药品生产设备清洁验证风险评估
设备清洁验证方案
腐蚀设备
某些清洁剂可能对设备材 料产生腐蚀作用，缩短设 备使用寿命。
健康风险
清洁剂的气味或成分可能 对人体健康产生不良影响 ，如刺激呼吸道或皮肤。
微生物的风险
微生物污染
清洁不彻底可能导致微生物在设备表 面或内部滋生，进而影响产品质量和 安全性。
数据记录和分析
数据记录
在验证过程中，应详细记录设备的清洁度数据， 包括但不限于设备表面清洁度、微生物数量等。
数据分析
对收集到的数据进行分析，以评估设备的清洁效 果和清洁方案的实施情况。
数据报告
根据分析结果，编写清洁验证报告，总结验证结 果和改进建议，并及时向相关部门和人员报告。
05
验证结果评估
合格标准
员工健康
微生物滋生环境可能对操作员工的健 康构成威胁，如引起呼吸道或皮肤不 适。
交叉污染
已清洁的设备如未妥善存放或未及时 使用，可能导致不同批次产品间的交 叉污染。
安全风险控制措施
选择合适的清洁剂
根据设备材质和清洁需求，选择低残留、无 腐蚀性的清洁剂。
设备维护和检查
定期对设备进行维护和检查，及时发现并处 理潜在的腐蚀或微生物污染问题。
清洁人员的培训和资质
对清洁人员进行专业培训，确保他们 了解设备结构和材质，掌握正确的清 洁方法和技巧。
确保清洁人员具备相应的资质和证书 ，能够胜任设备清洁工作。
03
验证方法
目视检查
总结词
直接观察设备表面和内部情况，判断清洁效果。
详细描述
通过目视检查，可以直观地观察设备表面是否残留污渍、杂质等，以及设备内 部是否清洁。目视检查通常用于初步判断设备清洁程度，但可能受到光线、观 察角度等因素的影响。
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大，需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中，部分环节仍然依赖人工操作，存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围，覆盖更多的设备类型和场景。
展望：未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术，提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设，提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性，以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义，例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人： 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景，例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程（SOP）制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 ：包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
浅谈药品生产设备清洁验证
性、小、浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首醇，骤；先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性，保证产品质量和安全性，符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证，可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁，从而降低交叉污染和产品污 染的风险，保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证，可以减 少设备维修和更换的频率，降低 生产中断和延期的风险，提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一：某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法，对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测，所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求，验证合格。
案例二：某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题，可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题，应选择适合设备和污染 物的清洁剂，控制清洁剂浓度和清洁时间，
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题，可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准，确定清 洁验证的标准，如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料，如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验，并记录实验数据。
