清洁验证(GMP培训)
清洁验证培训资料
工艺验证内容
验证的实施和数据收集 需要在验证方案批准之后 有关人员经过必要的培训 确认有关的设备/设施、 仪器仪表都经过适当的校 验 实施验证 工艺数据的采集 分析数据采集: 取样是关 键〔按照方案取样〕
工艺验证内容
验证报告和评估 ICH Q7A 12.22: 应当拟定一份能交叉
引用验证方案的验证报告，概括得到的结果 。说明发现的任何偏差并作出必要的结论， 包括为整改而需做的变更。
中间体或原料药的混批
超标〔oos〕批次不能为了到达质量标准而 与其他批次混合。每个进入混批的批次必 须是按照既定工艺生产的, 在混批前依次 进行过检验并证明符适宜用的质量标准。
中间体或原料药的混批
本条要点: 〔1〕这里的OOS包括物理和化学性质两个方 面的超标，这一规定十分有必要，因为 “混合〞的物料 在混合前如果已经到达相同的质量，混合后不会发生物理 或化学性质上的变化，这就保证了物料的均一性。〔2〕 需要进行混合的物料在混合前必须采用相同的质量标准进 行检验〔不一定全检〕，检验工程必须是能够表达混合后 不会发生变化的那些工程。混合后还需要对可能发生变化 的工程进行检验。〔3〕严格按照混批操作规程操作，包 括隔离OOS批次，防止出现混批后的OOS。
原料药GMP认证相关内容
中间体或原料药的混批
中间体或原料药的混批
在ICHQ7文件中, 混合是指把具有相同质 量标准的物料组合在一起产生一种均匀的 中间体或原料药。把单个批次中的组分进 行中间过程的混合〔例如从一个结晶批次 中收集数次离心载料〕或把几个批次的组 分混合在一起进行进一步加工被视为生产 工艺的一局部, 而不被视为混合。
取样及检验方法
• 首先确认清洁程序被严格执行 • 清洁后设备的目检 • 化学检验 • 棉签擦拭取样, 确定残留在设备外表活
《清洁验证GMP培训》课件
案例一：某制药企业的清洁验证改进
总结词
制药企业重视清洁验证，通过改进措施提高产品质量和生产效率。
详细描述
某制药企业在进行清洁验证时，发现生产线上的残留物超标，导致产品质量不稳定。为了解决这个问题，企业采 取了改进措施，包括优化清洗流程、加强设备维护和员工培训等，最终实现了清洁验证的达标，提高了产品质量 和生产效率。
制药企业应对清洁操作过程进行详细 记录，包括清洁时间、清洁人员、使 用的清洁剂等信息，确保可追溯性和 可查证性。
清洁标准明确化
制药企业应制定明确的清洁标准，包 括设备、环境以及产品的清洁度要求 ，并定期进行监测和检测，确保符合 标准。
02
清洁验证GMP的实施
人员培训与资质
培训内容
确保员工了解清洁验证GMP的基 本原则、操作流程和标准，以及 在实施过程中可能遇到的问题和 解决方案。
案例二：某医疗器械企业的清洁验证管理
总结词
医疗器械企业通过建立清洁验证管理制度，确保产品质量和安全性。
详细描述
某医疗器械企业在生产过程中，注重清洁验证管理，建立了严格的清洁验证管理制度。企业定期对设 备进行清洁验证，确保产品在生产过程中的安全性和质量。同时，企业还加强了对员工的培训和管理 ，提高了员工的清洁验证意识和技能。
详细描述
清洁验证不合格的原因可能包括清洁程序不规范、清洁剂选择不当、清洁周期不合理等。为解决这一问题，企 业应建立规范的清洁验证程序，选择合适的清洁剂，制定合理的清洁周期，并加强清洁效果的检测和监控。
常见问题二：设备与设施不达标
总结词
设备与设施不达标也是GMP实施过程中的常见问题，可能影响产品的质量和生产 的稳定性。
验证流程
制定详细的清洁验证流程，包括清洁前的准备、清洁过程、清洁后的检查和确 认清洁验证活动的记录完整、准确，可追溯 ，以便于问题调查和改进。
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大，需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中，部分环节仍然依赖人工操作，存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围，覆盖更多的设备类型和场景。
展望：未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术，提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设，提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性，以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义，例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人： 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景，例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程（SOP）制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 ：包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
GMP基础知识培训资料2024
引言：本文是GMP基础知识培训资料（二），旨在帮助读者进一步了解GMP的基础知识。
GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是制药行业中广泛应用的一套质量管理体系，用于确保药品和医疗器械的生产过程符合法规要求和质量标准，从而保证产品的安全性、有效性和质量稳定性。
通过培训和学习，可以更好地理解GMP的原理和要求，提高制药企业的质量管理水平。
概述：GMP基础知识培训资料（二）主要内容包括GMP文件体系、设备清洁和验证、操作规范、风险评估和管理、标签和包装等五个大点。
通过详细的阐述和相关实例，读者能够对这些方面的内容有更全面的了解，并能够在自己的工作实践中正确应用。
