清洁验证培训_ppt课件
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《清洁验证GMP培训》课件
案例一：某制药企业的清洁验证改进
总结词
制药企业重视清洁验证，通过改进措施提高产品质量和生产效率。
详细描述
某制药企业在进行清洁验证时，发现生产线上的残留物超标，导致产品质量不稳定。为了解决这个问题，企业采 取了改进措施，包括优化清洗流程、加强设备维护和员工培训等，最终实现了清洁验证的达标，提高了产品质量 和生产效率。
制药企业应对清洁操作过程进行详细 记录，包括清洁时间、清洁人员、使 用的清洁剂等信息，确保可追溯性和 可查证性。
清洁标准明确化
制药企业应制定明确的清洁标准，包 括设备、环境以及产品的清洁度要求 ，并定期进行监测和检测，确保符合 标准。
02
清洁验证GMP的实施
人员培训与资质
培训内容
确保员工了解清洁验证GMP的基 本原则、操作流程和标准，以及 在实施过程中可能遇到的问题和 解决方案。
案例二：某医疗器械企业的清洁验证管理
总结词
医疗器械企业通过建立清洁验证管理制度，确保产品质量和安全性。
详细描述
某医疗器械企业在生产过程中，注重清洁验证管理，建立了严格的清洁验证管理制度。企业定期对设 备进行清洁验证，确保产品在生产过程中的安全性和质量。同时，企业还加强了对员工的培训和管理 ，提高了员工的清洁验证意识和技能。
详细描述
清洁验证不合格的原因可能包括清洁程序不规范、清洁剂选择不当、清洁周期不合理等。为解决这一问题，企 业应建立规范的清洁验证程序，选择合适的清洁剂，制定合理的清洁周期，并加强清洁效果的检测和监控。
常见问题二：设备与设施不达标
总结词
设备与设施不达标也是GMP实施过程中的常见问题，可能影响产品的质量和生产 的稳定性。
验证流程
制定详细的清洁验证流程，包括清洁前的准备、清洁过程、清洁后的检查和确 认清洁验证活动的记录完整、准确，可追溯 ，以便于问题调查和改进。
清洁验证GMP培训
• 清洁后文档记录程序 • 设备清洁失效程序 • 使用前检查程序
• 准备空间，工具与清洁剂 • 状态标签，检查单，清洁与使用记录 • Exploded diagrams or digital photos或数
码照片
• Step-Wise, Tools, TACT, Measures • 工具，篮筐，推车的清洁 • 方法与工具，检查部位 • 环境/控制 • 材料，处理，部位 • 再次标签，清洁与使用记录 • Dating Requirements, 再清洁要求 • 失效验证，包裹/封盖的完整性
18
污染控制
厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测 设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程 • 人员：更衣、清洁和人流 • 物料和废物流向
19
清洁等级
不同产品的批次之间 Product residue
产品残留 Cleaning agents residue, if applicable
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对 设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限。
November 5, 2019
4
法规要求
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素
深圳九新药业有限公司 清洁验证 徐影
Tuesday, November 05, 2019
讲座内容
清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题
• 准备空间，工具与清洁剂 • 状态标签，检查单，清洁与使用记录 • Exploded diagrams or digital photos或数
码照片
• Step-Wise, Tools, TACT, Measures • 工具，篮筐，推车的清洁 • 方法与工具，检查部位 • 环境/控制 • 材料，处理，部位 • 再次标签，清洁与使用记录 • Dating Requirements, 再清洁要求 • 失效验证，包裹/封盖的完整性
18
污染控制
厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测 设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程 • 人员：更衣、清洁和人流 • 物料和废物流向
19
清洁等级
不同产品的批次之间 Product residue
产品残留 Cleaning agents residue, if applicable
