面积开平方）； 确定采样点位置（距离高度等）；
灌装无菌保护区域内要求检测空气质量 洁净度(100级)
与欧盟GMP基本要求很接近，无菌附录基本等同； 以质量风险管理为基础 无菌产品的主要风险和控制风险的总纲在附录一在第 二章原则中的第三条： 无菌药品的生产…，应当最大限度降低微生物、各 种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的 培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无 菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方 法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无 菌检查）。 把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提 出解决方案－控制风险，解决问题。
传感器
Camera Stoppered vials from freeze drier
由冻干箱传 来全压塞瓶 铝盖
钱应璞
钱应璞
轧盖制品金属微粒风险控制(续)
隔离技术控制微粒/微生物污染风险
轧盖工序的风险 到轧盖之前，容器不是完全封闭的。在铝盖轧盖 前，西式瓶的密封系统没有最终完成； 风险控制措施 采用灭菌铝盖的无菌生产或非无菌区的洁净生产。 瓶子在Ａ级状态保护下离开无菌区，此后在Ａ级送 风保护下直到轧盖完成。 A级送风： 在静态下确认。在过滤器下监测空气微粒数。 烟雾气流检查，不强求单向流，但能显示对瓶子 的保护。日常监控根据风险分析确定。 按两种方式来安排轧盖功能区 与灌装间同洁净级别，但相对负压。优点：不需 要专门配置人员更衣和物料通道。缺点：潜在微 粒污染风险略高。 比灌装间低一洁净级别。优点：对灌装间无潜在 风险。缺点：布局复杂。
SL 211-2006 水工建筑物抗冰冻设计规范
免费标准网() 标准最全面ICS93.160 p55SL中华人民共和国水利行业标准SL211-2006替代 SL211-98水工建筑物抗冰冻设计规范Code for Design of Hydraulic Structures against Ice and Freezing Action2006-09-09 发布2006-10-01 实施中华人民共和国水利部发布免费标准网() 无需注册 即可下载免费标准网() 标准最全面前言根据水利部水利水电规划设计管理局水总局科[2002]15 号 “关于 2002 年水利水电 勘测设计技术标准制定、修订项目及主编单位的通知”，对《水工建筑物抗冰冻设计 规范》（SL211-98，以下简称原规范）进行修订。
其编写格式按《水利技术标准编写 规定》(SL 1-2002)执行。
修订后的《水工建筑物抗冰冻设计规范》（SL211-2006，以下简称本规范）发布 后，水工建筑物设计中有关抗冰冻设计部分应按本规范执行。
本规范共 12 章 33 节 254 条和 6 个附录。
其主要技术内容为： ——土冻胀量的分级及其确定方法； ——冰冻荷载的分类、取值和组合； ——抗冰冻材料、结构的选用与布置要求； ——各类水工建筑物（结构）的抗冰冻设计。
本次对原规范修订的主要技术内容有： ——将原规范总则中的适用范围改为“适用于新建或改建的 1、2、3 级水工建筑 物的抗冰冻设计，4、5 级水工建筑物的抗冰冻设计和多年冻土区水工建筑物的抗冰冻 设计的有关内容可参照执行。
”； ——本规范增加“主要术语、符号”一章； ——土的分类按现行国家和水利行业标准作了修改； ——取消原规范第 2 章中的标准冻深等值线图； ——本规范简化了单位法向冻胀力取值表； ——将原规范第 4 章“材料”改为“材料与结构的一般规定”，混凝土的抗冻级 别增加了 F250 一级，并增加“结构构造”一节； ——将原规范第 5 章“堤坝”改为“挡水与泄水建筑物”，增加“堤防与护岸” 一节，有关堤防与护岸方面的内容纳入本节； ——将原规范第 6 章“取水与电站建筑物”改为“取水与输水建筑物”，取消原 规范第 6 章中有关调压井方面的内容； ——取消原规范第 7 章“渠道衬砌与暗管”中有关渠道衬砌方面的内容，将有关标准分享网 免费标准网() 无需注册 即可下载免费标准网() 标准最全面暗管方面的内容纳入本规范第 7 章，并增加有关隧洞方面的内容； ——本规范增加“泵站与电站建筑物”一章， 将原规范第 6 章中有关前池排冰和 地面厂（泵）房方面的内容纳入本章； ——修改了原规范第 9 章“挡土墙”中水平冻胀力的分布和计算公式； ——修改了保温层厚度和换填非冻胀性材料范围、深度的确定方法； ——将原规范第 10 章 “桥梁和渡槽” 中按可靠度的计算公式改为按单一安全系数 的计算公式； ——取消原规范第 11 章“水工金属结构”中的油热防冰冻法， 将原规范 第 6 章的 “露天压力管道”一节的内容纳入本章； ——修改了附录 C 的冻胀量计算方法； ——取消了部分暂时不宜列入规范的抗冰冻措施。
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计
冻干粉 针关键 工艺及 风险控 制 的设 计
贺 燕 娜
（ 江震 元制 药 有 限公 司 ， 江 绍兴 ３ ２ ０ ） 浙 浙 １０ ０
摘
要 ： 于风 险控制 ， 基 从冻 干粉 针 的可验 证设 计角度 ， 别就 配制 、 分 无菌 过 滤 、 皿及 胶塞 的清洗 灭 菌转 移 、 菌 器 无
（） ６ 轧盖 后 的半 成 品通 过气 锁 室和 气 帘 后 ， 行 检 进
机 电信息 ２ １ 年 第 ｌ 期 总第 ２ ３ ００ ７ ６ 期
１
漏 、 检 、 装。 灯 包