正文内容：一、GMP文件体系1. GMP文件的定义和作用a. GMP文件的定义和分类b. GMP文件在质量管理体系中的作用和作用原则2. GMP文件的制定和更新流程a. GMP文件制定的基本流程和要点b. GMP文件更新的原则和程序3. GMP文件的管理和控制a. GMP文件的存档和归档b. GMP文件的审核和批准机制二、设备清洁和验证1. 设备清洁的重要性和目的a. 设备清洁对产品质量的影响b. 设备清洁的目的和要求2. 设备清洁方法和验证a. 设备清洁方法的选择和优化b. 设备清洁验证的原理和方法3. 设备清洁验证的重要参数a. 设备清洁验证的重要参数和指标b. 设备清洁验证中常见问题及解决方法三、操作规范1. 操作规范的定义和意义a. 操作规范的定义和分类b. 操作规范在生产过程中的作用和重要性2. 操作规范的编写和培训a. 操作规范的编写要求和流程b. 操作规范的培训和执行管理3. 操作规范的遵守和验证a. 操作者对操作规范的遵守和执行监督b. 操作规范执行的验证方法和要点四、风险评估和管理1. 风险评估的基本原理和方法a. 风险评估的定义和意义b. 风险评估的基本原则和方法2. 风险管理的重要性和步骤a. 风险管理对质量管理的作用和意义b. 风险管理的基本步骤和方法3. 风险管理的实施和监控a. 风险管理实施的关键点和要求b. 风险管理监控的方法和措施五、标签和包装1. 标签和包装的要求和作用a. 标签和包装对产品质量的影响b. 标签和包装的要求和作用原则2. 标签和包装材料的选择和验证a. 标签和包装材料的选择要点b. 标签和包装材料的验证方法和要求3. 标签和包装的操作和验证a. 标签和包装操作的流程和要点b. 标签和包装的验证方法和要求总结：本文详细介绍了GMP基础知识培训资料（二）的内容，包括GMP文件体系、设备清洁和验证、操作规范、风险评估和管理、标签和包装等五个大点。
清洁验证GMP培训共100页文档
FDA的要求
按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并 说明该清洗方法是否有效。
什么需要验证
一般来说只有对设备与产品接触的表面进行 清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转 移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌 轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。 一般来说在连续批次生产的情况下，无需在 每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与 方法应该被确立。 PICS JUL 2019
清洁规程
清洁规程应考虑以下因素：
设备的设计，如材质、可拆卸程度、难清洗的位置等
26
清洁规程
清洁规程应考虑以下因素：
生产工艺：待去除残留物的特性（如油性、脂肪性、水溶性等）
27
制造产品的类型和数目 产品处方/材料的特性 评价清洁过程的潜在问题
清洁规程
清洁规程应考虑以下因素：
存桶。对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污 染；
39
非产品接触的设备----在生产工艺中涉及，但没有和产品直接接触 的设备，例如：封闭设备的外表面。对于非产品接触设备的无效清洁
• 清洁后文档记录程序 • 设备清洁失效程序 • 使用前检查程序
• 准备空间，工具与清洁剂 • 状态标签，检查单，清洁与使用记录 • Exploded diagrams or digital photos或数
码照片
• Step-Wise, Tools, TACT, Measures • 工具，篮筐，推车的清洁 • 方法与工具，检查部位 • 环境/控制 • 材料，处理，部位 • 再次标签，清洁与使用记录 • Dating Requirements, 再清洁要求 • 失效验证，包裹/封盖的完整性
清洁验证
二、主要验证内容 7.2.分析方法验证要求 名称
专属性 精密度 准确度 线性与范围 RSD≤10% 95-105% 相关系数≥0.99，浓度50%—150%
接受标准
检测限与定量 限
稳定性
检测限S:N=3:1； 定量限S:N=10:1
样品保存时间
三、案例分析
• 公司验证文件： • VL-2-015 来那度胺清洁验、概念和法规要求 1.清洁验证的目的是什么？
清洁 SOP
残留 限度
清洁 验证
1. 流程介绍：
产品分析
清洁工艺
残留计算
偏差处理
分析
取样
报告
再验证
目录
法规要求
主要验证内容
案例分析
一、概念和法规要求 1.中国GMP讲解 • 143条： • 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效 防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵 以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留 物检验方法的灵敏度等因素。
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.1 擦拭限度标准
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.2淋洗检验标准
二、主要验证内容
5.取样方法
应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确 定，必要时可采取几种不同的取样方法，使样品有更好的代 表性 分类 淋洗水 擦拭取样法
二、主要验证内容
•
一、概念和法规要求
• 2.附录-原料药
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进 行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
GMP清洁验证方案
成分含量 X 每天给药次数
04-04-12
SSPC QA Ma Tao
20
