克罗米酚

克罗米酚：
(简称CC亦称氯米芬)、氯菧酚胺等，是简单、安全、有效的一种促诱发排卵的药物。

1.化学和生物学特性：
克罗米酚是与已烯雌酚相类似的非甾体激素。

此药口服后经肠道吸收进入血液循环，半减期是5天。

和“胞浆受体”结合力低于雌二醇，但在靶细胞核内作用持久，在脂肪组织中并不过多贮存，所以肥胖、消瘦病人对药物的反应无异。

其结构有顺式和逆式之分，
顺式克罗米酚(Enclomiphene)无雌激素作用，相反有抗雌激素作用，用药后的促排卵率为62.2%，而逆式克罗米酚(Zuclomiphene)则有轻度雌激素作用，用药后的促排卵率为35%。

目前商用制剂为顺式与逆式的混合型，两者比例为1∶1。

2.作用机制：
克罗米酚虽具有抗雌激素和弱雌激素作用，但主要靠抗雌激素作用而诱发排卵，无孕激素或雄激素作用。

克罗米酚在下丘脑、垂体中与“雌激素受体”相结合后，使中枢神经细胞处于低雌激素水平状态，诱发反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH)，进而使垂体释放FSH、LH。

FSH促使卵泡发育成熟，停药5日后LH达峰值，称为克罗米酚峰，同时雌二醇水平剧增引起正反馈作用，促成中枢释放大量GnRH，垂体释放LH和FSH峰，通过雌激素的扳机作用，诱发排卵。

克罗米酚诱发排卵通过一系列生物活性作用,并不改变促性腺激素的分泌频率，只增加其振幅，并提高垂体对下丘脑GnRH的敏感性和卵巢对垂体Gn的敏感性。

临床发现于周期第5～25日间每日口服EE 0.1mg，会抑制排卵，但若加用克罗米酚则可消除这种抑制作用。

3.使用克罗米酚的指证：
必须兼备以下两个条件:
①患者应有正常的雌激素水平，经黄体酮试验能产生撤药性阴道流血。

②下丘脑-垂体-卵巢轴完整，对雌二醇能产生正反馈作用及血清催乳素值正常。

4．治疗对象：
(1) 多囊性卵巢综合征，过去采用卵巢楔形切除术，现多用克罗米酚或HMG-HCG治疗。

(2) 继发性的低或正常促性腺激素性闭经，如紧张性闭经(又称下丘脑性闭经）、
用避孕药后闭经等，溢乳闭经用溴隐亭无效时，可加用克罗米酚。

(3) 无排卵性功血，特别是青春期。

(4) 黄体功能不足。

5.用药方法：最初是大剂量和长时期用药，后发现有卵巢肿大和黄体囊肿等副作用，
现已改为第一疗程从小剂量开始。

于月经周期的第5日起，50mg／日，连续5日。

若该月经周期BBT为双相示对促排卵有效多可连用3～6个月，
75%患者在用药后的3～4月内妊娠。

也可先用25mg／日，连续5日，
连用3个月无效后，再增加剂量和延长用药的时间。

也可改为50mg，每日2次，连用5～10日等。

在此特别提出：耐心摸索“有效剂量”，进行“个别化”治疗。

6．克罗米酚和其他药合用治疗不同情况的无排卵
(1) 克罗米酚+HCG 早在1966年Kistner提出停服克罗米酚后5-7日加用HCG。

适用于单用克罗米酚后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。

用法为自停克罗米酚后第4日起，通过宫颈粘液评分和B超观察，待卵泡成熟时即用HCG
l0000IU，每日1次，肌内注射，共2日，第三日再用 5000IU，上述剂量的HCG能促发排卵和维持黄体功能。

(2) 克罗米酚+雌激素由于克罗米酚和雌激素受体结合后，会影响宫颈粘液的分泌，
对于单用克罗米酚后宫颈粘液少而粘稠者，
可在周期的第5日起加服雌激素来改变这一症状，
用7～9日多可以改善宫颈粘液性状，增加受孕机会。

(3) 克罗米酚+皮质激素
来自卵巢或肾上腺的过量雄激素，是造成不排卵的重要原因之一，因此对高雄激素症患者
(多毛、粉刺、阴蒂肥大、多囊性卵巢综合征等)，于月经周期第5～14日间，每日用地塞米
松0.5mg；或自月经周期第5日起先用泼尼松5mg／日，共5日，
然后才用克罗米酚。

也有合并用药者，在月经周期第2日开始用泼尼松5mg／日，共10日，
周期第5日起用克罗米酚，妊娠率可达60%。

(4) 克罗米酚+溴隐亭
高催乳素血症引起的无排卵病例，大部分经溴隐亭治疗后能恢复月经周期，甚至妊娠。

对少数仍不能排卵患者，可加用克罗米酚。

一些正常催乳素不排卵的女性，用克罗米酚无效，亦可改用联合治疗，排卵率可达61%。

常用剂量为：克罗米酚50mg，每日2次，
共10日及溴隐亭2.5mg，每日2次，共10日。

(5) 克罗米酚+HMG-HCG
HMG-HCG诱发排卵可能会引起卵巢增大、多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征等副作用，
因而1969年Crrooke提倡联合应用克罗米酚，以降低昂贵的HMG用量和并发症。