１２ 项 目设 计 适 用 的 法 规标 准 ．
按 照 最 新 的Ｇ 要 求 进 行 设 计 、制 造 、 运 输 、 ＭＰ 包 装 、 装 、 行 操 作 、 护 或 验 证 ， 同 时 符 合 如 下 的 安 运 维 应 标 准 和 法 规 ： １中 国 新版 的 《 品生 产 质 量 管 理 规 范》 （） 药 总则 及 无 菌 药 品 附 录 ；２ （Ｄ ） １ Ｆ ａ １ ， 品 （） Ｆ Ａ ２Ｃ ＲＰ ｒ２ 成 ｔ １ 药 的现 行 生 产 质 量 管 理规 范 ； ３ （ Ａ 欧盟 药 品 法 （） Ｅ ） 规 第 ４ ， 品 生 产 质 量 管 理 规 范 （ ＭＰ ；（） 盟 卷 药 Ｇ ） ４欧
燥箱 内， 干和干燥完毕后全压塞 。 冻
１１ 工 艺 要 求 ．
（）已干 燥 完 毕 并 封 塞 的 半 成 品 用 ＡＧＶ输 送 小 车 ５
冻干制剂的工艺流程 如图１ 所示 。
生 产 工 艺 过程 概 述 如 下 ： （） １原料 、 辅料 经 称 量后 用 注射 用 水溶 解 配 制配 液 。 （） ２ 配制 液经 粗滤 去 除杂质 ， 而后经 除 菌过 滤工 艺后 送 至 滤液接 受装 置待 灌装 ， 液贮 存 的周边 环境 为Ｂ 。 滤 级 （） ３ 内包 材 （ 璃 瓶 ） 灌 装 机 内局 部 Ａ级 环 境 保 玻 在
冻干杏鲍菇haccp质量控制体系的建立与应用
冻干杏鲍菇haccp质量控制体系的建立与应用冻干杏鲍菇是一种食用菌，具有鲜美的口感，浓厚的香味，以及丰富的营养成分，被广泛应用于各种厨房烹饪中。
然而，冻干杏鲍菇也存在一定的风险，其中一个就是质量的不稳定性问题。
因此，如何建立完善的冻干杏鲍菇HACCP质量控制体系，保证其质量稳定，已然成为当前冻干杏鲍菇行业的一项重要工作。
一、HACCP质量控制体系的概述HACCP（HazardAnalysisCriticalControlPoint）质量控制体系是从危害溯源的角度考虑，设计并实施一系列的控制措施，使生产者和消费者共同达到食品质量安全的要求。
它是食品安全管理体系中最重要的组成部分，通过HACCP质量控制体系，可以使冻干杏鲍菇的质量更加稳定，具有重要的社会和经济意义。
二、冻干杏鲍菇HACCP质量控制体系的建立1、设定HACCP质量控制体系的原则在建立冻干杏鲍菇HACCP质量控制体系时，首先要对HACCP质量控制体系提出7个原则，即：原料质量控制原则、原料处理原则、消毒原则、储存原则、包装原则、发货原则以及反馈原则。
2、制定HACCP质量控制体系根据HACCP质量控制体系原则，制定出7个具体的控制步骤，即：原料质量检测、原料处理、消毒处理、贮存过程、包装步骤、发货过程以及反馈回收步骤。
在这7个步骤中，各步骤之间都要做好把关，以确保冻干杏鲍菇的质量稳定。
三、冻干杏鲍菇HACCP质量控制体系的应用1、原料质量检测在开始生产冻干杏鲍菇之前，都要对原料进行细致的检测，以确保原料的质量符合生产要求。
对于原料，应采用逐一检验的方式，并针对每一种材料进行全面的质量检测，以保证冻干杏鲍菇的质量稳定。
2、消毒处理在进行生产的时候，应该采用消毒处理的方式，以消除杀虫剂、病菌、毒素等有害物质，以保证冻干杏鲍菇的质量安全。
另外，对于消毒处理也应该定期进行检测，以确保消毒处理的有效性。
3、储存过程在冻干杏鲍菇的储存过程中，应该采用低温，低湿度的状态储存，以确保冻干杏鲍菇的质量稳定。
冷冻干燥工艺对聚乳酸多孔支架孔结构的影响
1 . 4 . 1 多孔支架收缩率测定
测量模具内径和冷冻干燥后的多孔支架的外
径 ，分 别 记 为 D、d ，按 下 式 计 算 多 孔 支 架 的 收 缩
率 S:
5 = ^D—-d X 1 0 0 %.
(1)
1 . 4 . 2 多孔支架微观形貌观察 在低电流条件下喷金处理后用FEI SIRION场
发 射 扫 描 电 镜 观 察 观 察 多 孔 支 架 孔 的 连 通 性 ，孔的
流 成 型 装 置 （实 验 室 自 制 ）。
1.3 聚乳酸多孔支架的制备工艺
应用喷射器将去离子水喷射到装有液氮的容
器 中 激 冷 ，制 得 近 球 形 冰 粒 子 ，并 用 标 准 筛 筛 取 粒
径 600 —800m m 的 冰 粒 子 。按 一 定 比 例 将 聚 左 旋
乳 酸 溶 解 于 氯 仿 中 制 成 溶 液 。将 冰 粒 子 、模 具 、聚
聚 左 旋 乳 酸 （平 均 分 子 量 1 0 万 ，山 东省 医 疗 器 械 研 究 所 ），氯 仿 （上 海 凌 峰 化 学 试 剂 有 限 公 司 ），冰 粒 子 （实 验 室 自 制 ）。 1.2 实验仪器
LGJ — 10C 冷 冻 干 燥 机 （北 京 四 环 科 学 仪 器 有
限公司），NC101 — 1A 电 热鼓 风干燥箱 （上海试验仪
在 一 50°C 以 上 ，氯 仿 升 华 速 率 快 ，由于 升华吸 热 ，在 传 热 传 质 过 程 中 使 得 支 架 保 存 了 良 好 的 外 形 ，一50°C 时 ，由 于 接 近 氣 仿 熔 化 温 度 ，氯仿升华速 度 下 降 样 品 发 生 刚 度 下 降 现 象 ，但 是 由 于 冰 粒 子 的 支 撑 作 用 并 没 有 出 现 坍 塌 、散 架 现 象 ，较 好 的 保 存 了其外形。 2 . 2 多孔支架收缩率分析
Box-Behnken响应面实验优化鳖血冻干粉的制备工艺
Box-Behnken响应面实验优化鳖血冻干粉的制备工艺Δ娄悦1＊，苏雪蓉1，毛春芹1，赵晓莉1，陆兔林1，2，皮文霞1 #（1.南京中医药大学药学院，南京 210023；2.国家中医药管理局中药炮制传承基地，南京 210023）中图分类号 R283文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）13-1573-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.13.06摘要目的优化鳖血冻干粉的制备工艺，为提高鳖血的服用便捷性和质量稳定性提供参考。