验证结果评估与记录
清洁验证风险评价
xxxxx清洁验证风险评估VP08.00起草审批:你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条款。
1评估范围本次评估仅涉及生产过程中与药品或药材直接接触的工艺设备及与与药品或药材直接接触的中转桶、托盘等工器具。
其他在xxx生产过程中使用非直接接触设备，如称量设备，将不会在清洁验证的过程中考虑，但，并不排除我们可能通过风险评估对这类设备提出清洁的特殊要求。
2职责2.1质量保证部验证的实施，按照验证方案的要求进行取样、检测，验证报告的整理、审核2.2生产部按照清洁SOP的要求清洁设备、器具3评估依据药品生产质量管理规范（2010年修订版）4产品概述4.1工艺概述本品为中药材在一般区经前处理、醇提、乙醇回收、离心、浓缩后，转入D 级洁净区进行浓缩、收膏、配液而得。
4.2设备概述目前用于本品的所有设备均为专线设备，与产品直接接触的主要设备，包括一般区设备：，D级洁净区设备：。
设备一览表4.3产品的活性成分信息4.4最难清洁活性成分本品原药材中的活性成分，除xxx溶解性较差外，其余均有较好的溶解性，较容易清除，故仅考虑XXX。
5产品的直接接触情况6设备的使用状况6.1产品批量：6.3前处理准备可能持续数天，每次只进行一种物料的粉碎。
每次粉碎后清场，并对设备进行清洁。
6.4每日生产结束后，将对使用过的设备、器具、区域进行清洁。
批次与批次之间仅进行清场活动，不清洁。
7设备的清洁方法7.2最长等待清洗时间：24小时。
7.3清洗方式的其他细节，如水量、清洗时间、清洗方式等，在下列SOP中已经详细列出8持续的清洁验证8.1以下情况发生时（但不限于），极可能引发对清洁验证的重新评估，极可能需要持续的清洁验证8.1.1本产品线上增加其他品种的产品8.1.2阶段性生产方式的改变：比如增加批次8.1.3产品批量的增加8.1.4拟延长生产后的待清洗时间8.1.5拟延长清洗后的保存时间，或改变清洗后的保存方式8.1.6清洗方式的改变：指拟在清洗程序中改变：拆卸部件、清洗剂、清洗液、清洗程序、水温、水量、流速、清洗时间等8.1.7由手动清洗方式改变为自动清洗或其他清洗方式8.1.8清洗操作者的改变：由于手工清洁的特殊性，当清洗操作者改变时，应确保他（她）已经经过培训8.2本次清洁验证将与工艺验证同步运行。
口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告
口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告一、概述
本项目调查的是XXX药业公司口服固体制剂车间的公用设备清洁验证。
口服固体制剂车间共有XX台设备，设备属于全新设备、新品种替换/改造
设备、维修、拆卸、清洗等不同状态。
本项目调查的设备有XX台，其中
XX台属于全新设备，其他XX台设备属于旧设备，曾经拆装过，但未开始
生产作业。
二、实验目的
1．为了达到安全生产的要求，评估设备清洗后的安全性。
2．确定清洗验证要求，为生产安全提供科学依据。
3．为设备的正常使用提供科学依据。
三、实施清洁验证
根据药品生产质量管理规范要求，我们对设备进行了清洗验证.物料
清洗后，检测的内容包括：表面清洁度检测、杂质含量检测和温度检测。
1.表面清洁度检测：主要检测设备表面的清洁度。
在清洗后，我们检
验表面清洁度，并使用灰尘检测仪进行测量，得出结果如下：内容，硬件1，硬件2
温度(°C)，19.3，19.5
湿度(%)，42.2，37.8
灰尘总量(mg/m2) ， 0.28 ， 0.19
可移动灰尘总量(mg/m2) ， 0.10 ， 0.07
2.杂质含量检测：主要检测设备表面上的杂质含量，我们运用了样本测试仪进行杂质测试，结果如下：
内容，硬件1，硬件2。
设备确认与风险评估
21:30:42
设备确认与风险评估
系统影响性评估（SIA）
系统影响性评估：评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。 系统影响性评估将系统分为三类：直接影响系统、间接影响系统、无影响系统。
设备确认与风险评估
系统及设备验证关键性评估
在完成对系统/设备的影响性评估之后，应对直接影响系统和间接影响系统的进行验证关键性评估，验证关键性 评估包括三个步骤： ——确定关键质量属性（CQA） ——确定关键工艺参数（CPP） ——对关键工艺参数进行风险评估 验证关键性评系指通过对直接影响系统或间接影响系统的关键组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险 程度，并建议控制措施降低风险。
组件关键性评估系指通过对直接影响系统的组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度。 通过评估，将组件归类为关键和非关键两种。 关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安 全、纯度、质量）有直接影响。 非关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、 安全、纯度、质量）有间接影响或没有影响。