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对 设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限。
November 5, 2019
4
法规要求
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素
深圳九新药业有限公司 清洁验证 徐影
Tuesday, November 05, 2019
讲座内容
清洁验证目的 法规要求 什么要求清洁验证 了解清洁过程 方案内容 标准 样本类型 测试方法类型与问题
清洁验证培训课件
清洁验证步骤及方法
• 二、清洁剂残留： • 目测、闻气味、理化检测。
清洁验证步骤及方法
• 三、微生物指标的确定：（不适用于无菌产品） • 1、淋洗水： • ≤***CFU/ml +（最终清洗水空白对照）CFU/ml
（或直接规定，但不宜低于最终清洗水水的内控 标准） • 2、表面擦试样品： • 可按照成品内控质量标准确认： • 如口服液100个/ml 原辅料+包材+表面/除安全 系数，再跟据批量及容器本身表面积计算。
清洁验证步骤及方法
• 应考虑A产品的最少日治疗剂量、 A产品残留量、B产品 的最少批量、 B产品日最大服用量。
• A产品的最少日治疗剂量： • MTDD=每次给药量*每单位剂量中的有效成份（验证成份）
含量*每日最少给药次数。 • A产品残留总量：浓度*样品体积*设备的表面积/取样面
积。 • B产品的最少批量：应取最小批量。 • B产品日最大服用量：应取最大。
种。 • 确定最难清洗品种：一般主要参考里面
活性成份在洗涤溶剂中溶解度。 • 确定原则：溶解度小的品种、主要成份、
有毒、活性强、有检测方法。
清洁验证步骤及方法
• 最难清洁部位和取样点的确定： • 最难清洗部位确定原则： • 死角、清洁剂不易接触部位（岔管处、
管径由小变大处）、内表面不光滑处 （微波干燥传送带）
或许，当一段不知疲倦的旅途结束，只有站在 终点的人，才会感觉到累，其实我一直都明白， 能一直和一人做伴，实属不易。 茫茫人海，有多少人能风雨邂逅？尘缘万千， 事不出，不知谁近谁远。人不品，不知谁浓谁淡！ 有多少人能相依相伴？不是所有的遇见都能守候， 利不尽，不知谁聚谁散。人不穷，不知谁冷谁暖！
水不试，不知哪深哪浅，人不交，不知谁好谁坏！
清洁验证 PPT课件-精品文档
1、残留物如何确定？ 2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？
4、日常监控如何实施？
清洁效果日常确认
自动清洗程序 半自动化清洁 手工清洁
设备分组 ：
按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个 项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。 一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、 包装设备。 二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。 三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。
（1）专属性的分析方法
专属的方法只能检测到其关心的残留物， 其他的残留物不会被检测到。 活性成分专属的清洁效果检测方法，可能 只能检测到单一的活性成分残留物。 制剂生产的清洁验证都要用专属的测试方 法进行检测。
（2）非专属性的分析方法
非专属的方法将能够检测到许多不同的 残留物。 非专属的方法可以用于原料药生产的早 期阶段，或者作为日常监控的手段。 非专属方法的主要优点是这类方法非常 容易实施、具备高的灵敏度、不需要繁 琐的样品制备。
方法学验证：
检验方法进行方法学验证。 验证项目包括专属性、准确度、精密度、 线性、范围、耐用性、检测限和定量限。
微生物样品的检测和分析：
取样：无菌棉签、无菌平板培养基或冲洗水 。 检测 -定量检测，建立警戒线和行动线； -定性检测，染色、鉴别污染菌是否是控制菌 。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
清洁验证培训资料(PPT 46页)
原料药GMP认证相关内容
中间体或原CHQ7文件中，混合是指把具有相同质 量标准的物料组合在一起产生一种均匀的 中间体或原料药。把单个批次中的组分进 行中间过程的混合（例如从一个结晶批次 中收集数次离心载料）或把几个批次的组 分混合在一起进行进一步加工被视为生产 工艺的一部分，而不被视为混合。
工艺验证指南