Roberston报道应用HMG-HCG的多胎率为34%，联合用克罗米酚后多胎率下降至8%。

具体方法：克罗米酚50mg／日，共5日，或l00mg／日，共7日，
然后HMG每日肌内注射1~2支(每支含FSH及LH各75IU)，待卵泡成熟后再用HCG诱发排卵。

结果排卵率达98%，妊娠率为30%。

(6)克罗米酚+GnRH
1980年Phansey等报告5例对克罗米酚无反应的病例，于下次月经周期5～9日期间，改克罗米酚，剂量为100mg／日，并于周期第11~14日间用GnRH激动剂0.6~1.2mg，3次／日，喷鼻,结果3例妊娠而且无副作用。

7.监护
用药后应监测促排卵效果，包括:
1，基础体温：停药后基础体温上升0.5℃左右并持续11日及以上。

2，血清孕酮值，黄体中期血清孕酮值≥16nmol／L。

3，宫颈粘液评分：停药后5～10日对宫颈粘液进行评分，并作性交后试验。

4， B型超声：观察卵泡发育，或于成熟时加用HCG，以促其排卵。

8．治疗效果
自1961年以来，有关克罗米酚疗效的文献近千篇，其排卵率，50～96%，
多数在治疗的三个周期内妊娠，妊娠率11～56%。

可见排卵率较高70%，而妊娠率较低33%，这可能是因为：
(1) 排卵周期诊断标准不一，克罗米酚直接或间接通过下丘脑调节中枢，产生黄体化未破裂
卵泡综合征（LUP)，即卵泡黄体化而无卵子逸出，又有“皮质内排卵”之称，若仅依靠基础
体温曲线推断有否排卵，便不能发现上述情况，而错误的认为有排卵。

(2) 宫颈-精子性不孕克罗米酚和雌激素受体结合后，干扰了雌激素对子宫颈管腺体的刺
激作用，致使宫颈粘液分泌减少或性状改变，不利于精子的穿透。

（3）黄体功能不足经克罗米酚诱发排卵后形成的黄体，常由于“FSH不正常”，卵泡发
育时颗粒细胞增殖欠佳，排卵后转变成黄体细胞少，出现黄体功能不足多导致不孕或流产。

（4）内分泌环境异常干扰了输卵管的功能，使卵子不能转运或加速转运。

(5) 伴有其他不孕因子经6个周期治疗后，排卵和黄体功能良好但仍未受孕时，必须进一
步检查不孕原因，如作“性交后试验”、子宫输卵管碘油造影、宫腔镜、腹腔镜等检查。

(6) 用药后血清睾酮水平增加睾酮影响子宫内膜的发育，可能是降低妊娠率的另一因素。

妊娠率高低还与病情有关，对无排卵、月经稀发者妊娠率最高为93%，闭经者降为59％，迄今未证实克罗米酚有致畸及致肿瘤作用。

9．副作用: 与其他类药物相比,较少。

可能发生的副作用包括:
(1) 药物直接引起的副作用一般较轻微，如卵巢增大、潮热,腹部不适,恶心、呕吐、视力模糊等。

停药后多正常。

(2)诱发排卵后产生的副作用和并发症: 主要有卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。

卵巢过度刺激综合征发生率较HMG促发排卵的为低。

Gysler报道卵巢增大发生率为6．1%。

Kistrier综述5836例用克罗米酚后卵巢增大者占13，6%。

早孕和HCG的使用会加重卵巢肿大。

多胎妊娠的发生率约6%～7%，一般人群的发生率为1．8%。

其中绝大多数为双卵双胎，三胞胎发生率为0．6%，
四胞胎、五胞胎发生率分别为0.3%和0.13%
克罗米酚对“高泌乳素血症”的疗效不好。

关于有排卵征象但不怀孕的问题：
在一般情况下，该药诱发“排卵率”远远高于“妊娠率”，排卵率大概是在70%-80%，而受孕率仅仅为20%左右。

出现这种情况的原因,可能是由于该药抑制了雌激素的分泌，使宫颈粘液变稠有关。

改善宫颈粘液：排卵期时子宫颈口开大,碱性粘液量增加,电子显微镜下可观察到子宫颈管的上皮细胞产生粘液微丝和粘液丝，相互交织成蜂窝状网架，网孔的大小和雌激素水平有关，
排卵期网孔直径达40～50μm，以利精子的穿越，排卵后网孔直径缩小至4～6μm。

对于颈管粘膜上皮缺少雌激素受体，对内源性雌激素反应差的不孕患者，虽使用克罗米酚后排卵率高达70%一90%，但妊娠率仅30%～40%，这是因为药物和颈管粘膜腺上皮细胞结合后，局部雌激
素水平下降，粘液分泌减少，宫颈粘液不良(dysmucorrhea)之故。

排卵前给予小剂量雌激素
可改善宫颈粘液不良。

正确的方法是在做人工周期的同时,使用克罗米酚,事半功倍.。