21:30:42
设备确认与风险评估
组件关键性影响性评估CCA
序号
关键组件关键性评估问题
1
组件是否用于证明符合所注册的工艺的规定？
2
功能/组件是否用于控制一个关键工艺参数？
3
功能/组件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接的影响？
清洁验证方案
清洁验证方案The document was prepared on January 2, 2021胶囊剂生产设备清洁再验证方案1、验证概述及目的：根据GMP要求,在生产结束后,要对生产设备及操作间进行彻底清洁,以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染,根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析,选出最差情况的产品；为了验证清洁方法的可靠性及稳定性,对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证,每批产品生产结束后,对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁,清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留,要求应低于设定残留限度要求,更好的保证产品质量.2.验证范围：适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证.相关设备见下表：3.职责验证小组：3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动.3.1.2负责验证工作的组织与协调.3.1.3负责收集、整理清洁验证数据.3.1.4负责编制验证报告,进行数据汇总、分析、结果评价,得出验证结论..质量保证部：3.2.1负责验证管理的日常工作.3.2.2负责起草验证方案和报告.3.2.3负责组织和协调验证活动.3.2.4负责验证过程中的监控及取样.3.2.5负责拟定检测项目及验证周期.3.2.6负责收集、整理清洁验证数据,编制验证报告和结果评价.3.2.7负责发放验证证书.3.2.8负责管理验证文件并归档保存.生产部：3.3.1负责审核验证方案和报告.3.3.2负责验证过程中设备的清洁.3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用.3.3.4协助进行设备的维修保养.工程部：3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准.3.4.2负责设备的维修保养.3.4.3负责验证方案和报告的审核.质量控制部：3.5.1负责验证过程中样品的检测,并根据检验结果出具检验报告.3.5.2负责验证方案和报告的审核.3.5.3负责检验仪器设备的维护保养.验证时间：年月日至年月日4.风险评估：经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估,对存在的质量风险提出了处理措施,具体见验证总计划；由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上,选择设备的最差区域,这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战,因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析,具体见验证总计划.5、验证内容：清洁验证前检查及确认项目确认验证涉及人员按规定进行了培训,具体见附件.验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件,指令清楚、明确,不易引起误操作.统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP要求.清洁条件:人员净化：按人员进入洁净区净化操作规程进行.工艺用水纯化水：按中华人民共和国药典2015年版二部及纯化水内控质量标准检验,应符合规定.设备环境：D级.清洗操作方法：设备能拆卸部分拆卸完毕后,用饮用水冲洗或用刷子涮洗至无明显残留物-----用饮用水擦拭干净设备内外表面----- 用纯化水擦拭两遍-----最后用75%乙醇或3%双氧水消毒.取样：取样人：QA人员.取样时机：清洁效果确认:清洗完成后半小时内.清洁验证所需工具：取样部位及方法：在固体制剂车间生产的产品三批次结束后,对相关设备按相应SOP清洁、消毒.待设备干燥后由QA先对设备内表面进行目检,应无目视可见残留物.目检合格后按顺序在取样位置上先进行微生物取样,再进行化学残留取样,微生物取样及化学残留留取样位置不能重复,其中微生物取样面积为25cm2、化学残留取样面积为25cm2.物理外观检查⑴检查方法：设备在按照清洁规程清洗之后,由QA人员进行外观检查.⑵可接受标准：目视设备内壁、外表面及不易清洗位置应无可见残留物、无残留气味,无污迹,擦拭后的抹布应无可见污迹.药品、消毒剂残留量限度、微生物限度检查参照产品的选定：我公司生产胶囊剂品种55个,根据其它们的活性成分在水中的溶解情况,我们确定出感冒灵胶囊中含对乙酰氨基酚,在水中溶解性最差,用水清洁难度相对较大,故选感冒灵胶囊作为胶囊剂生产设备清洁验证的参照产品.