• 欧盟的指南则侧重于工艺验证的内容 1、PROCESS VALIDATION REPORT Batch Analytical Data Certificates of Analysis Batch Production Records Report on unusual findings,modifications or
培训资料
2009年6月
主要内容
• 清洁验证 • 工艺验证 • 原料药GMP认证的相关内容
清洁验证
通过在与产品直接接触的内表面取样并 对样品进行检验（化学及微生物），以 确保设备按照一定的清洁程序清洗后， 残留物及微生物指标达到清洁要求所规 定的标准。
为一种特定的清洁程度能始终符合预先 的清洁标准建立高度的保证。
清洁验证的内容
• 清洁验证验证什么 • 如何制定清洁程序 • 清洁规程要点 • 清洁验证的策略 • 最差情况确定 • 取样及检验方法 • 残留物限度的确定 • 清洁验证方案的内容 • 再验证
清洁验证验证什么
• 验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准
中间体或原料药的混批
可以接受的混批操作有（但不限于）： 混合小批次以加大批次； 混合几批相同中间体或原料药的尾料（即
相对小量的孤立批次）形成一个单个批次。
GMP培训资料--清洁验证-PPT课件
清洁合格标准-5
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
清洁验证培训PPT课件
容器排水速率估算 （L/M）
5
1
45.5
1.5
140.9
2
268.2
2.5
454.6
-
29
清洁方法的开发和设计要点
1 湍流清洁 2 盲管和垂直管道清洁液的速率>湍流速率，
通常>1.52米/秒 3 盲管清洁问题： L/D<2或1.5 4 喷淋球的覆盖率 5 cip清洁中避免设备底部的积水
-
-
32
清洁规程要点
➢系统的拆卸； ➢预清洁； ➢清洁剂、浓度、溶液量，水质量 ➢ 时间、温度和频次、流速、压力；
➢ 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；
➢ 装配：按说明书、示意图要求装配；
➢ 干燥：明确干燥的方式和参速；
➢ 检查：符合预定的标准。
-
33
如何制定清洁程序
1清洁剂的选择 清洁剂特点： 1有效溶解残留物， 2不腐蚀设备， 3且本身易被清除。
26
20℃水中圆形管道湍流所要求 的流速和速度
因为： 1.有效的冲洗垂直管道； 2.排出垂直管道中的空气； 3.完全润湿管路
0.1615米/秒
2021/1/25
1.52米/秒
-13601119240
27
20℃水中圆形管道湍流所要求的流 速和速度
管子直径（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0
速度（米/秒） 0.3048 0.1615 0.1067 0.08230
-
41
棉签擦拭取样示意图
-
42
总结
取样过程需经过验证，通过回收率试验验 证取样过程的回收率和重现性。通常取样 回收率和检验方法回收率结合进行，总回 收率一般（企业可以根据实际情况确定） 不低于70％，多次取样回收率的相对标准 偏差应不大于20％。
清洁验证课件
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.3消毒剂的特点和选择 理想的消毒剂：
➢ 抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、 作用迅速、作用持久、价格低廉。
消毒剂的选择需考虑：
➢ 消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性； ➢ 产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值； ➢ 人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率； ➢ 环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需
要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度、pH、有机物、化学拮 抗物质等。
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.4消毒剂使用的原则
➢ 进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使 用方案。
➢ 消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消 毒剂的残留物问题。
(二)、造成污染和交叉污染的原因
控
制
污
人员、设备、
染
厂房、环境、
交
