清洁验证培训_ppt课件
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来自取样点数目
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁的可接受标准-1
原料药
取样文件记录
取样记录内容
取样时期和时间 取样人 取样方法号 取样点 – 描述 样品送到实验室 – 签收/日期/时间 特殊储存要求 备注 – 偏差
取样点和环境
设备制造商建议/其他用户经验 过去/现在的经验 图示和照片有效说明取样点选择 GMP 区域 – 潜在的污染机会减少
设备拆卸要求 所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水 浸泡/搅拌时间 冲洗时间和体积 清洗剂或者水与产品的兼容性
清洁方法重要信息-2
清洗剂/水的温度或设备的清洗温度 是否加压或者使用机械手段 建立并控制时间节点： 在设备使用后到开始清洗的时间间隔 在各个清洗步骤之间的时间间隔 设备干燥的方法 洗液处置
擦拭技术
均一性 -对验证计划成功很关键 -高效, 可重现, 有文件记录 定向擦拭法（Squeegee）与随机擦拭法 明确的责任 -擦拭人确认合格 -QA部门
定向擦拭（Squeegee）技术
第一次 或者
第二次
取样时机
仅对清洁的并且干燥的设备取样 清洁后应及时进行取样 清洁验证过程中应评估时间间隔效应 设备表面残留物经放置后可使清洁方 法有效性下降 –“结块效应“
清洁验证培训
内容
简介 范围 验证过程概述 监控物质 取样方法 可接受标准 分析方法学 文件 监控、变更和再验证
简介 - 清洁验证目的
避免污染： Avoid contamination； 避免交叉污染： Avoid cross-contamination； 消除细菌污染： Eliminate bacteria contamination；
清洁验证范围
生产和包装原料药和制剂的相关区域和设备 必须做清洁验证。 对于生产临床试验批的多功能车间 不完全适用 允许通过每次检验来确认设备清洁。
清洁验证程序概述-1
1. 2. 3.
4. 5. 6. 7.
检查设备的确认状态 （IQ/OQ/PQ) 列出该设备生产的全部产品清单（多功能） 验证主计划 1. -明确需做清洁验证的产品或中间体 2. -矩阵法判断（多功能设备） 列出可能的清洁剂 选择清洁剂 找出设备难清洗部位 设计和发展清洁方法
目测清洁
“分析”清洁 – 两种认可的方式
- 可定量限度 - 目测清洁 – 分析清洁 (VCAC)
连续三次实施清洁方案均达到以上要求，方可认 为清洁方法验证完成
目测清洁
适用于所有已清洁且干燥的设备 设备表面需要尽可能程度地检查, 确认是清洁的
分析清洁- 可定量限度方式-1
经典方式 需要考虑: 设备总表面积 产品批次大小
取样完成
微生物检测取样结束，去除残余的取样琼脂 （agar) 保证设备安全，并按照SOP适当关闭好 设备待检
保持对设备的”控制“ 若已清洗的设备在使用前不经过检验，
须进行风险分析。 设备在使用前一定要保证进行了合适的清洗
取样人资格确认
培训及记录，对于微生物：包括消毒方法 成功应用擦拭法及微生物（如适用）接触法取样 的文件记录
清洁验证程序概述-2
8. 9. 10. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
建立可接受标准，选取两种认可的方式之一： 定量限度或 目测清洁-分析清洁（VCAC) 检测方法的建立和验证 撰写清洁验证方案 方案实施 撰写/批准验证报告 确立清洗方法 培训计划
清洁方法重要信息-1
擦拭取样 接触取样：为检测微生物负载（Bioburden) 优选的方法
间接取样 – 终洗液取样 –不易接触部位
拆卸易造成设备损坏的情况，常用于原料药 与“脏锅”的类比 – 清洗时效性 终洗水的检测不能以常规的水的标准… (如USP纯化水) 潜在误差
取样要点
取样技术-2
终洗液（淋洗液）样品 – 已知体积的溶剂淋洗一定的 区域，所得到的溶液用于进行分析 擦拭取样 – 用蘸了溶剂的介质擦拭一定的区域, 然后再将残余物质从介质中提取出来 如可行，是“首选的取样技术”
剂量：单一剂量/日剂量
安全因子 100-100,000 毒性考虑 - LDs
基质效应（Matrix effects） – 最差情况
可定量限度方式-2
典型的可接受标准:
