药品生产设备清洁验证风险评估
设备清洁验证周期风险评估
设备清洁验证周期风险评估项目姓名职务日期起草人审核人批准人生效日期分发部门目录1目的2适用范围3依据文件4质量风险管理小组职责5风险评估5.1风险评估过程5.2风险评估（危险分级与筛选）5.3公司设备情况5.4RRF评估表设备验证清洁周期风险评估1目的通过对公司关键生产设备清洁验证周期进行风险评估，对于每种风险产生用可能性（P）和严重性（S）进行估计，以确定设备清洁验证周期。
2适用范围本评估适用于公司设备清洁验证周期。
3依据文件药品生产质量管理规范（2010年修订）质量风险管理规程（SMP-QA-00-005）4质量风险管理小组职责部门职务姓名职务职责质量负责人兼质量受权人汪凌云组长对风险管理工作负领导责任。
保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准报告。
生产负责人张鸿旭组员负责从设备清洁难易程度、清洁方法等方面对风险进行评价，编制风险管理报告。
质量部经理张卫娜组员负责审核及收集资料、数据，整理风险评估资料归档。
车间主任赵星军组员负责起草与生产设备清洁各个过程进行的分析评估5 风险评估5.1风险评估过程：项目质量风险管理提出——风险识别——风险评估——风险控制——风险交流和通报——风险评估——风险管理活动评价5.2风险评估（危险分级与筛选）5.2.1 原理：5.2.1.1风险识别在设备清洁中出现的清洁不彻底的问题。
5.2.1.2风险分析基于以下信息进行分析：设备类型、材质是否易清洁？ 设备管路联接方式是否易清洁？设备清洁剂类型、设备用途及其共用该设备的物料或产品体系是否增加？ 清洁、消毒方式、SOP 是否能在清洁验证周期内稳定？ 从事该设备清洁、操作的人员是否有太大的流动性或更替？5.2.1.3风险评价 5.2.1.3.1可能性高：经常发生 中：偶尔发生 低：极少发生 5.2.1.3.2严重性高：严重影响到产品质量 中：轻微影响到产品质量 低：基本不影响到产品质量 5.2.3.4综合评价风险评价使用 “低/中/高”的分类和简单的矩阵。
设备清洁验证风险评估
生产设备清洁验证验风险评估增禄word 资料制药有限公司风险评估——生产设备清洁验证验证范围和程度本标准起草人：本标准审核人：本标准批准人：本标准批准发布日期：年月日生效日期：年月日1.概述本公司为中药制剂生产企业，制剂剂型为丸剂（浓缩丸、水丸），主要品种为六味地黄丸、开胸顺气丸等。
生产所用设备主要分为前处理设备和制剂设备。
为确保产品质量，生产设备清洁规程需经过验证。
验证的范围和程度通过风险评估来确定。
2.风险评估工具应用失败模式效果分析，对风险发生的频率、严重性和可测性进行确认。
根据风险大小分值为1分至5分，分值越高，风险越大。
严重性以鉴别、检查、含量中分数高者计。
失败风险得分为各项得分的乘积。
总分超过36分为高风险，设备必须经过确认。
word 资料3．活性残留风险项分析如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
目前企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：1）以目检为依据的限度。
2）化学残留可接受限度。
3）微生物残留可接受限度。
3.1以目检为依据的限度若设备内表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，目检能发现低于 4ug/cm2的残留。
目测要求不得有可见的残留物，在每次清洗完后都必须进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准。
3．2化学残留可接受限度：最低日治疗剂量的 1/1000依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量（MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。
一般取最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000 为残留物限度。
可以认为即使存在很大的个体差异，该残留量也不会对人体产生药理反应。
我厂产品为六味浓缩丸系列及开胸顺气丸等水丸成方制剂，其中六味地黄丸（浓缩丸）批量大，且在浓缩丸剂中最具代表性，开胸顺气丸（水丸）批量小word 资料作为水丸制剂具有代表性，因此选定这两种产品做为验证产品。
药品生产设备清洁验证风险评估
药品生产设备清洁验证风险评估1. 背景介绍药品生产中，药品质量往往受到药品生产设备清洁程度的影响。
因此，对于药品生产设备清洁验证是非常重要的。
清洁验证需要通过一系列检测手段进行，以评估设备的清洁度是否符合药品质量标准。
本文主要介绍药品生产设备清洁验证中的风险评估问题。
2. 风险评估的必要性2.1 保证药品质量药品生产设备清洁验证可以确保设备的清洁度符合药品质量标准，保证生产的药品质量与安全。
2.2 防止交叉污染药品生产设备间的交叉污染是常见的问题，而清洁验证可以有效地保证设备的清洁和消毒措施是否能够有效地防止交叉污染。
2.3 提高生产效率清洁验证可以帮助药品生产企业提高生产效率，缩短生产周期，减少生产成本。
3. 风险评估的方法3.1 根据工艺药品生产设备清洁验证应该基于生产工艺进行评估。
不同的工艺需要采用不同的检测方法，只有根据工艺实际情况进行评估，才能够确定具体的检测方案。
3.2 采用不同的检测方法药品生产设备清洁验证需要采用多种不同的检测方法，比如采用化学试剂法，蛋白质测定法和微生物测定法等方法。
3.3 特殊工艺的风险评估某些特殊的生产工艺可能涉及到有毒有害废物的产生或者特殊的工艺液体的处理，需要采用更加专业的检测方法进行评估。
4. 风险评估的步骤4.1 确定清洁验证样本需要明确确定被检测的样本，包括设备表面、管道和设备内部等等。
同时，要保证样本代表性。
4.2 确定清洁验证检测方法根据不同的工艺和样本，确定清洁验证中采用的检测方法。