模式二 MTDD/1000
➢ 根据MTDD计算一般表面残留物限度L（μg/cm2 ）
· 假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品 · L＝允许残留物总量/总表面积 · 允许残留物总量＝10-3MTDD/Dd X U （mg）
其中Dd为日最大使用数（粒），U为最小批量（粒） · L=10-3MTDD/Dd X U /S (mg/cm2)
04-04-12
SSPC QA Ma Tao
14
合格标准
➢ 模式一：浓度限度（10ppm）
含义：上一批产品的残留质全部溶解到下
·
一批产品中所致的浓度不得高于10ppm 合理性：一般分析方法能检测，非高活性
·
产品足够安全，适用于液体制剂、原料 · 可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm · 风险：假设残留物均匀进入各单位包装中
· 通常<5CFU/25cm2
04-04-12
SSPC QA Ma Tao
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结果准确性
➢ 取样方法及验证 ➢ 检验方法验证
04-04-12
SSPC QA Ma Tao
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取样方法及验证
➢ 最终淋洗水取样 ➢ 特点 · 方便 · 取样面积大 · 适合不易擦拭的表面 · 受被取样物的溶解性影响 ➢ 取样方法 · 选择淋洗线路最下游的排水口 · 在设备中加入工艺用水，循环后取样
04-04-12
SSPC QA Ma Tao
29
擦拭方法及验证
➢ 擦拭取样操作规程 · 擦拭面积，使残留物的量符合检测方法的线性
范围。通常可取25cm2或100cm2 · 确定擦拭溶剂和药签，规定药签湿润程度。如
GMP洁净区地漏清洁验证方案
GMP洁净区地漏清洁验证方案地漏是洁净区的重要组成部分，它能够有效排除地面积水并防止水滞留，保持洁净区的干燥和清洁。
因此，地漏的清洁是非常重要的，需要有一套有效的验证方案来确保地漏的清洁度符合要求。
下面是一个GMP洁净区地漏清洁验证方案，以确保地漏的清洁度。
一、验证目的该验证方案的目的是验证地漏清洁度符合GMP洁净区要求，以保证洁净区地面维持干燥和清洁的状态。
二、验证范围地漏清洁度验证方案适用于所有洁净区地漏。
三、验证方法1.准备清洁工具和设备，包括吸尘器、清洁刷和清洁剂等。
2.根据GMP洁净区地漏清洁标准，制定清洁计划和频率。
例如，每周进行地漏清洁，每月进行地漏清洁验证。
3.使用吸尘器清除地漏表面的灰尘和杂质。
4.使用清洁刷和清洁剂清洁地漏，确保所有污垢和污染物被清洁干净。
5.清洁完毕后，用清水冲洗地漏，并用干净的纸巾擦干地漏表面。
6.进行清洁验证。
a)使用清洁验证试剂检测地漏表面的残留物。
按照验证标准，验证试剂的颜色会显示出地漏表面的清洁度。
例如，无色代表完全清洁，有色代表存在污染物。
b)检查地漏表面的清洁度。
如果验证试剂显示有色，并且地漏表面有残留物，说明地漏清洁度未达标，需要继续进行清洁。
7.记录验证结果并进行分析。
验证结果应记录在验证记录表中，并根据结果分析是否需要调整清洁计划和频率。
8.根据验证结果进行改进。
如果地漏清洁度未达标，需要根据验证结果分析原因，并采取相应的改进措施，如增加清洁次数、更换清洁剂等。
9.定期进行验证。
根据清洁验证方案和洁净区地漏清洁标准，定期进行地漏清洁验证，以保证地漏的清洁度符合要求。
四、验证记录验证记录应包括以下内容：1.清洁日期和时间。
2.进行清洁的地漏位置。
3.清洁工具和设备使用情况。
4.清洁剂使用情况。
5.清洁验证试剂使用情况。
6.验证结果和分析。
7.改进措施记录。
五、验证结果分析根据验证记录和结果，进行验证结果分析。
如果地漏清洁度符合要求，即验证试剂无色且地漏表面没有残留物，说明地漏清洁达标。
GMP 专用生产线的清洁验证
专用生产线的清洁验证专用生产线什么时候需要做清洁验证基于风险考虑：专用生产线由于不存在与其他产品的残留物的交叉污染，所以我们可以不用考虑交叉污染的风险，我们只需要考虑污染风险。
污染的风险对于不同类型的产品也不尽相同。
污染物比如外来残留物（非其他产品）对于所有产品类型是通用的，是否需要针对外来物质进行清洁验证取决于生产设备的密闭程度及在清洁过程中是否会引入外来物质，比如非生产用的清洁剂。
另一类外来残留是微生物或内毒素，是否针对其进行清洁验证取决于生产设备生产的产品或中间产品或中间体的相应的质量要求，如果没有这方面的要求，则不需要进行验证。
最后需要考虑的是产品工艺产生的残留物对在该生产设备上生产的产品或中间产品或中间体的质量的影响，比如残留物是否会导致产品的某些杂质（一般是降解杂质或副产物）升高，如果批间存在显著影响，首先批间清洁可能是必须的，再者可能还需要对批间清洁的效果进行确认。
如果批间不存在显著影响，如果不需要考虑微生物或内毒素，则批间清洁甚至都不是必须的，可以采用多批清洁的方法，但是对于多批生产后清洁的累积杂质效应需要进行验证。
专用生产线如何进行清洁验证接着上面的进行分析，首先我们还是要用风险来衡量下，我们清洁的目的到底是为了什么？？在此列举一下：1、为了降低外来残留物的量。
注意这里使用的是降低而不是去除。
在这种情况下，我们需要考虑我们的专用生产线中可能会有哪些外来残留物，来自于哪里？对于专用生产线，通常来自于环境或设备本身。
弄清楚了外来残留物后我们就需要具体分析一下这些外来残留物对于我们生产线上生产的产品或中间产品或中间体的质量影响，我们通过什么方式来避免外来物质进入我们的生产设备或生产物料中，比如使用密闭系统，比如使用空调净化系统等，如果这些方式可以有效地降低外来物质的残留风险，那么在这种情况下，清洁相对来说就不是最关键的，清洁的风险相对就较低，即可以考虑不对外来物质的残留风险进行清洁的有效性的确认。
制药厂设备清洁与清洁验证培训讲义