最小日剂量的1/1000 LD50 – 基于毒性 最小治疗剂量的百分比
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁的可接受标准-1
原料药
取样文件记录
取样记录内容
取样时期和时间 取样人 取样方法号 取样点 – 描述 样品送到实验室 – 签收/日期/时间 特殊储存要求 备注 – 偏差
取样点和环境
设备制造商建议/其他用户经验 过去/现在的经验 图示和照片有效说明取样点选择 GMP 区域 – 潜在的污染机会减少
设备拆卸要求 所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水 浸泡/搅拌时间 冲洗时间和体积 清洗剂或者水与产品的兼容性
清洁方法重要信息-2
清洗剂/水的温度或设备的清洗温度 是否加压或者使用机械手段 建立并控制时间节点： 在设备使用后到开始清洗的时间间隔 在各个清洗步骤之间的时间间隔 设备干燥的方法 洗液处置
擦拭技术
均一性 -对验证计划成功很关键 -高效, 可重现, 有文件记录 定向擦拭法（Squeegee）与随机擦拭法 明确的责任 -擦拭人确认合格 -QA部门
定向擦拭（Squeegee）技术
第一次 或者
第二次
取样时机
仅对清洁的并且干燥的设备取样 清洁后应及时进行取样 清洁验证过程中应评估时间间隔效应 设备表面残留物经放置后可使清洁方 法有效性下降 –“结块效应“
清洁验证培训
内容
简介 范围 验证过程概述 监控物质 取样方法 可接受标准 分析方法学 文件 监控、变更和再验证
简介 - 清洁验证目的
避免污染： Avoid contamination； 避免交叉污染： Avoid cross-contamination； 消除细菌污染： Eliminate bacteria contamination；
清洁验证范围
生产和包装原料药和制剂的相关区域和设备 必须做清洁验证。 对于生产临床试验批的多功能车间 不完全适用 允许通过每次检验来确认设备清洁。
清洁验证程序概述-1
1. 2. 3.
4. 5. 6. 7.
检查设备的确认状态 （IQ/OQ/PQ) 列出该设备生产的全部产品清单（多功能） 验证主计划 1. -明确需做清洁验证的产品或中间体 2. -矩阵法判断（多功能设备） 列出可能的清洁剂 选择清洁剂 找出设备难清洗部位 设计和发展清洁方法
目测清洁
“分析”清洁 – 两种认可的方式
- 可定量限度 - 目测清洁 – 分析清洁 (VCAC)
连续三次实施清洁方案均达到以上要求，方可认 为清洁方法验证完成
目测清洁
适用于所有已清洁且干燥的设备 设备表面需要尽可能程度地检查, 确认是清洁的
分析清洁- 可定量限度方式-1
经典方式 需要考虑: 设备总表面积 产品批次大小
取样完成
微生物检测取样结束，去除残余的取样琼脂 （agar) 保证设备安全，并按照SOP适当关闭好 设备待检
保持对设备的”控制“ 若已清洗的设备在使用前不经过检验，
须进行风险分析。 设备在使用前一定要保证进行了合适的清洗
取样人资格确认
培训及记录，对于微生物：包括消毒方法 成功应用擦拭法及微生物（如适用）接触法取样 的文件记录
清洁验证程序概述-2
8. 9. 10. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
建立可接受标准，选取两种认可的方式之一： 定量限度或 目测清洁-分析清洁（VCAC) 检测方法的建立和验证 撰写清洁验证方案 方案实施 撰写/批准验证报告 确立清洗方法 培训计划
清洁方法重要信息-1
擦拭取样 接触取样：为检测微生物负载（Bioburden) 优选的方法
间接取样 – 终洗液取样 –不易接触部位
拆卸易造成设备损坏的情况，常用于原料药 与“脏锅”的类比 – 清洗时效性 终洗水的检测不能以常规的水的标准… (如USP纯化水) 潜在误差
取样要点
取样技术-2
终洗液（淋洗液）样品 – 已知体积的溶剂淋洗一定的 区域，所得到的溶液用于进行分析 擦拭取样 – 用蘸了溶剂的介质擦拭一定的区域, 然后再将残余物质从介质中提取出来 如可行，是“首选的取样技术”
剂量：单一剂量/日剂量
安全因子 100-100,000 毒性考虑 - LDs
基质效应（Matrix effects） – 最差情况
可定量限度方式-2
典型的可接受标准:
最小日剂量的1/1000 LD50 – 基于毒性 最小治疗剂量的百分比