药品生产车间清洁验证方案

目的：1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围：适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：1、验证领导小组成员主要职责：对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。

验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。

2、验证实施小组成员主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。

培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。

详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。

验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。

2、验证计划2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。

2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果3、验证内容：3.1验证所需文件******制药有限公司GMP文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部)。

3.2.2原理：首先从考虑活性成份的无显著影响值入手，经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度。

按设备清洁操作规程进行清洁后，用棉签对设备表面残留物擦拭取样，然后对棉签溶样和冲洗水样进行残留物（紫外分光光度法）检测和微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于残留物浓度且细菌总数符合要求，则可证实清洁程序的有效性。

OMM在2.5%的NaOH溶液中易溶，且清洁剂2.5%的NaOH溶液的残留对人体无害，所以本次验证所用的清洗液2.5%的NaOH溶液。

在OMM生产结束后用2.5%的NaOH溶液作为清洗液，本次精制所用设备的材质均为不锈钢，所以擦拭法模具用10cm×10cm不锈钢板。

3.3 可接受标准3.3.1目测检查：清洁后的设备内外表面无可见残留物。

3.3.2 化学残留可接受限度：TDD前×MBSMACO＝――――――――――=20*100*1000/60*1000TDD后×SFMACO：最大允许残留量TDD前：前面品种的最低日治疗剂量TDD后：后续品种的最大日治疗剂量MBS：后续品种的最小批量SF：安全因子（在TDD的基础上通常用1000来计算）3.3.2.1 ******，最大允许残留量为：20mg×100×1000gMACO1=―――――――――― = 33.3g60㎎×1000物料接触设备的总面积如下：3.3.2.3 OMM100㎝2的设备表面积上残留量限度根据计算结果，OMM最大允许残留量为33.3g，生产中物料接触设备的总面积为70.6m2，按33.3g OMM平均分配到各个设备表面，其残留限量分别为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计33.3g×1000残留限量A＝――――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率）＝70.6m2×100000.33㎎/100㎝2b.清洗液测试：脱色釜加入400L的2.5%的NaOH溶液，开启搅拌，加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶，最后用400L纯化水冲洗，其中溶液中的残留限量33.3g×1000浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.083㎎/ml400L×10003.3.3微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，菌落数≤50个/棉签。

3.4 清洁程序3.4.1按《压滤器清洁规程》、《粉碎机清洁规程》、《OMM车间三合一设备清洁规程》/《OMM 车间洁净区容器具清洁规程》对设备、容器具进行清洁。

3.4.2 干燥清洗结束后，脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干，压滤器、粉碎机、周转桶自然晾干；三合一加热烘干。

3.4.3 检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。

3.4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。

3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。

3.5 取样及检测方法 3.5.1 取样方法3.5.1.1表面取样：药签擦拭法（压滤器、周转桶），取样面积：10cm×10cm （用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm 的模具）。

将不锈钢片贴于设备表面，在其内径上用蘸有2.5%的NaOH 溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）， 重复擦拭三次。

擦拭完后，用25ml2.5%的NaOH 溶液将3个棉签上的样品溶出25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

图一.擦拭法取样示意图图二.对压滤器、周转桶擦拭法取样，取样点示意图代表设备（开口朝上）代表取样模具（10c m ×10cm ）3.5.1.2 洗淋水取样（釜类设备、管道）：在清洗进行到最终洗淋将结束时，提前一天通知化验 室准备好干燥好的锥形瓶(500ml)备用，按3.3.2中b 方法取溶出液作为检验用样品。

（取样记录见附件）3.5.1.3 微生物限度取样：参照3.5.1.1方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm 2区域面积。

应先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭100cm 2。

（取样记录见附件）3.5.2 检测方法3.5.2.1 目测检查：按照《设备清洁规程》进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

3.5.2.2 化学残留量检测 3.5.2.2.1 擦拭法检测 3.5.2.2.1.1精确量取药签溶出液20.0ml 置25ml 比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM 对照品0.013g （精确至0.0002g ），置1000ml 的容量瓶中用2.5%的NaOH 溶液并稀释至刻度，从中取20mlOMM 溶液置25ml 比色管中，作为对照溶液。

在276nm 的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。

（检测记录见附件）3.5.2.2.2洗淋液样品检测 3.5.2.2.2.1精确取洗淋液20ml 置25ml 比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM 对照品0.083g （精确至0.0002g ），置1000ml 的容量瓶中用2.5%的NaOH 溶液溶解并稀释至刻度，取20mlOMM 溶液置25ml 比色管中，作为对照溶液。

在276nm 的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。

（检测记录见附件）3.5.2.3微生物残留检测：将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml 中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。

用琼脂培养基倒入培养皿中。

取棉签洗涤水0.1ml 均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。

将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝菌落物总和×总体积/4。

（检测记录见附件）3.6 取样回收率3.6.1OMM残留取样回收率精密称取OMM0.047g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，做为对照品溶液；精密称取OMM0.033g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，从中量取10mlOMM溶液将其均匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，挥干水分后，用棉球蘸纯化水按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至20ml，在276nm的波长处测定OMM的吸光度，并按下式计算回收率, 回收率应不低于70%。

测定六次，六次的相对标准偏差RSD%不得大于5.0%。

As回收率＝—―――――×100%Ar式中：As——供试溶液中OMM吸光度；Ar——对照溶液中OMM吸光度；3.7样品检测方法（紫外分光光度法）本次验证根据OMM在276nm处有最大吸收采用紫外分光光度法对样品残留进行检测，对紫外分光光度法的线性范围进行验证。

按确认的样品残留浓度为0.083mg/ml，首先精密称量0.083gOMM（精确至0.0002g）放在100ml 容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解稀释至刻度，作为1000％对照溶液，用对照溶液再配制120%、100％、80%、60%、40%和20%的各对照品混合溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。

从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在276nm测定吸收度。

以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥0.99。

溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.096mg/ml)。

溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.083mg/ml)。

溶液三：精密吸取8ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.064mg/ml)。

溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用纯化水溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM 溶液0.050mg/ml)。

溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.032mg/ml)。

溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.017mg/ml)。