感冒灵胶囊连续生产三批,批号: 、、药品及消毒剂残留量检测：样品取样棉签法：取样时QA人员带上一次性洁净手套,先将硅胶取样模板紧贴在取样位置处,将一根用纯化水润湿并已挤去多余水溶液的取样棉签按在取样位置上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移动另一边,完毕后翻转棉签,让棉签的另一面在与前次擦拭移动方向垂直的方向上按同法擦拭.将已擦拭棉签放入具塞磨口锥形瓶中,紧闭具塞磨口锥形瓶瓶塞.注意：棉签擦拭取样过程应覆盖整个硅胶取样模板内所有表面备注：微生物取样前将灭菌棉签在灭菌生理盐水中润湿,取样过程不变,取样后放入灭菌的具塞磨口锥形瓶中.样品制备：化学样品制备：将擦拭后的四个棉签剪断置20ml%氢氧化钠溶液超声处理5min,过滤即得.微生物样品制备：将擦拭后四个棉签剪断,投入盛有50ml无菌生理盐水的灭菌锥形瓶中,将瓶迅速摇晃数分钟,即得供试液.检测方法：药品残留量检测：取各样品溶液照紫外-可见分光光度法通则0401在波长257nm处,测其吸光度.消毒剂残留量检测：①利用原理：双氧水有强氧化性,与碘化钾中的碘发生氧化还原反应,使碘离子还原成碘: H 2O 2+KI →I 2+H 2O I 2遇淀粉显蓝色 ②所用的指示剂及试液：碘化钾分析纯试液：取碘化钾16.5g,加水使溶解成100ml,即得.淀粉指示剂：取可溶性淀粉0.5g,加水5ml 搅匀后,缓缓注入100ml 沸水中,随加随搅拌,继续煮沸2分钟,放冷,即得.③检测过程：将样品溶液与纯化水各10ml 置洁净比色管中,各加碘化钾试液1ml,充分摇匀,各加三滴淀粉指示剂,摇匀,将两比色管置于白色背景下,观察颜色. 2015版中国药典四部通则1105进行计数检查,记录结果. 药品及消毒剂残留量可接受标准: 药品残留量接收标准：擦拭允许残留量≤ 50%×10ppm ×最小批量kg ×25cm 2工艺过程中直接接触药品设备内表面总面积cm 250%×10mg/kg ×40kg ×25cm 2×103602450cm 2通过测算指标定为：棉签法允许残留量： ug /棉签配制对照液的浓度为 ： ug × 4 20ml其吸光度为：,在波长257nm 处测定各样品溶液的吸光度,小于对照品溶液的吸光度,即符合要求.消毒剂残留量接受标准：各样品溶液比色管的颜色不得比纯化水比色管颜色深. 微生物限度可接受标准： 需氧菌总数： ≤50cfu/25cm 2 6、异常情况处理程序：验证过程中,应严格按照验证方案中制定的检测方法进行判定.出现数据不符合标准或可接受范围时,应上报验证小组,进行调查分析,经验证小组定出处理意见后,进行处理.待处理后,应重新进行验证. 7.验证结果评定与结论：验证小组负责对验证结果进行综合分析,做出验证结论及评价,由验证领导小组审批验证报告.对验证结果的评价应包括：= ug/ml= ug /棉签=验证项目是否有遗漏验证记录是否完整验证过程中验证方案有无修改修改原因、依据以及是否经过批准验证试验结果是否符合标准要求偏差及对偏差的说明是否合理是否需要进一步补充试验生产工艺是否稳定,按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤生产过程中有无需要增加的检测、控制项目8.验证周期及条件：质量保证部负责根据清洁验证情况,拟订验证周期,报验证领导小组审核. 如果存在下列情形之一时,须进行验证：改变消毒剂或设备清洁规程发生变化；增加生产相对更难清洁的产品；生产工艺发生了重大变化,会导致引入新的杂质；清洁程序改变时应再验证.9.验证证书：详见附表验证证书.。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为 2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
12微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
中药共线生产的风险评估和清洁验证
多品种共线是药品生产普遍存在的情况，药品生产质量管理规范（GMP）对共线产品的风险评估和清洁验证有较高要求，多产品共线的污染、交叉污染控制是GMP 检查中重点关注内容。
《国家药品抽检质量状况报告》（2021 年）显示某企业的中药胶囊品种中检出对乙酰氨基酚，该企业生产的其他化学药品中也含有该化学成分，推测为共线生产设备清洗不彻底的残留污染引起。
现场检查中发现，中药品种间共线生产较普遍，且由于中药成分复杂、作用机制不明确、微量成分定量困难等原因，使中药品种共线生产的风险评估和清洁验证的考量点更复杂。
目前中药相关法规要求内容较少，导致中药品种共线生产风险评估和清洁验证的科学性、有效性存在较多问题。
本文归纳了中药共线生产和清洁验证存在的问题，探讨中药共线生产和清洁验证的主要考量点，并进行了中药共线生产清洁风险评估，以期为中药共线生产提供参考。
Part1、中药共线生产和清洁验证常见缺陷在近期中药企业相关检查中发现，存在共线生产和清洁验证相关缺陷较为普遍，部分企业在拟新增品种前未及时开展共线生产风险评估和现有清洁方法适用性评估、部分在产品种未按规定完成3批清洁验证等合规性问题，还存在评估和验证的科学性不充分等问题。
1.1共线风险评估未充分考虑产品特性某颗粒处方含乳香，但该成分易溶于乙醇，难溶于水，且易黏附在设备内壁，难以清洗。
按照FMEA 法进行共线风险评估，将调醇和收膏工序设备清洁不彻底的风险评估为中风险。