4.3 实验室检测将采集的样本送至实验室中进行检测。
这个过程需要严格按照检测要求操作，确保数据的准确性。
4.4 结果评估根据实验室检测结果，对样本进行评估，判断样本的清洁情况是否符合要求。
4.5 风险评估分析对清洁验证结果进行分析，评估可能存在的风险，并采取相应的措施进行风险控制。
5.药品生产设备清洁验证是保证药品质量和生产效率的重要手段。
在清洁验证中，风险评估是必不可少的环节，只有通过科学的风险评估，才能更好的完善清洁验证的工作流程，保障药品质量和生产安全。
浅谈药品生产设备清洁验证
性、小、浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首醇，骤；先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估
原料药生产设备清洁验证的围和程度评估全合成前天工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。
我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。
欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。
洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。
严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。
清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。
1 原料药生产的一般特点原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。
原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。
一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。
另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。
根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。
清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。
API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。
设备清洁验证周期风险评估 (1)
设备清洁验证周期风险评估项目姓名职务日期起草人审核人批准人生效日期分发部门目录1目的2适用范围3依据文件4质量风险管理小组职责5风险评估5.1风险评估过程5.2风险评估（危险分级与筛选）5.3公司设备情况5.4RRF评估表设备验证清洁周期风险评估1目的通过对公司关键生产设备清洁验证周期进行风险评估，对于每种风险产生用可能性（P）和严重性（S）进行估计，以确定设备清洁验证周期。
2适用范围本评估适用于公司设备清洁验证周期。
3依据文件药品生产质量管理规范（2010年修订）质量风险管理规程（SMP-QA-00-005）4质量风险管理小组职责部门职务姓名职务职责质量负责人兼质量受权人组长对风险管理工作负领导责任。
保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验，并负责批准报告。
生产负责人组员负责从设备清洁难易程度、清洁方法等方面对风险进行评价，编制风险管理报告。
质量部经理组员负责审核及收集资料、数据，整理风险评估资料归档。
车间主任组员负责起草与生产设备清洁各个过程进行的分析评估5 风险评估5.1风险评估过程：项目质量风险管理提出——风险识别——风险评估——风险控制——风险交流和通报——风险评估——风险管理活动评价5.2风险评估（危险分级与筛选）5.2.1 原理：5.2.1.1风险识别在设备清洁中出现的清洁不彻底的问题。
5.2.1.2风险分析基于以下信息进行分析：设备类型、材质是否易清洁？ 设备管路联接方式是否易清洁？设备清洁剂类型、设备用途及其共用该设备的物料或产品体系是否增加？ 清洁、消毒方式、SOP 是否能在清洁验证周期内稳定？ 从事该设备清洁、操作的人员是否有太大的流动性或更替？5.2.1.3风险评价 5.2.1.3.1可能性高：经常发生 中：偶尔发生 低：极少发生 5.2.1.3.2严重性高：严重影响到产品质量 中：轻微影响到产品质量 低：基本不影响到产品质量 5.2.3.4综合评价风险评价使用 “低/中/高”的分类和简单的矩阵。
制药企业-设备清洁验证风险分析-2019
车间设备清洁验证的风险分析编号：
1目的
目前XXXXXX车间是XXXXXX产品生产专用车间，所有的设备均是专用设备。
本报告的目的，是根据风险评价定义清洁验证的验证需求。
2清洁程序的描述
2.1轮次内（批与批之间）清洁程序
2.2轮次间的清洁程序
3风险分析和现有验证数据
4根据清洁程序和风险分析，定义验证需求
4.1根据上述风险分析，轮次间的清洁，DHT、CHT需要进行确认。
而轮次内的清洁，仍然
存在清洁验证的需求。
4.2由于是专用产品生产线，并且生产线已经使用超过30年时间，目前未验证的状态，不
会对产品质量造成显著影响。
4.3我们计划在20XX年10月，批准轮次内、轮次间清洁验证的方案，随后开始执行该方
案。
由于验证需要的时间较长，预期在20XX年6月前，完成验证。
4.4轮次内清洁的验证需求，如下表定义。
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4.5轮次间清洁的验证需求，如下表定义。
设备清洁及环境控制风险评估范文
设备清洁及环境控制风险评估目录1.概述：................................................................... 错误！未定义书签。