可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的 过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用 ，或毒副反应增加。
辅料：
辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅 料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅 料的降解产物也不容忽视。
8
污染物的来源
清洁剂：
清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点 考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还 应考虑验证时选哪一成分作参照。
4
设备清洁的目的
设备清洁的目的是防止发生可能 改变药品质量、使其安全性、均一 性、浓度、纯度达不到规定的要求 的事故或污染。
5
清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
6
设备清洁工作现状
近年来，由于重大污染事故的发生，人 们越来越重视厂房及设备的清洁工作。
清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度 、温度、作用时间、物理或机械力及冲 洗程序等，这些因素都会影响清洗效果 ，不能孤立起来单独考虑。
26
设备清洁方法
手工清洁 自动清洁
27
设备清洁方法
手工清洁：
手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一 定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部 分生产设备都采用这种方法进行清洁。
对设备清洁有了更严格的验证要求。
过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断 清洗的终点。从交叉污染的角度来看，这种方法显 然有其局限性。
对下一品种有影响的是仍附着在设备表面的残余物 而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有时，冲洗液 中可能不含残余物，但某些不溶性成分可能仍附着 在设备表面。
另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统 中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中的残余 物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品生 产过程质量控制的一部分仍有一定价值。
清洁验证学习资料
人员的培训
清洁验证的前提
第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果， 则产品应当采用专用设备生产。
基于风险评估的结果，产品有共线生产的可能 清洁失败的风险
残留限度的设定
第三十八条 …… 应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。
第三十九条 …… 目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一 可接受标准使用。
清洁方法的制定
1.
对污染物的研究 * 产品的残留 * 清洁剂残留的分解 * 空气中的物质 * 润滑剂, 辅料 * 降解残留 * 细菌, 霉菌和热原
清洁方法的制定
2. 清洁工艺的研究 * 产品的特性 溶解度, 稳定性, 粘度 * 清洗方式 自动清洗, 人工清洗, * 是否使用清洁剂 对清洁剂的研究 * 清洗程序的适用性 适用于单个产品还是一组产品 * 设备的设计阶段必须包括清洁的设计
• • • • • • 非直接的方法 必须与擦拭法相结合 通常用于对清洁剂残留的取样 pH, 电导率, TOC 证明设备的清洁的理由是不充分的 可以用作日常的监测
分析方法的验证
• • 在清洁验证活动中,首先需要对分析方法进行 分析方法必须是灵敏定量的: – – – – – HPLC, GC, 高效薄层层析 TOC pH 电导率 UV
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最 差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行 评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当 考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有 代表性的设备进行清洁验证。
采用标准品的加入法
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice）是指良好生产规范，是保证药品生产过程中质量和安全的重要指南。
在药品生产过程中，GMP检查是非常重要的环节，其中内容验证是其中的核心部份。
本文将详细介绍GMP检查内容验证的相关内容。
一、设备验证1.1 确保设备符合GMP要求在进行内容验证时，首先要确认设备是否符合GMP要求，包括设备的设计、安装、操作和维护等方面。
1.2 设备性能验证对设备的性能进行验证，确保设备能够稳定、可靠地运行，满足药品生产的要求。
1.3 设备清洁验证设备清洁是药品生产中非常重要的一环，需要对设备的清洁性能进行验证，确保设备清洁度符合标准。
二、工艺验证2.1 确保工艺符合GMP要求在进行内容验证时，需要验证生产工艺是否符合GMP要求，包括原料的接收、储存、生产过程中的控制等。
2.2 工艺参数验证对工艺参数进行验证，确保生产过程中各项参数的控制在合适的范围内，保证产品质量稳定。
2.3 工艺流程验证验证工艺流程的合理性和可行性，确保生产过程中各个环节的顺畅和协调。
三、人员验证3.1 培训验证对生产人员进行培训验证，确保他们具备足够的技能和知识，能够正确操作设备和遵守GMP规范。