包装材料、原辅料、
叉
生产工艺......。
污
染
的
因
素
(二)、造成污染和交叉污染的原因
总结
• 建立质量管理体系的其中一个目的是4防止（污 染、交叉污染、混淆、差错）。
• 最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。
• 清洁的目的是防止污染和交叉污染。
（四）清洁的基本方法与步骤
1、洁净区环境的清洁原则、前提
• 清洁是在维持洁净的区域进行； • 消毒是在清洁后进行； • 杀孢子处理是在消毒后进行； • 清洁操作必须由接受过培训的人进行； • 所有清洁操作必须文件记录； • 清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装； • 移开可移动设备，以清洁地面； • 足够消毒剂确保接触时间；
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来自取样点数目
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁的可接受标准-1
原料药
取样文件记录
取样记录内容
取样时期和时间 取样人 取样方法号 取样点 – 描述 样品送到实验室 – 签收/日期/时间 特殊储存要求 备注 – 偏差
取样点和环境
设备制造商建议/其他用户经验 过去/现在的经验 图示和照片有效说明取样点选择 GMP 区域 – 潜在的污染机会减少
设备拆卸要求 所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水 浸泡/搅拌时间 冲洗时间和体积 清洗剂或者水与产品的兼容性
清洁方法重要信息-2
清洗剂/水的温度或设备的清洗温度 是否加压或者使用机械手段 建立并控制时间节点： 在设备使用后到开始清洗的时间间隔 在各个清洗步骤之间的时间间隔 设备干燥的方法 洗液处置
擦拭技术
均一性 -对验证计划成功很关键 -高效, 可重现, 有文件记录 定向擦拭法（Squeegee）与随机擦拭法 明确的责任 -擦拭人确认合格 -QA部门
定向擦拭（Squeegee）技术
第一次 或者
第二次
取样时机
仅对清洁的并且干燥的设备取样 清洁后应及时进行取样 清洁验证过程中应评估时间间隔效应 设备表面残留物经放置后可使清洁方 法有效性下降 –“结块效应“
清洁验证培训
内容
简介 范围 验证过程概述 监控物质 取样方法 可接受标准 分析方法学 文件 监控、变更和再验证
简介 - 清洁验证目的
避免污染： Avoid contamination； 避免交叉污染： Avoid cross-contamination； 消除细菌污染： Eliminate bacteria contamination；
清洁验证范围
生产和包装原料药和制剂的相关区域和设备 必须做清洁验证。 对于生产临床试验批的多功能车间 不完全适用 允许通过每次检验来确认设备清洁。
清洁验证程序概述-1
1. 2. 3.
4. 5. 6. 7.
检查设备的确认状态 （IQ/OQ/PQ) 列出该设备生产的全部产品清单（多功能） 验证主计划 1. -明确需做清洁验证的产品或中间体 2. -矩阵法判断（多功能设备） 列出可能的清洁剂 选择清洁剂 找出设备难清洗部位 设计和发展清洁方法
目测清洁
“分析”清洁 – 两种认可的方式
- 可定量限度 - 目测清洁 – 分析清洁 (VCAC)
连续三次实施清洁方案均达到以上要求，方可认 为清洁方法验证完成
目测清洁
适用于所有已清洁且干燥的设备 设备表面需要尽可能程度地检查, 确认是清洁的
分析清洁- 可定量限度方式-1
经典方式 需要考虑: 设备总表面积 产品批次大小
取样完成
微生物检测取样结束，去除残余的取样琼脂 （agar) 保证设备安全，并按照SOP适当关闭好 设备待检
保持对设备的”控制“ 若已清洗的设备在使用前不经过检验，
须进行风险分析。 设备在使用前一定要保证进行了合适的清洗
取样人资格确认
培训及记录，对于微生物：包括消毒方法 成功应用擦拭法及微生物（如适用）接触法取样 的文件记录
清洁验证程序概述-2
8. 9. 10. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
建立可接受标准，选取两种认可的方式之一： 定量限度或 目测清洁-分析清洁（VCAC) 检测方法的建立和验证 撰写清洁验证方案 方案实施 撰写/批准验证报告 确立清洗方法 培训计划
清洁方法重要信息-1
擦拭取样 接触取样：为检测微生物负载（Bioburden) 优选的方法
间接取样 – 终洗液取样 –不易接触部位
拆卸易造成设备损坏的情况，常用于原料药 与“脏锅”的类比 – 清洗时效性 终洗水的检测不能以常规的水的标准… (如USP纯化水) 潜在误差
取样要点
取样技术-2