2.目的：................................................................... 错误！未定义书签。
3.范围：................................................................... 错误！未定义书签。
4.评估工具： ........................................................... 错误！未定义书签。
设备清洁及环境控制风险评估第3页共8页1.概述：由于2010版GMP的发行，对原料药的生产设备与生产环境有了更高的要求。
现通过对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行的风险评估，确定出所需要进行的验证活动。
2.目的：拟对本公司原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估，找出各个风险点，并对各风险点采取相应的验证活动措施，使其风险消除或降低到可接受的程度，保证不会对产品质量、环境、设备、人员造成不良影响。
3.范围：本文件针对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估。
4.评估工具：按照以下风险评估方法进行风险评估，包括以下几点。
A、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
B、风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
C、严重程度﹙S﹚：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。
严重程度分为四个等级，如下。
可能性程度﹙P﹚：测定风险产生的可能性。
根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。
为建立统一基线，建立以下等级。
设备清洁及环境控制风险评估范文
设备清洁及环境控制风险评估目录1.概述：................................................................... 错误！未定义书签。
2.目的：................................................................... 错误！未定义书签。
3.范围：................................................................... 错误！未定义书签。
4.评估工具： ........................................................... 错误！未定义书签。
设备清洁及环境控制风险评估第3页共8页1.概述：由于2010版GMP的发行，对原料药的生产设备与生产环境有了更高的要求。
现通过对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行的风险评估，确定出所需要进行的验证活动。
2.目的：拟对本公司原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估，找出各个风险点，并对各风险点采取相应的验证活动措施，使其风险消除或降低到可接受的程度，保证不会对产品质量、环境、设备、人员造成不良影响。
3.范围：本文件针对原料药车间生产设备的清洁与生产环境进行风险评估。
4.评估工具：按照以下风险评估方法进行风险评估，包括以下几点。
A、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
B、风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
C、严重程度﹙S﹚：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。
严重程度分为四个等级，如下。
可能性程度﹙P﹚：测定风险产生的可能性。
根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。
为建立统一基线，建立以下等级。
设备清洁再验证方案(含风险评估)
XX有限公司 XX车间设备清洁再验证方案制定单位XX车间制定人：年月日审核人质量保证部：年月日生产运行部：年月日机动部：年月日1 主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。
本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。
2 验证的目的设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。
3 术语4 概述根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。
生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。
验证周期为：正常生产时每年验证一次。
5 引用标准《验证管理程序》XXC－YZ－01（4）《清洗验证管理规定》XXG－YZ－05（2）6 职责验证小组成员职务工作任务组长技术主任负责验证方案的风险评价及验证的组织工作组员工艺质量员负责参与验证方案的风险评价及验证培训及全过程的具体实施工作工段技术员参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施工作---- 负责验证质量检验项目的取样、检测并出具检验报告---- 负责验证质量检验项目的检测并出具检验报告7 验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。