方法采用真空冷冻干燥技术制备鳖血冻干粉。
以溶解度为考察指标，通过单因素实验和Box-Behnken响应面实验优化鳖血冻干粉的冷冻干燥工艺参数，并验证。
结果鳖血冻干粉最优冷冻干燥工艺为预冻时间4 h、干燥时间13 h（0 ℃前）、解析干燥温度25 ℃。
3批按最优工艺制备的鳖血冻干粉的平均溶解度为95.72%（RSD＝0.68%，n＝3），与理论溶解度（96.66%）的相对误差为－0.97%。
结论本研究优化的冷冻干燥工艺稳定可行，所制样品的溶解度较高。
关键词鳖血；真空冷冻干燥；溶解度；工艺优化Optimization of the preparation process of Soft-shelled turtle blood lyophilized powder using Box-Behnken response surface methodologyLOU Yue1，SU Xuerong1，MAO Chunqin1，ZHAO Xiaoli1，LU Tulin1，2，PI Wenxia1（1. College of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2. Traditional Chinese Medicine Processing and Inheritance Base， National Administration of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）ABSTRACT OBJECTIVE To optimize the preparation process of Soft-shelled turtle blood lyophilized powder （STBLP），and to provide a reference for improving the availability and quality stability of soft-shelled turtle blood （STB）.METHODS STBLP was prepared with vacuum freeze-drying. Taking the solubility as the index，the preparation process parameters of STBLP were optimized by single factor experiment and Box-Behnken response surface method.RESULTS The optimal freeze-drying process for STBLP was obtained：pre-freezing time of 4h，total drying time of 13h （before at 0℃），and resolution drying temperature of 25 ℃. The average solubility of 3 batches of STBLP prepared according to the optimal process was 95.72%（RSD＝0.68%，n＝3），the relative error of which was －0.97%to the theoretical solubility （96.66%）.CONCLUSIONS Optimized lyophilization process in this study are stable and feasible， the solubility of the prepared sample is high.KEYWORDS soft-shelled turtle blood； vacuum freeze-drying； solubility； process optimization中华鳖又名甲鱼，因长寿而为人熟知。
质量控制实验室管理--上海SFDA钱雪
仪器分类
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关注点——仪器的校准与维护
v 第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表 、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围 应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
v 试剂应按规定的条件贮存。 v 试剂应有合理的有效期 。 v 剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。 v 使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效
期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。
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关注点——标准品/对照品的管理
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与98版相比的主要变化
新增要求：检验结果超标调查、持续稳定性 考 察