终洗液（淋洗液）样品 – 已知体积的溶剂淋洗一定的 区域，所得到的溶液用于进行分析 擦拭取样 – 用蘸了溶剂的介质擦拭一定的区域, 然后再将残余物质从介质中提取出来 如可行，是“首选的取样技术”
剂量：单一剂量/日剂量
安全因子 100-100,000 毒性考虑 - LDs
基质效应（Matrix effects） – 最差情况
可定量限度方式-2
典型的可接受标准:
最小日剂量的1/1000 LD50 – 基于毒性 最小治疗剂量的百分比
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁的可接受标准-1
原料药
取样文件记录
取样记录内容
取样时期和时间 取样人 取样方法号 取样点 – 描述 样品送到实验室 – 签收/日期/时间 特殊储存要求 备注 – 偏差
取样点和环境
设备制造商建议/其他用户经验 过去/现在的经验 图示和照片有效说明取样点选择 GMP 区域 – 潜在的污染机会减少
设备拆卸要求 所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水 浸泡/搅拌时间 冲洗时间和体积 清洗剂或者水与产品的兼容性
清洁方法重要信息-2
清洗剂/水的温度或设备的清洗温度 是否加压或者使用机械手段 建立并控制时间节点： 在设备使用后到开始清洗的时间间隔 在各个清洗步骤之间的时间间隔 设备干燥的方法 洗液处置
擦拭技术
均一性 -对验证计划成功很关键 -高效, 可重现, 有文件记录 定向擦拭法（Squeegee）与随机擦拭法 明确的责任 -擦拭人确认合格 -QA部门
定向擦拭（Squeegee）技术
第一次 或者
第二次
取样时机
仅对清洁的并且干燥的设备取样 清洁后应及时进行取样 清洁验证过程中应评估时间间隔效应 设备表面残留物经放置后可使清洁方 法有效性下降 –“结块效应“
清洁验证培训
内容
简介 范围 验证过程概述 监控物质 取样方法 可接受标准 分析方法学 文件 监控、变更和再验证
简介 - 清洁验证目的
避免污染： Avoid contamination； 避免交叉污染： Avoid cross-contamination； 消除细菌污染： Eliminate bacteria contamination；
清洁验证范围
生产和包装原料药和制剂的相关区域和设备 必须做清洁验证。 对于生产临床试验批的多功能车间 不完全适用 允许通过每次检验来确认设备清洁。
清洁验证程序概述-1
1. 2. 3.
4. 5. 6. 7.
检查设备的确认状态 （IQ/OQ/PQ) 列出该设备生产的全部产品清单（多功能） 验证主计划 1. -明确需做清洁验证的产品或中间体 2. -矩阵法判断（多功能设备） 列出可能的清洁剂 选择清洁剂 找出设备难清洗部位 设计和发展清洁方法
目测清洁
“分析”清洁 – 两种认可的方式
- 可定量限度 - 目测清洁 – 分析清洁 (VCAC)
连续三次实施清洁方案均达到以上要求，方可认 为清洁方法验证完成
目测清洁
适用于所有已清洁且干燥的设备 设备表面需要尽可能程度地检查, 确认是清洁的
分析清洁- 可定量限度方式-1
经典方式 需要考虑: 设备总表面积 产品批次大小
取样完成
微生物检测取样结束，去除残余的取样琼脂 （agar) 保证设备安全，并按照SOP适当关闭好 设备待检
保持对设备的”控制“ 若已清洗的设备在使用前不经过检验，
须进行风险分析。 设备在使用前一定要保证进行了合适的清洗
取样人资格确认
培训及记录，对于微生物：包括消毒方法 成功应用擦拭法及微生物（如适用）接触法取样 的文件记录
清洁验证程序概述-2
8. 9. 10. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
建立可接受标准，选取两种认可的方式之一： 定量限度或 目测清洁-分析清洁（VCAC) 检测方法的建立和验证 撰写清洁验证方案 方案实施 撰写/批准验证报告 确立清洗方法 培训计划
清洁方法重要信息-1
擦拭取样 接触取样：为检测微生物负载（Bioburden) 优选的方法
间接取样 – 终洗液取样 –不易接触部位
拆卸易造成设备损坏的情况，常用于原料药 与“脏锅”的类比 – 清洗时效性 终洗水的检测不能以常规的水的标准… (如USP纯化水) 潜在误差
取样要点
取样技术-2
终洗液（淋洗液）样品 – 已知体积的溶剂淋洗一定的 区域，所得到的溶液用于进行分析 擦拭取样 – 用蘸了溶剂的介质擦拭一定的区域, 然后再将残余物质从介质中提取出来 如可行，是“首选的取样技术”
剂量：单一剂量/日剂量
安全因子 100-100,000 毒性考虑 - LDs
基质效应（Matrix effects） – 最差情况
可定量限度方式-2
典型的可接受标准:
最小日剂量的1/1000 LD50 – 基于毒性 最小治疗剂量的百分比