8 验证的内容与方法8.1 风险评价过程8.1.1 风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。
中药共线生产的风险评估和清洁验证
多品种共线是药品生产普遍存在的情况，药品生产质量管理规范（GMP）对共线产品的风险评估和清洁验证有较高要求，多产品共线的污染、交叉污染控制是GMP 检查中重点关注内容。
《国家药品抽检质量状况报告》（2021 年）显示某企业的中药胶囊品种中检出对乙酰氨基酚，该企业生产的其他化学药品中也含有该化学成分，推测为共线生产设备清洗不彻底的残留污染引起。
现场检查中发现，中药品种间共线生产较普遍，且由于中药成分复杂、作用机制不明确、微量成分定量困难等原因，使中药品种共线生产的风险评估和清洁验证的考量点更复杂。
目前中药相关法规要求内容较少，导致中药品种共线生产风险评估和清洁验证的科学性、有效性存在较多问题。
本文归纳了中药共线生产和清洁验证存在的问题，探讨中药共线生产和清洁验证的主要考量点，并进行了中药共线生产清洁风险评估，以期为中药共线生产提供参考。
Part 1、中药共线生产和清洁验证常见缺陷在近期中药企业相关检查中发现，存在共线生产和清洁验证相关缺陷较为普遍，部分企业在拟新增品种前未及时开展共线生产风险评估和现有清洁方法适用性评估、部分在产品种未按规定完成3批清洁验证等合规性问题，还存在评估和验证的科学性不充分等问题。
1.1共线风险评估未充分考虑产品特性某颗粒处方含乳香，但该成分易溶于乙醇，难溶于水，且易黏附在设备内壁，难以清洗。
按照FMEA 法进行共线风险评估，将调醇和收膏工序设备清洁不彻底的风险评估为中风险。
实际上，因乳香的溶解特性和物理特性，这两个工序的设备表面均易黏附乳香，存在较大的共线风险隐患。
清洁方案中若只使用水进行清洗，采用该品种指标性成分迷迭香酸（水易溶）进行清洁验证评价，则没有考虑到乳香不同工艺状态下的存在形式和黏附性，在共线生产时可能将乳香成分引入其他品种。
使用乙醇或NaOH 溶液清洗，则基本可解除污染风险。
1.2清洁验证含量测定方法学验证细节导致失败某颗粒开展清洁验证方法学确认，采用迷迭香酸作为检测指标。
药品生产设备清洁验证中风险评估的应用
药品生产设备清洁验证中风险评估的应用摘要：在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。
鉴于此，文章结合笔者多年工作经验，对药品生产设备清洁验证中风险评估的应用提出了一些建议，仅供参考。
关键词：药品生产设备；清洁验证；风险评估；应用引言药品生产企业在研发中引入质量保证和风险管理，能使研发工作和新药的安全体系建立更加科学和缜密；已经通过验证的制药企业工艺设备，假如产品的处方被更改或者改变了清洁的流程，或者有的新的产品通过验证，专业制药人员需要评估变化情况及对通过验证的各个指标进行重新评估，在清洁中清洁剂被更换的时候，二次验证是肯定要做的。
1、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求（1）根据情况综合选择有效的清洁方法①通过验证的设备清洁方式。
为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。
②结合运用多种清洁方式。
有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。
但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。
此外，按照残留物取样的回收情况、残留物的检查方式、残留物质性质的限制，所选用的清洁方式也不相同。
③按照使用说明书进行清洁。
所有制药公司在清洁工业设备时必须根据具体的操作守则来进行清洁。
（2）制定严格的基于制药企业内部的清洁操作规程相关国家机构必须对制药工艺的各个环节进行管控，要求各制药公司为不一样的工艺设备，不同的工艺流程和不同的制药机械制定具体的内部清洗程序，在上级部门审核完成后及时严格按照规程执行。
在规程中通常会详细列出不同的清洁剂、设备及方法进行操作。
同时还有清洁物品的调配方式、名称，使用前还需要对设备进行检查。
药品生产设备清洁验证风险评估
药品生产设备清洁验证风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论:-----------------------------------------------132一、组建风险评估小组:2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
小组成员名单、分工、职责如下:序号姓名所在部门或岗位组内职务组内职责1 质量副总组长负责召集小组会议，组织数据、信息收集;负责数据、信息汇总评价;负责撰写报告。
2 生产副总副组长负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3 生产科科长组员负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。
4 质检科科长组员负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。
5 质保科科长组员负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。
药品生产设备清洁验证中风险评估的应用
・798・黑龙江医药Heilongjiang Medicine Journal Vol.32No.42019•医药论坛•药品生产设备清洁验证中风险评估的应用冯继承黑龙江省药晶审核查验中心(哈尔滨150076)摘要:本文是针对药品生产设备清洁验证过程中，清洁标记物与清洁溶剂选择、选择清洗方法、确定活性物质的残留限度、药品生产设备清洁验证中风险评估的应用以及清洁验证方法进行简单概括，仅供参考。