原有要求，内容进行了细化：取样、留样、试 剂/试液管理、标准品/对照品管理、 仪器的确认、分析方法验证、检验 、记录
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关注点——取样
v 第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求
： （一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用； （二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、
批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或 效价、贮存条件；
（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品 或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程 ，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并 确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或 含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。
冻干讲义(科近传热技术开发有限公司)
烟台科近传热技术开发有限公司内部讲义——烟台科近传热技术开发有限公司第一章前言_______________________________________________________________ 3第一节冷冻干燥的原理_____________________________________________________ 8第二节冷冻干燥的一般过程________________________________________________ 10第四节冻干过程中主要参数的控制 ___________________________________________ 16第二章冻干工艺的一般原则和标准操作规程 _____________________________________ 18第一节冻干工艺的一般原则________________________________________________ 18第二节真空冷冻干燥的标准操作规程________________________________________ 22第三章冷冻干燥设备的安装与调试____________________________________________ 24第一节冻干机的安装要求__________________________________________________ 24第二节冻干机的运行调试__________________________________________________ 25第三节系统常见故障分析及日常维护________________________________________ 26第四章制药冻干机设备的GMP验证___________________________________________ 28第一节GMP验证的基本概念 ________________________________________________ 28第二节验证的类型_________________________________________________________ 28第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容_____________________________________ 31第五章药品冷冻干燥的GMP工艺验证_________________________________________ 35第六章药品冷冻干燥工艺的放大______________________________________________ 46第一节中间试验放大的问题点______________________________________________ 47第二节瓶药传热及升华速度的理论解析______________________________________ 47第三节将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺____________________________ 49附录一专业术语____________________________________________________________ 52附录二系统的常见故障分析__________________________________________________ 53附录三常用单位换算________________________________________________________ 56附录四水的饱和蒸汽压力（-99℃～-1℃） _____________________________________ 58附录五公司真空冷冻干燥系统验证方案 ________________________________________ 59第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。
无菌冻干粉针剂制造核心区域的工程系统集成
无菌冻干粉针剂制造核心区域的工程系统集成
钱应璞
【期刊名称】《《机电信息》》
【年(卷),期】2009(000)002
