清洁验证(GMP培训)
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方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备 的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理 毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面 不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。
2019年9月3日星期二
7
12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物 的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来
2019年9月3日星期二
6
12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受 的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案 同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。
12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃 取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样
16
污染类别
物理污染，如机械杂质、外来异物
17
污染类别
微生物污染
特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料
18
污染控制
),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。
2019年9月3日星期二
8
12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保 证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目 测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取 样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。
2019年9月3日星期二
12
什么需要验证: FDA
“当清洁只用于同一产品的不同批次生 产中（或在原料生产中同一中间体的不 同批）时，公司只需要满足设备的“看 的见的清洁”即可。 这种批次间清洁工艺无需验证.”
FDA 清洁工艺的验证 1993年7月
2019年9月3日星期二
13
清洁验证的失败案例
1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该 厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质， FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留 做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发
FDA的要求
按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并 说明该清洗方法是否有效。
什么需要验证
一般来说只有对设备与产品接触的表面进行 清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转 移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌 轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。 一般来说在连续批次生产的情况下，无需在 每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与 方法应该被确立。 PICS JUL 2004
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对 设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限。
2019年9月3日星期二
4
法规要求
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素
3
法规要求
中国新Biblioteka BaiduGMP:
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、
清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标 识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者 能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率 水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害 的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学 ,毒理学,或生理学活性基础上。
12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或 担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药
现了副产物及降解物的证据。
2019年9月3日星期二
14
监管要求最终的目标
降低交叉污染的风险
使得产品受污染报废的可能性最小
患者的负面效应可能性最小
降低产品投诉的发生率
降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险
延长设备的使用寿命
2019年9月3日星期二
15
污染类别
化学污染 ，如活性成分、产品、清洁剂残留
清洁验证
2019年9月3日
讲座内容
清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题
2019年9月3日星期二
2
清洁验证目的
提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清 洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。
12.8 分析方法验证
12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公 认参照的标准方法。
2019年9月3日星期二
9
FDA的要求
在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：
建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备 各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作 的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特 定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析 方法的灵敏度）。
2019年9月3日星期二
5
欧盟法规
清洁验证
12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对 那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或 工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此 遗留物可以在后续的精制过程中除去。
12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有 不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对 设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进 行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药 效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。
2019年9月3日星期二
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12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物 的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来
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12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受 的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案 同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。
12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃 取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样
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污染类别
物理污染，如机械杂质、外来异物
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污染类别
微生物污染
特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料
18
污染控制
),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。
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12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保 证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目 测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取 样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。
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什么需要验证: FDA
“当清洁只用于同一产品的不同批次生 产中（或在原料生产中同一中间体的不 同批）时，公司只需要满足设备的“看 的见的清洁”即可。 这种批次间清洁工艺无需验证.”
FDA 清洁工艺的验证 1993年7月
2019年9月3日星期二
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清洁验证的失败案例
1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该 厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质， FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留 做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发
FDA的要求
按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并 说明该清洗方法是否有效。
什么需要验证
一般来说只有对设备与产品接触的表面进行 清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转 移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌 轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。 一般来说在连续批次生产的情况下，无需在 每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与 方法应该被确立。 PICS JUL 2004
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对 设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限。
2019年9月3日星期二
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法规要求
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素
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法规要求
中国新Biblioteka BaiduGMP:
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、
清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标 识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者 能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率 水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害 的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学 ,毒理学,或生理学活性基础上。
12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或 担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药
现了副产物及降解物的证据。
2019年9月3日星期二
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监管要求最终的目标
降低交叉污染的风险
使得产品受污染报废的可能性最小
患者的负面效应可能性最小
降低产品投诉的发生率
降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险
延长设备的使用寿命
2019年9月3日星期二
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污染类别
化学污染 ，如活性成分、产品、清洁剂残留
清洁验证
2019年9月3日
讲座内容
清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题
2019年9月3日星期二
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清洁验证目的
提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清 洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。
12.8 分析方法验证
12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公 认参照的标准方法。
2019年9月3日星期二
9
FDA的要求
在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：
建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备 各部件的清洗过程； 必须建立书面的清洗方法验证通则； 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作 的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间； 对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特 定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析 方法的灵敏度）。
2019年9月3日星期二
5
欧盟法规
清洁验证
12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对 那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或 工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此 遗留物可以在后续的精制过程中除去。
12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有 不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对 设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进 行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药 效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。