关键词：药岛生产设备;清洁验证;风险评估中图分类号:TQ46文献标识码:A文章编号：1006-2882(2019)04-798-03DOI：10.14035/ki.hljyy.2019.04.016(内文见下页)3讨论鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤的病因目前我们还不清楚，多数学者认为该病与人乳头状瘤病毒有密切关系。
鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤是一种良性型的真性肿瘤，但是容易复发及恶变成癌,还有学者认为鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤与病毒感染、炎症刺激及上皮化生有关。
目前临床上普遍认为鼻内翻性乳头状瘤为多因素、多阶段的作用导致发生。
患者常表现为单侧发病，并伴有鼻塞、流涕、鼻内肿块，有时带血;肿瘤外观呈表面颗粒状不光滑、色粉红的乳头状,易出血，病变常见于鼻腔，可向后延伸至鼻咽及口咽部。
鼻内镜手术的开展，使鼻窦腔的手术可以在直视下进行。
鼻内镜手术有利于彻底病灶，使鼻窦的通气和引流功能得到恢复。
鼻窦手术在直视下出血少、组织损伤少、视野清晰，能够避免发生一些并发症，目前已经成为常规的鼻窦手术方法。
参苓白术散组方:白术、人参、茯苓、慧取仁、桔梗、白扁豆等。
人参、茯苓、白术益气健脾渗湿;慧或仁、白扁豆健脾祛湿;桔梗宣肺利气、通调水道、载药上行、培土生金;山药、莲子肉健脾益气、兼能止泻;砂仁醒脾和胃、行气化滞;炒甘草健脾和中;诸药合用,补脾胃，益肺气。
从中医角度讲，肺开窍于鼻，肺与鼻窍息息相关，治疗鼻的病变往往从肺入手。
且参苓白术散具有益肺气的作用，适合用来治疗肺脾气虚型鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤。
中药共线生产的风险评估和清洁验证
中药共线生产的风险评估和清洁验证摘要：避孕药与人的生命安全和中医药的发展密切相关。
中药饲料经过加工,其原料选择和制造工艺对传统药物的质量和有效性有显着影响。
药品质量是确保患者安全有效使用药品的前提。
同时,其质量和价格直接关系到广大人民群众对中医的满意度和服务人民健康的能力。
因此,必须加强全过程的监督,医疗机构对中药药材采购和使用的监督和管理还有待加强。
关键词：中药；共线生产；风险评估；清洁验证引言中医药在我国的临床应用已有上千年的历史,其功效和益处越来越受到医生和患者的认可。
尽管对中药不良反应时有发生,但据文献记载,中国对中药不良反应的发生率从2014年的17.1%下降到2019年的10.5%,这表明经过有效控制后,对中药的不良反应发生率逐渐下降。
作为综合性医院,我们应该更加重视中医药的风险管理,这也是医药部门应该承担的责任。
在了解相关信息后,作者认为有必要引入中药风险管理机制。
通过建立药丸质量管理体系、处方评价体系、中药不良反应监测体系,降低中药不良反应的误差率、频率,提高中药处方的可接受率,从被动反应到主动预防控制,确保中药安全合理使用。
1中药清洁验证的主要考量点清洁验证是共线生产风险水平关键要素，是控制交叉污染风险的关键。
某生产线上共线的中药品种若生产工艺相似，根据“非常相似的产品和过程的清洁程序不需要单独验证，‘最坏情况’的验证研究可被接受”的原则，不必对每个产品分别进行清洁验证，可用风险评估的手段评估出清洁不彻底风险最高的品种代表产品来验证清洁程序的有效性。
当采用代表产品进行清洁验证时，要评估和说明选择代表产品的理由和依据，代表产品的选择标准应考虑品种组分群的溶解度、清洁难易度、毒性和活性等。
多产品分阶段性共线生产时，应考虑每个阶段结束后清洁难易程度的影响，批生产最长时间和批生产最大量是清洁验证的评价和挑战依据。
2中药共线生产和清洁验证常见缺陷2.1中药饮片质量存在风险缺乏药品质量标准。
清洁验证及其风险管理
制定SOP是清洁验证的先决条件； 通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。 清洁规程的要点： 系统的拆卸； 预清洁； 清洁剂、浓度、溶液量，水质量；
清洁规程的要点（续）：
时间、温度和频次、流速、压力； 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）； 装配：按说明书、示意图要求装配； 干燥：明确干燥的方式和参速； 检查：符合预定的标准。
0.5
0.3048
2.728
1.0
0.1615
5.910
1.5
0.1067
8.637
2.0
0.08230
11.820
通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英尺/秒)。
因为： 有效的冲洗垂直管道； 排出垂直管道中的空气； 完全润湿管路
0.1615米/秒
棉签取样方法的验证（续）：
⑧将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声； ⑨ 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。 下图为棉签插试取样方法：
第一步
第二步
淋洗液取样方法的验证：
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。
口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告
口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告
1.引言
2.目的
本报告旨在对口服固体制剂车间公用设备的清洁验证进行风险评估，
并提供相应的风险控制和管理措施，以确保设备的清洁性能达到要求。
3.方法
风险评估采用了系统性的方法，主要包括以下几个方面：
-对公用设备进行分类和归档，包括设备的类型、功能和使用频率等；
-对每个设备的清洁程序进行评估，包括清洁剂的选择、清洁方法和
频率等；
-根据清洁验证结果的可靠性和一致性对风险进行评估；
-制定相应的风险控制和管理措施。
4.结果
根据风险评估的结果，得出以下结论：