3.2 作业记录验证对生产人员的作业记录进行验证，确保生产过程中的每一个环节都能够被准确记录和追溯。
3.3 人员操作验证对生产人员的操作进行验证，确保他们能够按照规定的程序和要求进行操作，保证产品质量。
四、质量验证4.1 原料验证对原料进行验证，确保原料的质量符合标准，不会对产品质量造成影响。
4.2 产品验证对产品进行验证，确保产品的质量符合标准，不会对患者造成危害。
4.3 过程验证对生产过程进行验证，确保生产过程中各个环节的控制和监测都符合GMP要求，保证产品质量稳定。
五、文件验证5.1 SOP验证验证SOP（Standard Operating Procedure）的准确性和及时性，确保生产过程中的每一个步骤都能够按照规定的程序进行。
GMP培训资料--清洁验证-PPT课件
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
清洁验证培训
38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些 场合下, 还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用 与清洁的间隔时间, 以及已清洁设备可保留的时间, 并通过 验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。
清洁验证的背景
➢ FDA历来的检查重点:
➢ 要求清洗主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维 护当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况 。过去 FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之 间的交叉污染药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题 。在过去二十年间因实际或潜在的青霉素交叉污染问题， 已从市场上撤回了大量药品。
三、清洁分析方法的验证
清洁分析方法的验证
➢ 通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方法验证。
➢ 棉签取样方法的验证:
➢ 取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收 率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行， 总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70%， 多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20%；
二、清洁方法的开发和设计
清洁方法的分类和特点
➢ 通常清洁方法分为: ➢ 手工清洁（MC） ➢ 在线清洁（CIP） ➢ 在线清洁的特点: ➢ √ 设备、容器、管道能够自动进行清洗； ➢ √ 对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清
洁； ➢ √ 极少的手工操作，重复性高。
清洁的原理
➢ 清洗剂（水、有机溶剂或表面活性剂）采 用扩散或对流的方法到达“脏物”表面； ➢ 清洗剂同“脏物”反应； ➢ 反应产物采用扩散或对流的方法离开设备。
清洁验证培训资料
工艺再验证
再验证的分类 ➢药监部门或法规要求，或其他市场药监部
门要求的强制性再验证 ➢发生变更时的“改变”性再验证 ➢每隔一段时间进行的“定期”再验证
强制性再验证
例如： • 无菌操作的培养基灌装试验 • 强制检定的计量仪器
“改变”性再验证
• 原料、辅料、包装材料质量标准改变或包 形式改变
• 设备的改变 • 生产处方的修改或批量的改变 • 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁
中间体或原料药的混批
可以接受的混批操作有（但不限于）： ➢混合小批次以加大批次； ➢混合几批相同中间体或原料药的尾料（即
相对小量的孤立批次）形成一个单个批次 。
中间体或原料药的混批
解读： ➢ 对于中间体或原料药而言，ICHQ7中列举的这两种情况可
以比较容易的达到混批的均匀性，因为都来自相同质量规 格的物料。 ➢ 但是这两种情况下产生的新批次的批号和有效期是有区别 的。第一种是同期（近期）生产的同一产品，混合后采用 独立的商业批号，有效期按最后混合日期确定。第二种适 用于不同时期的同一产品，混合后采用独立的商业批号， 有效期按最早生产的批次来确定。 ➢ 由于尾料的存放时间可能会比较长，物料的物化性质可能 发生改变，需要在混批前后进行额外的检测或重加工。 ➢ 上述两种混批方式可以结合：例如第一批的尾料和第二批 的正批混合。
➢ Finished Product Specification（release） ➢ Analytical Methods ➢ In Process Controls Proposed（建议） with Acceptance Criteria（标准） ➢ Additional testing intended to be carried out (e.g. with proposed acceptance
GMP检查内容验证(检查核心)
GMP检查内容验证(检查核心)标题：GMP检查内容验证(检查核心)引言概述：GMP（Good Manufacturing Practice）是一种制药行业的质量管理体系，旨在确保药品的生产过程符合规定的质量标准。
内容验证是GMP检查的核心之一，是确保药品生产过程中所使用的设备、工艺和材料符合规定要求的重要环节。
本文将详细介绍GMP检查内容验证的核心内容。
一、设备验证1.1 设备清单确认：确认生产过程中所使用的设备清单，包括设备名称、型号、序列号等信息。
1.2 设备性能验证：验证设备的性能是否符合生产要求，包括温度、压力、速度等参数。
1.3 设备清洁验证：验证设备清洁程度是否符合GMP要求，确保不会对药品质量造成污染。
