制药厂设备清洁与清洁验证

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消毒剂：


润滑剂：

污染物的来源

环境中存在的尘埃：

在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污 染物，有时甚至是活性成分。 密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能 产生污染。维修保养中产生的污染物也应考 虑。

与设备有关的污染：


残留的冲洗水
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清洁作用的机理

去除设备表面残余物的方法有多种，其 作用机理可概括为：
化验方法 • 方法开发 • 验证
方案实施阶段
方案执行 • 清洁 • 取样 • 化验Leabharlann 合格 ？是否
原因分析
验证报告
监控及再验证阶段
日常监控 再验证
变更管理
流程图
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设备清洁验证的时机

最初验证：

对于自动清洁系统（如CIP），应对新订的清洁程 序、新产品或设备更换或添置关键部件时的前三次 运行进行验证。 每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速的分 析方法，对清洁效果进行定量评价，作为防止因操 作者个人差异、操作条件差异影响清洁效果、造成 交叉污染的一种措施。 在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应 取样检测。
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清洁剂的选择

常用的清洁剂可分为：

单组分清洁剂 复方清洁剂

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清洁剂的选择

单组分清洁剂： 单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁 剂的水溶液。 当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要 求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。 酸、碱：调节清洗液的pH值，如NaOH、KOH、 磷酸、柠檬酸、乙醇酸。 螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属 离子的溶解度。
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清洁工作的发展趋向




近年来，随着对药品质量要求的提高， 人们对清洁验证工作越来越重视。 监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设 备表面的残余物。 监测对象既包括了前批药品的残余物,又 包括了清洁剂的残余物。 检测方法从外观检查发展到定性及定量 分析。
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清洁验证的四个阶段

选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶 段）
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设备清洁方法

手工清洁 自动清洁

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设备清洁方法

手工清洁：

手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一 定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部 分生产设备都采用这种方法进行清洁。 手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、 操作条件的差异等）的影响，不能保证所有 设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验 证有一定的难度。
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微生物污染：


热原污染：

污染物的来源

微粒污染：

微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外 观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时 常忽略这一问题。 在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设 备造成的污染。 许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑 油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚 至与药品接触的可能。
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设备清洁验证的时机

生产区被污染：

在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持续超 标到解决后应进行清洁验证，以保证清洁效 果。
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清洁剂的选择

多组分清洁剂：





多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方 清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清 洁要求。 绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有 不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用， 才能彻底清除。 多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物 有清洁作用。 省时, 如表面活性剂的存在可以使NaOH更有效地浸 湿残余物并将其去除，缩短清洗时间； 减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。
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清洗介质的选择



设备清洁常用的清洗介质有水和（非水） 有机溶媒。 设备表面的残余物可溶于水时应选择水 作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或 注射用水。 用水做清洗介质的优点是无毒、无残留 物，但对不锈钢表面可能有不良的影响， 如生锈或腐蚀。
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清洗介质的选择



当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时， 可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶 媒进行清洗。 对于极性较大的残余物可选用能与水混 溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚） 或与水的混合物。 环境保护、操作者的安全及费用问题是 选用有机溶媒的限制因素。
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日常监测：


换品种生产：

设备清洁验证的时机

改变清洁程序：

当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变、清 洁设备改变、清洁步骤改变时应重新验证。 新到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作 者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程 序。 当产品处方、工艺或生产设备改变后应对原有清洁 程序进行验证。
设备清洁与清洁验证
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内 容 摘 要



GMP对设备清洁及验证的要求 设备清洁的目的 设备清洁工作现状 污染物的来源 清洁作用机理 清洗介质的选择 清洁剂的选择 设备清洁方法 清洁工作的发展趋势
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内 容 摘 要


设备清洁验证的时机 清洁验证的检测对象 清洁验证产品与设备分组 残余物限度的确定 分析方法的选择 取样方法的选择
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活性成分的降解产物：


辅料：

污染物的来源

清洁剂：

清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点 考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还 应考虑验证时选哪一成分作参照。 应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄 球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口 服制剂的微生物污染也越来越受到重视。 目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。
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设备清洁的目的
设备清洁的目的是防止发生可能
改变药品质量、使其安全性、均一 性、浓度、纯度达不到规定的要求
的事故或污染。
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清洁验证的必要性

符合GMP要求


降低药物交叉污染及微生物污染的风险
保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
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设备清洁工作现状

近年来，由于重大污染事故的发生，人 们越来越重视厂房及设备的清洁工作。
随着分析技术的日益发展，清洁验证工 作也已逐步展开，并日益深入。 FDA对制药厂商的检查也包括了清洁验证 的内容，1993年还专门制订了《清洁验 证检查指南》。
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污染物的来源

原料（活性成分）：

这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物， 因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带 来严重的后果。 可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的 过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用， 或毒副反应增加。 辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅 料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅 料的降解产物也不容忽视。
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清洁剂的选择

有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、
油脂等的清洁效果较好。

含酶清洁剂可根据底物不同选择不同的
含酶清洁剂。

含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质
沉积物。
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清洁剂的选择


以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考， 制药企业在选用具体品种时应由实验室 在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后 经在生产过程中试用才能确定。 清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、 温度、作用时间、物理或机械力及冲洗 程序等，这些因素都会影响清洗效果， 不能孤立起来单独考虑。
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GMP对设备清洁及验证的要求

第四十九条 药品生产车间、工序、岗
位均应按生产和空气洁净度级别的要求
制定厂房、设备、容器等清洁规程，内
容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，
使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清
洁方法和存放地点。
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GMP对设备清洁及验证的要求

附录一. 总则 4. 药品生产过程的验证内容必须包括： (1)空气净化系统 (2) 工艺用水系统 (3) 生产工艺及其变更 (4) 设备清洗 (5) 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： (1) 灭菌设备 (2) 药液滤过及灌封(分装)系统
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设备清洁方法

手工清洁：




根据具体设备及设备表面残余物的要求建立 科学的标准操作程序，并经严格的验证。 由经过严格培训的操作人员进行清洁。 将设备清洁纳入生产操作规程，作为生产工 艺的一部分，而不仅仅作为生产结束后对生 产现场清洁卫生的整理。 加强对清洁效果的验证工作。
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设备清洁方法
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清洁剂的选择

单组分清洁剂：




助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉 积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。 表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多 种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂 洗的难度。 氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶 解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。 酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择 性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂 肪酶、淀粉酶。

自动清洁：


自动清洁也可称为原地清洁（CIP, Cleaning In Place)，它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质 的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序 自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系 统。与手工清洁相比，CIP系统可达到均匀一致的 清洁效果，并可再现。 CIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许多 制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管 道的清洗。