-设备类型和功能的差异导致清洁程序的差异性较大；
-清洁程序的执行存在一定的不一致性和可靠性问题；
-部分设备的清洁剂选择和使用频率不够合理；
-部分设备的清洁验证结果存在不合格的情况。
5.风险控制和管理措施
针对上述结论
-完善设备分类和归档，制定相应的清洁程序；
-加强对清洁程序的培训和质量监控，提高执行的一致性和可靠性；
-优化清洁剂的选择和使用频率，确保清洁效果；
-对不合格的清洁验证结果进行追踪和整改。
6.结论
通过对口服固体制剂车间公用设备的清洁验证风险评估，我们发现了存在的问题并提出了相应的风险控制和管理措施。
这些措施将有助于提高设备的清洁性能，确保药品质量和安全性。
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生产设备清洁验证质量风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4四、评估方法---------------------------------------------------------4五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6六、参考文件---------------------------------------------------------7七、实施风险评估-----------------------------------------------------8八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------1323一、 组建风险评估小组：2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由 担任组长， 担任副组长，正式启动风险管理程序。
小组成员名单、分工、职责如下： 序 号 姓 名 所在部门或岗位 组内职务 组 内 职 责1 质量副总 组长 负责召集小组会议，组织数据、信息收集；负责数据、信息汇总评价；负责撰写报告。
2 生产副总 副组长 负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3生产科科长 组员 负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。
4 质检科科长 组员 负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。
5 质保科科长 组员 负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。
6 生产科 组员参与风险分析活动，收集或提供必要的数据、信息、资料；完成风险管理小组安排的各项工作。
7 生产科 组员 8 质检科 组员 9 车间副主任 组员 10车间副主任组员风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。
组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知”二、质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。
由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。
三、风险评估的范围评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。
据此，范围主要是：前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。
岗位操作人员的规范操作及培训。
四、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。
风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。
风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。
判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。
判定依据如下：4表1：风险的严重程度（SEV）评分制（10分制）结果结果的严重性评分严重危害在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的失败模式。
9-10高造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且顾客（包括下工序和最终用户）不满意。
7-8中等对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。
顾客感觉到不方便或有些不满。
5-6 低对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。
有一半到大部分的顾客可以发现这些缺陷。
3-4微小对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。
但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，客户很难发现到缺陷。
1-2表2：风险的发生几率（OCC）评分制（10分制）失败发生的可能性失败的几率举例评分非常高：几乎不可避免失败≥1/3 极频繁的发生9-10高：反复发生的失败≥1/20 每日发生7-8中等：偶尔发生的失败≥1/2000 每月发生5-6低：相对非常少发生的失败≥1/10000 每几个月发生一次3-4微小：几乎不可能发生的失败≤1/150000 仅发生过一次1-25表3：风险被检测或发现的可能性（DET）评分制（10分制）发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分绝对不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式9-10 可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式5-6可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式3-4 可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。