【摘要】阐述了无菌冻干粉针剂生产制造核心区域工程系统集成的必要性与市场性,并以其适用的设计标准、施工(或制造)标准为切入点,探讨了其核心区域工程集成考虑的内容和思路。
【总页数】8页(P27-34)
【作者】钱应璞
【作者单位】中国制药装备行业协会专家委员会委员
【正文语种】中文
【中图分类】TS803.9
【相关文献】
1.我校CAD工程中心主持国家高技术研究发展计划(863计划)项目——以成德绵为核心的区域现代集成制造系统开发及应用 [J], 孙林夫
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冻干机捕水器结构与特性的研究
冻干机捕水器结构与特性的研究徐成海郝璐熊富仓(东北大学机械工程与自动化学院，沈阳110004)摘要：本文介绍真窄冷冻干燥机用捕水器的内部结构，安放位置和捕水特性，给H{r外置式列管捕水器的设计方法，讨论了捕水器内结霜或结冰的过程与条件并说明了各自的优缺点。
关键词：真空冷冻干燥冷凝器^“STUDY OF CoMPOSITIoN ANDCHARACTERISTIC oNCONDENSATION VACUUM FREZZEDRYING MACHINEXu Chenghai Hao Lu Xiong Fucang(Northeastern University，Shenyang110004)引言真空冷冻干燥机(简称冻干机)的用途相当广泛．在医药、食品、生物制品和化工产品等领域都有大量应用。
以致近些年来从丹麦、德国、日本、英国和美国引进了不少各种各样冻干机，国内也有十几家大小工厂，先后生产出JL种规格的冻干机。
无论哪个国家，何种规格的冻干机，都必须抽除大量的水蒸汽。
目前，抽除水蒸汽的办法主要有两种，一种是采用水蒸汽喷射真空泵，另一种是用捕水器【ll。
水蒸汽喷射真空泵系统结构庞大，需要高压蒸汽源，如果使用燃煤锅炉，还会造成环境污染。
因此，多数冻干机都选用了捕水器，靠低温冷凝的办法，捕集大量的水蒸汽。
捕水器在不同行业里有不同的叫法，在化工行中称其为汽固相变换热器，在制冷行业中称其为蒸发器，在真空行业中称其为水汽凝结器或专抽水蒸汽的冷凝泵。
不论其名称如何，其作用都是捕集水蒸汽，将水蒸汽从汽态直接凝华成霜而抽除，因之，近年来工业上给它的习惯称呼是捕水器。
捕水器的性能好坏，直接影响着冻干机的性能、制造成本和运转费用。
因此，研究冻干机捕水器的结构和结霜特性非常必要．1 捕水器的结构与安装位置捕水器的性能应该包括捕水速率(Kg，h)，捕水能力(Kg，m2)，永久性气体的通导能／](t／s)，功率消耗(Kw／Kg)，制造成本和运转费用。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第四章冻干工艺控制的一般原则和操作规程
第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程第一节冻干工艺的一般原则制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。
它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。
本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。
冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥（第二阶段干燥）过程。
一、预冻结过程预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。
若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间。
而且对某些产品还会降低存活率。
因此预冻之前应确定以上三个数据。
1、预冻速率预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。
一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。
因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。
2、预冻温度预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。
各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。
需要进行严格的测试才能得到。
3、预冻时间预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。
总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。
通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。
在达到预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。
预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。
具体预冻时间可由实验测得。
二、升华干燥过程在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制，升华速率。
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原辅料的称量多采用称重计量，液体原辅料也可以 通过流量测算。大规模生产中，可以将称量容器放 置在称重传感器上或磅秤上进行。