二、工艺验证2.1 工艺流程确认：确认生产工艺流程是否符合GMP要求，包括原料配方、生产步骤等。
2.2 工艺参数验证：验证工艺参数是否符合规定要求，确保生产过程稳定可靠。
2.3 工艺验证报告：编制工艺验证报告，记录验证过程及结果，为GMP检查提供依据。
三、材料验证3.1 原料供应商审核：审核原料供应商是否符合GMP要求，确保原料质量可靠。
3.2 原料检验：对原料进行检验，确保符合规定的质量标准。
3.3 原料追溯：建立原料追溯体系，确保原料来源可追溯，保证药品质量稳定。
四、环境验证4.1 温湿度控制：验证生产环境的温湿度控制是否符合GMP要求，确保药品生产稳定。
4.2 洁净度验证：验证生产环境的洁净度是否符合要求，避免对药品质量产生污染。
4.3 环境监测：建立环境监测体系，定期对生产环境进行监测，确保符合GMP 标准。
五、文档验证5.1 SOP文件审核：审核SOP文件是否符合GMP要求，确保生产操作规范。
5.2 记录管理：建立记录管理体系，确保生产过程中的记录完整、准确。
5.3 培训记录：记录员工培训情况，确保员工了解GMP要求，提高生产质量。
结论：GMP检查内容验证是确保药品生产过程符合质量标准的重要环节，涉及设备、工艺、材料、环境和文档等多个方面。
gmp清洁验证toc标准
gmp清洁验证toc标准
GMP（良好生产规范）清洁验证的TOC（总有机碳）标准是指在进行清洁验证时，需要将设备表面的有机碳含量控制在一定范围内，以确保设备的清洁效果和药品生产的质量。
具体而言，清洁验证的TOC标准需要根据设备和产品的具体情况而定，一般需要符合相关法规和规范的要求。
在清洁验证过程中，需要对设备进行清洗和检测，以确保设备表面的有机碳含量符合标准。
如果设备表面残留的有机碳含量超标，需要进行进一步的处理和清洁，直到符合标准为止。
以上内容仅供参考，建议查阅关于GMP清洁验证的书籍或者咨询制药工程领域专业人士获取更多专业解答。
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12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公 认参照的标准方法。
2019年9月3日星期二
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FDA的要求
在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：
建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备 各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作 的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特 定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析 方法的灵敏度）。
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对 设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限。
2019年9月3日星期二
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法规要求
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素
2019年9月3日星期二
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12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受 的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案 同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。
12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃 取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样
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欧盟法规
清洁验证
12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对 那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或 工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此 遗留物可以在后续的精制过程中除去。
12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有 不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对 设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进 行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药 效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。
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污染类别
物理污染，如机械杂质、外来异物
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污染类别
微生物污染
特别注意那些具有促生长/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。