实际上，因乳香的溶解特性和物理特性，这两个工序的设备表面均易黏附乳香，存在较大的共线风险隐患。
清洁方案中若只使用水进行清洗，采用该品种指标性成分迷迭香酸（水易溶）进行清洁验证评价，则没有考虑到乳香不同工艺状态下的存在形式和黏附性，在共线生产时可能将乳香成分引入其他品种。
使用乙醇或NaOH 溶液清洗，则基本可解除污染风险。
1.2清洁验证含量测定方法学验证细节导致失败某颗粒开展清洁验证方法学确认，采用迷迭香酸作为检测指标。
药品生产设备共线生产风险评估范例
中等偏上可能性
目前的方法有中等偏上的可能性可以检测出失败模式
4
可能性大
目前的方法可以检测出失败模式的可能性大
3
非常大的可能性
目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大
2
几乎肯定能
目前的方法几乎可以肯定的检测出失败模式；有可靠的检测方法
1
表五：
风险评估值（R）＝风险发生概率（P）×风险严重程度（S）×风险的可检测能力（D），根据风险评估值可以判定风险控制的级别：
4
较小
对生产线造成较小破坏，部分产品需进行返工。一半的顾客可以发现到缺陷
3
非常小
对生产线造成较小破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷
2
无
无影响
1
表中“顾客”一词，可以是内部顾客，例如下一个工序，也可以是最终用户
表三：
失败发生的可能性
失败的几率
举例
得分
非常高：几乎不可避免失败
≥1/2
——
2、QA检查签发清场合格证
3
3
5
表一：
工序
主要设备
片剂
硬胶囊剂
非激素乳膏剂
激素类乳膏剂
可能的失败模式
风险评估值
改进的措施
可能的失败影响
现在的控制手段
严重
程度
发生
几率
可测
能力
风险评估值
3、成型
乳化罐
√
√
清洁不彻底；
392
设非激素专用配膏室
非激素间交叉污染
1、培训清洁规程
2、QA检查签发清场合格证
3、定期清洁验证
得分
绝对不可能
完全没有有效的方法可以检测出失败模式
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析摘要：目前，我国的科学技术发展十分迅速，通过对国内外药品生产设备清洁验证的相关法规指南全面梳理，从质量管理体系及验证工作生命周期管理的角度对清洁验证进行了分析；明确了药品生产设备清洁验证要点并构建了要点结构图；对国内外药品检查中发现的药品生产设备清洁验证存在的缺陷进行了统计分析；对清洁验证常见问题及分布情况进行识别，为我国药品生产企业进一步做好药品生产设备清洁验证提供思路与参考，同时也为药品检查工作中对清洁验证针对性检查提供借鉴。
关键词：设备清洁；清洁验证；药品生产；药品生产质量管理规范引言设备的清洁主要指在一定条件下，利用一套或者是同时使用几种清洁方法来清洗药品生产设备上的一些可见或不可见的产品成分过程。
清洗过程中，需要注意清洗程度应达到规定标准。
对药品生产设备验证进行必要的风险评估，是制定企业生产设备清洁规程的科学依据。
本篇文章笔者是对药品生产设备清洁验证中清洁标记物选择、清洁溶剂的选择、残留物清洁方法选择、活性物质残留限度的确定，以及在风险评估过程中，管理人员关于生产设备清洁标准的判定等进行简单概括。
1清洁验证的概念及重要性清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
新版《药品生产质量管理规范》（GMP）中对清洁验证的相关要求如下：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
清洁验证对于药品生产企业的重要性不言而喻。
2.1取样方式的确定清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl进行测试，也可以增加一些其他项目的测试。
擦拭取样方法的优点是更直观、更有效地针对难清洁区域，冲洗取样法是一种间接的取样方法，收集的残留物浓度很可能代表不了实际残留物浓度，所以首选擦拭取样方法。
药品生产设备清洁验证
PART 01 基本要求
➢ 变更控制
手工清洁程序中人员的变更 监测清洁效果
新产品的投产 批量、药液浓度等的改变
设备的变更（程序、设备面 积的改变）
清洁/取样程序或参数的改变 清洁剂变更
PART 01 基本要求
丙酮 乙酸异丁酯
2-丁醇 甲基乙基酮 二甲基亚砜
1-戊醇 乙醚
乙酸丙酯
——
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：清洁剂的选择策略
清洁原理：冲淋、溶解、水解、湿润、乳化、分散、氧化、螯合等。
清洁剂选择策略： • 目标：与设备材质相容；能有效去除残留物；易清洁，不产生新的难去除的残留物；环保、安全。 • 能用水清洁合格的首选水作为清洁剂——如目标残留物在水中溶解性较好。 • 仅用水清洁无法或很难符合要求时： I. 优先考虑使用常用的碱性溶液和酸性溶液——如乳剂产品（乳化） 、含有油性成分的产品（乳 化）、含有蛋白质成分的产品（胶溶、氧化作用）等。 II. 其次考虑包含几种功能成分的混合清洁剂，包括表面活性剂、碱或酸、能与水混溶的溶剂、分散 剂、螯合剂等。 III.最后考虑两种及两种以上清洁剂的联用。
两者异同
清洁验证：持续性，至 少连续3批次或3个生产 阶段 清洁确认：一次性，每 个生产阶段后或所有生 产结束后
