产品的安全性与清洁验证..

温度
1. 常见的温度条件： 常温 20－30度 温热 30－50度 （手工清洁常用低于40度） 热 50－70度 很热 70度以上 2. 第一遍淋洗： 尽量选择低的温度，减少因为温度过高导致残留干结在设备表面的可能 最大限度的将残留物冲洗掉 3. 第二遍淋洗： 如果需要可以适当的提高温度
第二部分：基于风险分析的清洁验证
行业所面临的挑战： 在削减开支同时面临更加严格的法规符合性要求 基于风险分析，可以集中注意力关注对工艺和产品质量有关键影响的要素 上
什么是风险？
风险是造成伤害的可能性和伤害严重程度的结合：
Q9 Risk Management Process
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation
产品的安全性与清洁验证
2013.06.08
药品的质量属性？
安全 有效
影响药品安全性 — 污染和交叉污染
• 药品生产的每个工序结束后，对设备的清洁是防止污染和交叉污染的 有效和必要的手段。 • 残留物...... – 原料 – 辅料 – 微生物及代谢物
GMP(2010) 要求:
• • 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途， 应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、 清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保 存相应的操作记录。 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用 设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保 护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、 使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式 对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消 毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方 法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
B 3x1 3x1 3x1 3x1 3x1 15
C 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 10
D 3x1 1x1 1x1 1x1 3x1 9
E 2x1 1x1 1x1 1x1 2x1 7
F 3x1 0 0 0 3x1 6
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最差情况
最差情况可以是最差情况产品，最差情况设备，PAR内的最差清洁参数， 需要考虑的因素：
Review Events
定义风险需要回答的三个问题
什么地方可能出错？ 出错的可能性有多大？ 出错的严重程度是怎样的？
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关于患者的风险和工艺的风险
1. 患者的风险是由于清洁的不有效直接或间接的给患者带来的负面的影响， 比如： 降低治疗效果 过敏反应 对患者造成伤害 引起患者的死亡 2. 工艺的风险是由于清洁的不有效直接或间接的给工艺带来的影响，比如： 杂质曲线 收率 生产效率 额外的工作
清洁程序开发的基本要素
1. 残留物的特性： A 结构特点 B 物理特性 C 化学特性 D 数量 2. 清洁对象 A 部件 B 设备 3. 采用什么样的清洁技术 A 手工清洁 B 在线清洁 C 离线清洁
残留有哪些？
清洁程序的开发之前应首先确定残留物 残留物应包括： 活性成份 降解产物 辅料 发酵残留 色素 香精 清洁剂 微生物
机械作用力
机械作用力可以显著提高清洁的效果，特别是手工清洁
水
实际上水并非万能的溶剂，水作为溶剂的特点 容易获得 安全 易处理 水的最低质量要求 固体制剂的生产制造步骤：清洗-饮用水，淋洗-纯化水 无菌制剂的生产制造步骤：清洗-纯化水，淋洗-注射用水
有机溶剂
有机溶剂广泛应用在活性成份的生产过程中 有机溶剂的缺点： 价格高 需要定期恢复 健康，安全和环境影响 易燃 可能有许多设备设计，存储，转运相关的要求 有机溶剂的优点： 小分子的API一般易溶于有机溶剂 一些有机溶剂可能直接用在生产过程中 溶剂残留的分析通常比较简单 许多溶剂易挥发，很容易干燥
Leabharlann Baidu 所处的生产步骤
API 早期合成阶段 纯化之后 制剂 称量 成型 最终完成 包装
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给药途径
1. 常见的给药途径 口服 注射 2. 注射药物的清洁验证应考虑设定内毒素和可见异物的标准
取样方法
取样类型 接触碟
风险等级 高
淋洗
擦拭 低
选择取样方法时应考虑： 设备设计 清洁程序 清洁的产品和物料
允许的最大迁移量（MACO）和安全因子
在计算允许的最大迁移量应通过不同的出发点选择最严的标准： 日治疗剂量 毒性数据 常规标准10ppm 医学建议
单个剂量的概念
• 单个剂量的概念是一种较为保守的清洁验证途径，它假定所有的污染 全部集中在接下来的产品的某一个单个剂量中。使用于最终的成型和 充填，但是不使用于液体制剂和API。
Ther. dose 4
3 2 3 3
Swab limit 4
4 4 4 4
2.7
2.0 1.7 1.0 3.0
F
2.5
1 = Easy 2 = Medium 3 = Difficult
2
1 Freely soluble 2 Sparingly soluble 3 Insoluble
1
1 Practically nontoxic 2 Moderately toxic 3 Very toxic 4 Extremely toxic 5 Super toxic
清洁剂