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12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保 证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目 测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取 样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。
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什么需要验证: FDA
“当清洁只用于同一产品的不同批次生 产中（或在原料生产中同一中间体的不 同批）时，公司只需要满足设备的“看 的见的清洁”即可。 这种批次间清洁工艺无需验证.”
FDA 清洁工艺的验证 1993年7月
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清洁验证的失败案例
1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该 厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质， FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留 做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发
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法规要求
中国新版GMP:
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、
清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标 识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者 能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
现了副产物及降解物的证据。
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监管要求最终的目标
降低交叉污染的风险
使得产品受污染报废的可能性最小
患者的负面效应可能性最小
降低产品投诉的发生率
降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险
延长设备的使用寿命
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污染类别
化学污染 ，如活性成分、产品、清洁剂残留
方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备 的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理 毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面 不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。
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12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物 的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来
检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率 水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害 的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学 ,毒理学,或生理学活性基础上。
12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或 担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药
清洁验证
2019年9月3日
讲座内容
清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题
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清洁验证目的
提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清 洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。
FDA的要求
按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并 说明该清洗方法是否有效。
什么需要验证
一般来说只有对设备与产品接触的表面进行 清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转 移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌 轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。 一般来说在连续批次生产的情况下，无需在 每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与 方法应该被确立。 PICS JUL 2004