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医药数据库
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称量工艺风险控制对策(续)
风险分析
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冻干工艺流程与质量风险
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冻干粉针剂工艺流程与质量控制要点
原辅料 称 重 氮 气 注射用水 >80℃循环 接受容器 瓶子 胶塞 清洁、灭菌 清洗去热原320 ℃×5分钟 灭菌121℃×30分钟 0.2μm 过滤 0.2μm 过滤 药液配制 除菌过滤
接受容器
清洁灭菌程序
灌装＋半压塞 冷冻干燥 充氮压塞 ＋压铝盖
装量核查
搁板层
图例
A:(100) B:(10,000) C:(10,000) D:(100,000) E:(>100,000 )缓冲区域
温度、真空度＋时间 CIP、SIP 水分及其它指标
搁板层
搁板层 干燥箱体 ？
膨胀 阀
捡漏 贴签 成品包装
钱应璞 举办新版ＧＭＰ—“制药企业生产风险控制技术”专题培训班，全国巡回演讲原始稿 广州哲成生物科技有限公司生命科学生物制药部资深工程师王朝志整理资料
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平面设计质量风险控制
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冻干粉针关键工艺风险控制
冻干粉针关键工艺
无菌控制原则
无菌工艺的目标
关键工艺的控制范围
须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微 生物、各种微粒和热原的污染 ; 严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行 ; 人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用 机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压 差; 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净 区内分区（室）进行 ; 应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别 。
地 磅 回 风 小 针 回 风
对液体制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用； 为降低后工序的微生物和内毒素的污染水平，配制 前，应对工艺管道和其他组成系统进行清洁和消毒 。
AHU1-4
AHU1-3
负压称量罩确保称量过程安全可靠, 不必担心交叉污染,高效下均流 膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内.
验证内容 无菌操作的培养基灌装试验 计量器具的强制检定 设备的清洗验证，高效过滤器检漏 工艺参数的改变或工艺路线的变更 原料、包材质量标准改变或产品包装形式 设备的改变 生产处方的修改或批量数量级的改变 常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象 二次/年 二次/年
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湿热灭 菌工艺
检漏 工艺
验证类型 药监部门或法 规要求的强制 性
贴签包 装工艺
周期 二次/年 一次/年 一次/年
轧盖 工艺
干热 灭菌 工艺 洗瓶 工艺 器具清 洗工艺 培养基模 拟试验
发生变更时的 “改变”性
每隔一段时间 关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统 进行的“定期 无菌药品生产过程中使用的灭菌设备
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工程设计控制质量风险措施 -可验证性
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应 最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 配制工艺风险控制设计 物料的称量、混合； 配液系统的清洗、灭菌；药液的除菌过滤； 药品内包装容器准备风险控制设计 西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运； 直接接触无菌药液的部件准备风险控制设计 器皿、工具的清洗灭菌、转运； 药液灌装和加塞、转运风险控制设计； 冷冻干燥过程及转运风险控制设计； 内包装容器的轧盖风险控制设计； 检查工序 检漏、灯检。
关键生产工艺风险控制设计
因原料活性粉末扩散影响配制区域。单个产品，有 残留物料从一批传到另一批污染的风险。而多产品， 更有不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残 留物料传到另一批物料中产生的交叉污染；
计量方法导致处方不准确； 容器的连接电缆、软管可能对称量范围的线性和准 确性产生影响 。
称量、配制、过滤工艺 钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配料工艺风险控制设计(续)
风险分析
风险分析
配制系统的清洗灭菌
配制工艺