选择一个良好的清洁剂应当考虑： 最大限度的移除残留（API和其他辅料） 和设备表面的良好的相容性 接触时间 来自于批准的供应商 对健康，安全和环境的影响 稀释 礼来工厂（固体制剂）使用的设备清洁剂： Lisk9 （SAF Kleen No.9） Lisk9 E CIP100 CIP200 Descale 水
清洁验证的哪些方面可以使用风险评估的途径？
接受标准的建立 取样 位置 数量 测试方法 清洁剂的选择 多品种矩阵法的应用（Bracketing）
基于风险分析的接收标准
清洁验证接受标准的建立应考虑 允许的最大迁移量（MACO）和安全因子 单个剂量的概念 所处的生产步骤 给药途径
•
GMP(2010) 要求:
• 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止 污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和 消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残 留物检验方法的灵敏度等因素。
国际法规要求:
• “对……清洁规程的验证应给予特别的关注”（WHO） • “应进行清洁验证老确认清洁规程的有效性”（PIC/S） • “数据应当支持残留物已被降低到一个可接收的水平这一结论” （FDA）
3
1 >1000 mg 2 100-1000 mg 3 10-99 mg 4 1-9 mg 5 <1 mg
3
1 High limit 2 Moderately high limit 3 Moderately low limit 4 Low limit 5 Very low limit
多设备矩阵法示例（Bracketing）
产品（溶解性能，清洁难易程度，API含量，毒性） 设备（最难清洁，最大的，最小的） 清洁流程（清洁剂浓度，水压，搅拌速度，时间，温度）
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常用的工具
FTA (Fault Tree Analysis)
FMEA(Failure Mode and Effect Analysis)
HACCP(Hazard Analysis and Critical Control Point)
清洁剂
清洁剂的浓度：
清洁剂的浓度对清洁效果起关键性作用
清洁剂浓度的选择： 参考供应商的推荐-产品技术资料 实验室评估数据 综合考虑时间和成本实现清洁程序的优化
清洁剂的管理
清洁剂清单：清洁剂名称，代码，适用范围，供应商 变更控制： 新增或删除清洁剂 改变适用范围 供应商制造工厂的变更
消毒剂
目的：移除微生物的污染 常见的消毒剂： 苛性钠 （1.0M 氢氧化钠） LpH-SE 0.4% 常见的内毒素清洁剂： 苛性钠 柠檬酸 双氧水
机械作用力 - 受益面
在使用清洁剂之前先使用机械作用力的清洁： 减少设备表面残留的附着 减少清洁剂的使用量 减少清洁溶剂（通常为水）的使用量 降低清洁的时间 对于一些难溶的物料，可能是唯一选择
第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案
清洁验证要求 确保清洁流程，取样流程和限度反映了真实的设备使用情况 通常通过3批连续的验证来确保清洁流程的有效性 如果执行的是同步验证，需要在方案中进行解释
机械作用力
常见的机械作用力清洁方法： 真空吸尘 刷洗 清洁布擦拭 水枪冲洗 高压清洗机 超声波清洗机
时间
1. 接触时间： 清洁剂和残留物相互作用的过程 充分的润湿残留物 和残留物相互作用促进残留物的移除 将残留物从设备表面移除 2. 移除时间： 将清洁剂和残留从设备上淋洗干净的时间
假设有8个类似设计的容器，容积不同，但是使用相同的清洁流程
Tanks 1 - 5000 liter 2 - 1000 liter 3 - 500 liter 1 - 100 liter 1 - 50 liter Total
Full 3x1 3x2 3x3 3x1 3x1 24
A 2x1 2x2 2x3 2x1 2x1 16
样品数量
有几个关键的取样点被定义？ 根据设备的尺寸大小，应取几个样品? 涉及到多少中物料材质？ 多少可以被测试？
取样位置
取样位置的选择应考虑： 设备的复杂程度（管路，阀门，形状） 工艺类型（溶液，混悬液，干混） 使用的物料 材质
多品种矩阵法（Bracketing）
残留物特性
结构特点：简单/复杂 物理特性：液态/固态
化学特性：溶解性能/稳定性
数量和位置：总量和分布情况
清洁对象
部件或设备结构：材质 尺寸和外形：最难清洁部位
相容性：清洁剂/温度
清洁技术
手工清洁 在线清洁
离线清洁
混合型
清洁参数
时间 温度
清洁剂浓度
多品种矩阵法通常选择： 处方中最大的API浓度 最大的产品剂量 最难清洁的产品 最具毒性的产品 粘粉最多的 最长的清洁前保留时间
多品种矩阵法示例
API A
B C D E Hardest to clean
Solubility 1
1 3 1 2
Toxicity 4
2 3 3 2
清洁验证
第一部分：清洁程序的开发 第二部分：基于风险分析的清洁验证 第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案
第一部分：清洁程序的开发
清洁程序的开发应考虑： 法规要求 清洁对象 如何移除设备表面的残留物 如何实现最佳的清除残留的效果
对工艺流程的理解是设备清洁和清洁验证的关键
质量管理规范的要求 - 常规要求
残留和潜在的污染： 产品 产品生产过程中使用的物料 降解产物 微生物和内毒素 清洁剂
质量管理规范的要求 - 清洁程序
清洁程序的开发： 必须考虑清洁能力 必须考虑最难清洁的部位 解释清洁程序和清洁剂（包括清洁溶剂）的选择 清洁剂： 考虑清洁效果，溶解性能，毒性和环境安全因素 必须易溶解和不与设备表面反应 清洁剂应被最终清洗到预定的残留限度（基于清洁剂的毒性）下
unacceptable
Risk Communication
Risk Management Tools
Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance
Output / Result of the Quality Risk Management Process
Risk Review