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：共用设备和专用设备的清洁验证策略
• 通常只需对直接接触产品的设备或器具表面的清洁程序进行验证。对非直接接触，但产品有可能会到达的部位 也需合理考虑。 • 清洁效果的考察指标：
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计：在线清洗（CIP）和离线清洗（COP）的选择策略
离线清洗设备部件的管控 • 拆卸程度：直接接触部件、间接接触部件 • 拆卸顺序：防止对设备在位部分的污染；避免设备损伤 • 每个部件的清洗参数：时间、压力、温度、清洁剂等 • 清洗后设备部件的干燥方式：吹干、烘干等，自然晾干不属于干燥方式 • 干燥后设备部件的存放方式：防止二次污染 • 重新组装顺序：防止二次污染；避免组装错误
药品生产设备清洁验证风险评估
药品生产设备清洁验证风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论:-----------------------------------------------132一、组建风险评估小组:2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
小组成员名单、分工、职责如下:序号姓名所在部门或岗位组内职务组内职责1 质量副总组长负责召集小组会议，组织数据、信息收集;负责数据、信息汇总评价;负责撰写报告。
2 生产副总副组长负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3 生产科科长组员负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。
4 质检科科长组员负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。
5 质保科科长组员负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析发布时间：2021-05-27T02:51:18.912Z 来源：《中国科技人才》2021年第7期作者：周旋[导读] 在进行药品生产的过程中，清洁是药品生产的关键，包括厂房、空调系统、工艺用水系统以及生产设备等，对直接接触药品的生产设备来说，其清洁显得特别重要。
在批生产结束、换品种时，使用一种或者一整套清洗方法把设备上不能够看见的残留物进行去除并到达能够接受的残留限度的过程就是设备的清洁，同时，在清洗过程中使用的洗涤剂、溶媒等其他残留物也必须从设备中除去，避免生产过程中的污染或者是交叉污染。
哈药集团三精明水药业有限公司黑龙江 151700摘要：设备的清洁是措在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性符合清洁标准进行确认的过程。
关键词：药品生产设备清洁验证要点及缺陷在进行药品生产的过程中，清洁是药品生产的关键，包括厂房、空调系统、工艺用水系统以及生产设备等，对直接接触药品的生产设备来说，其清洁显得特别重要。
在批生产结束、换品种时，使用一种或者一整套清洗方法把设备上不能够看见的残留物进行去除并到达能够接受的残留限度的过程就是设备的清洁，同时，在清洗过程中使用的洗涤剂、溶媒等其他残留物也必须从设备中除去，避免生产过程中的污染或者是交叉污染。
所谓清洁验证就是利用化学试验的手段对清洁过程的科学性、有效性以及可控性等进行证明，另外，在验证结束之后则应当按照验证中规定的方法对其进行定期监控，实现有效的日常生产管理。
一、药品生产设备清洁验证要点1.清洁的对象、标记物以及清洁剂的选择。
药品生产设备进行清洁的过程，其实就是使用清洁剂对药品进行化学溶解的过程，药品生产企业在实际的药品生产中，大部分是多品种共线生产，即多个品种使用同一个生产线，由于所生产的药品之间的物理以及化学性质相差较大，在对于药品生产设备进行清洁时，需要选择各个产品当中最难以清洁的品种作为参考。
药品生产设备清洁验证中风险评估的应用
・798・黑龙江医药Heilongjiang Medicine Journal Vol.32No.42019•医药论坛•药品生产设备清洁验证中风险评估的应用冯继承黑龙江省药晶审核查验中心(哈尔滨150076)摘要:本文是针对药品生产设备清洁验证过程中，清洁标记物与清洁溶剂选择、选择清洗方法、确定活性物质的残留限度、药品生产设备清洁验证中风险评估的应用以及清洁验证方法进行简单概括，仅供参考。
关键词：药岛生产设备;清洁验证;风险评估中图分类号:TQ46文献标识码:A文章编号：1006-2882(2019)04-798-03DOI：10.14035/ki.hljyy.2019.04.016(内文见下页)3讨论鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤的病因目前我们还不清楚，多数学者认为该病与人乳头状瘤病毒有密切关系。
鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤是一种良性型的真性肿瘤，但是容易复发及恶变成癌,还有学者认为鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤与病毒感染、炎症刺激及上皮化生有关。