在线灭菌(SIP)过程中的灭菌介质(纯蒸汽)压力的 保持，将对灭菌效果产生极大的影响；在线灭菌 (SIP)后贮罐和管道系统无菌性的保持，对药液 的无菌保证有极大的影响； 配制罐、过滤器、管道系统清洗灭菌不完整造成 药液混淆和无菌性的不确保; 过滤器的在线灭菌时蒸汽压力过大，引起过滤器 材质的变性。
产品冻干工艺过程
溶媒 冻结 一次干燥（升华） 冰 气 隙 吸附 水 二次干燥后
检查/验证项目 称量 微粒+微生物 过滤器灭菌 在线清洁+在线灭菌 过滤器灭菌+完好性
溶质 半压塞
溶质
水蒸气 通 道
溶 质
溶质
气隙 层板
全压胶囊 冰 溶液 冰结体 溶质 干燥体 A B C 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 。。 。。。 。 。 。 。 。 。 。 。 。。 主阀 。 主阀+冷阱+ 真空泵运行 换热器 冷阱 D E 冻干成品 导热层板
工艺描述 往浓配罐内工艺要求的加适量注射溶剂至适配温度； 将称量好的药物原、辅料等投放入浓配罐内，将药液搅 拌均匀溶解，调节pH值至工艺要求； 据产品需求，经超滤或加定量活性炭，除热源、脱炭； 取样检查，符合要求后，切换相关阀门状态，使药液进 入药液稀配罐，加一定注射用水，称总重到定量； 将药液从稀配罐依次经过0.45μm、0.22μm过滤器串联 过滤, 符合工艺要求时，将药液经0.22μm除菌过滤器缓 慢压入无菌滤液接收罐内； 根据产品需求，并通入经过0.22μm除菌过滤N2密闭； 小批量时可把接收罐放在带有FFU的专用小车上运送至 灌装使用点，在A级区域打开接收罐阀门无菌连接。 ，
标签数量平衡 以EU GMP为依据的 情况 13
泵
加热器 真空泵
冻干机系统简图
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冻干无菌原粉工艺流程与质量控制要点
冻干工艺过程的污染风险
药物制剂的无菌 容器・塞的灭菌 设备的灭菌 冻干工序 空气的净化处理 操作人员的操作 环境管理 过滤器的破损、泄漏、除菌过滤失败 (SIP/高压蒸汽灭菌)的失败、灭菌物 被再次污染 冻干(负压)时气体泄漏、机械部分润 滑油等泄漏 HEPA过滤器泄漏、气流紊乱引起污染 更衣设置、操作不当，人员介入无菌 操作时造成微生物污染 清洁管理、环境监控
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称量工艺风险控制设计
称量工艺风险控制设计(续)
工艺描述
概述
对灌装前可除菌过滤的冻干产品称量、配制、过滤 一般设置在C级背景环境生产，应仔细考虑称量室 内物料的潜在交叉污染问题；
从原辅料暂存室气锁室取出该批生产所需原辅物料， 根据批生产指令在复核称量室内的单向流下用电子 秤称取辅料和原料（物料的称取程序为先称辅料后 称原料），并将其存放在双层塑料袋内封口后放置 在加盖塑料桶内，送至配料室使用。 根据干燥的活性炭易污染环境的特性，在润炭室内 设置的生物安全柜（抽风罩）内称取活性炭，然后 用注射用水将活性炭湿润，密闭活性炭容器后送至 配料室； 称量过程产生的粉尘，由管道经初中效过滤后直排 大气。
生产工 艺的最 终设计
工程项目设计遵循的步骤如下图：
生产工 艺的最 终设计
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风险控制的关键措施---前验证
风险控制的关键措施---再验证
无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)前验证的主要内容
配液 工艺 冻干 工艺 除菌过 滤工艺 灌装 工艺 灌装
无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)再验证的内容
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称量工艺风险控制对策(续)
配料工艺风险控制设计
称量间的粉尘污染风险控制设计 通风系统防止浮游尘埃交叉污染； 称量的除尘
顶送风
概述
配制是指在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的 过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等， 也包括乳化等复杂的操作；
C级 称 量 站
回 风
接高效排风 过滤器 除尘过滤器 初效滤器 中效滤器
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配料工艺风险控制设计(续)
配料工艺风险控制设计(续)
基本要求
应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤） 的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方 法来确定各自的时限控制标准； 设备的设计应便于拆装、清洁、消毒/或灭菌 ； 药液应含最低限度的微生物杂质，实施必要的预防 措施，在灭菌前将生物负载降低至可接受的低水平； 设备清洁、干燥和贮存能有效地控制微生物污染水 平（微生物污染水平）及细菌内毒素的污染水平。
配制罐投料保护
21ห้องสมุดไป่ตู้
称量间的粉尘污染风险控制设计 粉尘在重力作用下往地面沉降，利用气流控制设置 通风系统，防止传统的捕尘罩，因管道上有残留前 粉尘，开机时会导致粉尘二次飞扬，造成游尘埃交 叉污染。 在单向流的气流下，通 过有孔工作台使粉尘从 除尘机 上到至回风口排除，由 除尘机捕集，避免人员 吸入粉尘；垂直单向气 流保护产品不受人员及 空气中游尘埃的污染，