1-2 RPN是事件发生的几率、严重程度核可探测性三者的乘积，用来衡量规程的缺陷，以便于采取可能的措施风险优先数量及等级判定测量范围1-125 RPN：风险优先数量及等级判定严重性*发生几率*可探测性＜9 低9-36 中＞37 高五、影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分的残留、清洁剂的残留量、微生物污染。
2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准67活性成分残留 设备自身清洗 系统性能 清洁操作技能 性能（如喷淋球）取样错误 清洁剂残留难清洁的辅料 清洁剂设计 培训、考核（如冲洗水） 清洁验证 效果环境洁净度 人员取样标准未统一微生物污染 残留量标准错误清洁规程制定不合理六、参考文件序号 文件名称 保存部门备注1 验证文件质量部 2 设备和仪表确认文件 设备部 5 产品质量指标 质量部6 原料和半成品质量指标 质量部7 工艺规程 质量部 9 操作规程 质量部 10清洁规程质量部人为因素设备因素 原辅料因素 环境因素 标准因素清洁验证 效果11 批记录质量部12 偏差汇总质量部13 变更汇总质量部七、实施风险评估2014年4月10日，清洁验证风险评估小组再次召开会议，对影响清洁验证效果的工艺参数进行全面分析。
1、对影响清洁验证效果的工艺参数分析评估序号风险项目可能的失败模式影响的严重程度（S）原因的发生几率（O）发现的可能性（D）风险等级RPN 可能的失败影响严重程度评分可导致失败的可能的原因发生几率评分现在的控制手段发现的可能性评分1设备系统是否正常运行系统失效造成性能达不到要求5 系统故障或系统设计缺陷导致死角较多3 （1）设备采购时，设备部会同生产部，根据生产需要，设备部在前期介入设备设计工作，并做好设备确认。
（2）做好安装确认、运行确认、性能确认，加强设备维护保养2 30 单体设备能否自身清洁单体设备无自身清洁或自身清洁功能故障、失效5单体设备设计缺陷、材质未达到要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求3 2 30清洁剂选择是否合适清洁剂清洁效果未达到设计要求4清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底3 2 302 人员操作人员操作错误清洁工作失败 5 未按SOP操作 3加强员工培训，车间QA实行随时严控，实施抽检。
2 30人员取样是否正确取样失败 5 未在最难清洁部位取样 3加强员工培训，在文件及规程中明确在最难清洁部位取样。
4 6083 原辅料产品活性成分残留是否超标残留超标清洁失败 5（1）清洁剂选择不合理；（2）操作人员操作失败.3（1）事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂。
（2）加强员工培训，规范SOP操作。
4 60难于清洁的辅料残留是否超标残留超标清洁失败 5 3 4 60清洁剂残留量是否超标残留超标清洁失败 4清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。
3合理选择专属性强、低残留的清洁剂。
4 484环境环境洁净度超标清洁验证可能失败 4HVAC、水或者压缩空气系统失效导致清洁验证失效。
3加强HVAC、水或者压缩空气系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证顺利进行。
4 48菌超标微生物污染导致清洁验证可能失败4 3 4 48设备在最后一次使用、清洁前污染特别严重。
设备难于与清洁或无法清洁。
4在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（清洁后放置时间）太长，被再次污染。
3通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。
4 48在清洁后放置时间太长设备被污染 4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，被再次污染。
3通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。
4 4895标准取样标准是否符合规定。
标准不具有代表性 5 取样标准不统一 3 取样标准按无菌药品指南制定，加强员工培训。
2 30残留量检验标准选择是否合适。
残留量标准制定错误 5（1）残留量标准指定不合理。
（2）残留量标准检验方法错误。
3（1）残留量标准按无菌药品指南制定；（2）QC需采用经验证过的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。
2 302、对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。
见下表10对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取改进措施后重新评估序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因实施的改进措施发生的可能性（P）可探测性（D）风险等级(RPN)1设备在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）系统失效或性能达不到要求。