目前临床上普遍认为鼻内翻性乳头状瘤为多因素、多阶段的作用导致发生。
患者常表现为单侧发病，并伴有鼻塞、流涕、鼻内肿块，有时带血;肿瘤外观呈表面颗粒状不光滑、色粉红的乳头状,易出血，病变常见于鼻腔，可向后延伸至鼻咽及口咽部。
鼻内镜手术的开展，使鼻窦腔的手术可以在直视下进行。
鼻内镜手术有利于彻底病灶，使鼻窦的通气和引流功能得到恢复。
鼻窦手术在直视下出血少、组织损伤少、视野清晰，能够避免发生一些并发症，目前已经成为常规的鼻窦手术方法。
参苓白术散组方:白术、人参、茯苓、慧取仁、桔梗、白扁豆等。
人参、茯苓、白术益气健脾渗湿;慧或仁、白扁豆健脾祛湿;桔梗宣肺利气、通调水道、载药上行、培土生金;山药、莲子肉健脾益气、兼能止泻;砂仁醒脾和胃、行气化滞;炒甘草健脾和中;诸药合用,补脾胃，益肺气。
从中医角度讲，肺开窍于鼻，肺与鼻窍息息相关，治疗鼻的病变往往从肺入手。
且参苓白术散具有益肺气的作用，适合用来治疗肺脾气虚型鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤。
中药共线生产的风险评估和清洁验证
中药共线生产的风险评估和清洁验证摘要：避孕药与人的生命安全和中医药的发展密切相关。
中药饲料经过加工,其原料选择和制造工艺对传统药物的质量和有效性有显着影响。
药品质量是确保患者安全有效使用药品的前提。
同时,其质量和价格直接关系到广大人民群众对中医的满意度和服务人民健康的能力。
因此,必须加强全过程的监督,医疗机构对中药药材采购和使用的监督和管理还有待加强。
关键词：中药；共线生产；风险评估；清洁验证引言中医药在我国的临床应用已有上千年的历史,其功效和益处越来越受到医生和患者的认可。
尽管对中药不良反应时有发生,但据文献记载,中国对中药不良反应的发生率从2014年的17.1%下降到2019年的10.5%,这表明经过有效控制后,对中药的不良反应发生率逐渐下降。
作为综合性医院,我们应该更加重视中医药的风险管理,这也是医药部门应该承担的责任。
在了解相关信息后,作者认为有必要引入中药风险管理机制。
通过建立药丸质量管理体系、处方评价体系、中药不良反应监测体系,降低中药不良反应的误差率、频率,提高中药处方的可接受率,从被动反应到主动预防控制,确保中药安全合理使用。
1中药清洁验证的主要考量点清洁验证是共线生产风险水平关键要素，是控制交叉污染风险的关键。
某生产线上共线的中药品种若生产工艺相似，根据“非常相似的产品和过程的清洁程序不需要单独验证，‘最坏情况’的验证研究可被接受”的原则，不必对每个产品分别进行清洁验证，可用风险评估的手段评估出清洁不彻底风险最高的品种代表产品来验证清洁程序的有效性。
当采用代表产品进行清洁验证时，要评估和说明选择代表产品的理由和依据，代表产品的选择标准应考虑品种组分群的溶解度、清洁难易度、毒性和活性等。
多产品分阶段性共线生产时，应考虑每个阶段结束后清洁难易程度的影响，批生产最长时间和批生产最大量是清洁验证的评价和挑战依据。
2中药共线生产和清洁验证常见缺陷2.1中药饮片质量存在风险缺乏药品质量标准。
清洁验证及其风险管理
制定SOP是清洁验证的先决条件； 通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。 清洁规程的要点： 系统的拆卸； 预清洁； 清洁剂、浓度、溶液量，水质量；
清洁规程的要点（续）：
时间、温度和频次、流速、压力； 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）； 装配：按说明书、示意图要求装配； 干燥：明确干燥的方式和参速； 检查：符合预定的标准。
0.5
0.3048
2.728
1.0
0.1615
5.910
1.5
0.1067
8.637
2.0
0.08230
11.820
通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英尺/秒)。
因为： 有效的冲洗垂直管道； 排出垂直管道中的空气； 完全润湿管路
0.1615米/秒
棉签取样方法的验证（续）：
⑧将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声； ⑨ 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。 下图为棉签插试取样方法：
第一步
第二步
淋洗液取样方法的验证：
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。
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生产设备清洁验证质量风险评估
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目录
一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3
二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4
三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4
四、评估方法---------------------------------------------------------4
五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6
六、参考文件---------------------------------------------------------7
七、实施风险评估-----------------------------------------------------8
八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13
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一、组建风险评估小组：
2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
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风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。
组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知”
二、质量风险评估的目的
2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”
本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。
由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。
三、风险评估的范围
评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。
据此，范围主要是：
前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；
综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；
栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；
原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；
物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。
岗位操作人员的规范操作及培训。
四、评估方法
进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。
风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。
风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。
判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。
判定依据如下：
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RPN是事件发生的几率、严重程度核可探测性三者的乘积，用来衡量规程的缺陷，以便于采取可能的措施风险优先数量及等级判定
1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分的残留、清洁剂的残留量、微生物污染。
2、现在执行的相关质量控制点参数
3、相关设备及管道系统
4、相关控制系统及环境设施
5、人员操作及培训
6、相关取样标准及残留量测定等检验标准
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七、实施风险评估
2014年4月10日，清洁验证风险评估小组再次召开会议，对影响清洁验证效果的工艺参数进行全面分析。
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2、对中/高风险项目的重新评估
改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。
见下表
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九、本次风险评估结论：
2013年10月23日，风险评估小组召开会议，总结了清洁验证的实施情况。
本次清洁验证，通过外观检查（目测），理化检查及微生物限度、清洗水TOC等方法来考察清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一品种的产品造成污染或交叉污染；现对下列设备、系统进行清洁验证：综合制剂车间设备清洁验证，栓剂乳膏车间清洁验证，原料车间清洁验证，前处理提取车间设备清洁验证，验证完成时间为：。
其影响清洁清洁验证效果的主要中高风险点存在于人员操作、原辅料和清洁剂残留量以及清洁操作时相关的设备控制系统、环境控制系统、辅助系统等。
在清洁验证中作为检查控制点。
系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。
风险评估管理小组会签：
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