清洁验证培训课件
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《清洁验证GMP培训》课件
案例一：某制药企业的清洁验证改进
总结词
制药企业重视清洁验证，通过改进措施提高产品质量和生产效率。
详细描述
某制药企业在进行清洁验证时，发现生产线上的残留物超标，导致产品质量不稳定。为了解决这个问题，企业采 取了改进措施，包括优化清洗流程、加强设备维护和员工培训等，最终实现了清洁验证的达标，提高了产品质量 和生产效率。
制药企业应对清洁操作过程进行详细 记录，包括清洁时间、清洁人员、使 用的清洁剂等信息，确保可追溯性和 可查证性。
清洁标准明确化
制药企业应制定明确的清洁标准，包 括设备、环境以及产品的清洁度要求 ，并定期进行监测和检测，确保符合 标准。
02
清洁验证GMP的实施
人员培训与资质
培训内容
确保员工了解清洁验证GMP的基 本原则、操作流程和标准，以及 在实施过程中可能遇到的问题和 解决方案。
案例二：某医疗器械企业的清洁验证管理
总结词
医疗器械企业通过建立清洁验证管理制度，确保产品质量和安全性。
详细描述
某医疗器械企业在生产过程中，注重清洁验证管理，建立了严格的清洁验证管理制度。企业定期对设 备进行清洁验证，确保产品在生产过程中的安全性和质量。同时，企业还加强了对员工的培训和管理 ，提高了员工的清洁验证意识和技能。
详细描述
清洁验证不合格的原因可能包括清洁程序不规范、清洁剂选择不当、清洁周期不合理等。为解决这一问题，企 业应建立规范的清洁验证程序，选择合适的清洁剂，制定合理的清洁周期，并加强清洁效果的检测和监控。
常见问题二：设备与设施不达标
总结词
设备与设施不达标也是GMP实施过程中的常见问题，可能影响产品的质量和生产 的稳定性。
验证流程
制定详细的清洁验证流程，包括清洁前的准备、清洁过程、清洁后的检查和确 认清洁验证活动的记录完整、准确，可追溯 ，以便于问题调查和改进。
清洁验证培训_ppt课件
来自取样点数目
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
设备与产品接触部分
充分的代表性，以增强可信度 每个主要设备至少取3点(最好5点)
额外考虑因素：
难清洗部位 设备材质 接触表面的质地 (光滑/粗糙/等） 资源限制
样品的储存和标识
容器类型：保护样品的完整性 容器的标识
方案编号 设备编号 产品名称 批号 样品编号 取样点 样品描述 取样日期和时间 取样人签字 样品有效日期/时间
简介 -清洁的定义
目测清洁 – 设备表面无异物 – 首要条件！ 分析清洁 – 分析数据支持设备是清洁的 微生物清洁 – 微生物数据支持设备是清洁的
简介 – 清洁验证要素
指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 1993
批准/受控的清洗程序 验证方案 经过验证的化学/微生物检测方法 批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可 接受标准） 有效的培训/变更控制
监控物质
3 个基本类型: 化学的*, 微生物的* 和 颗粒物(particulates) 化学的 对于制剂:活性物质*, 辅料, 清洁剂* 对于原料药:活性物质*, 原料, 中间体,副产物和 清洁剂*.
*为首要关注
取样要点- 取样技术-1
仅在目测清洁合格后才可进行取样
直接取样 – “首选的技术”
取样人和清洗人不应为同一人，避免利益冲突
取样偏差与失败
微小偏差 样品洒掉但可以重新得到 报告中记录 重大偏差 用不合适的清洁剂对已清洁表面取样 报告中记录或加附录 取样失败 要求全面调查 – 可能直至或包括重新验证 与相应的现场负责人讨论
清洁验证 PPT课件-精品文档
1、残留物如何确定？ 2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？
4、日常监控如何实施？
清洁效果日常确认
自动清洗程序 半自动化清洁 手工清洁
设备分组 ：
按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个 项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。 一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、 包装设备。 二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。 三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。
（1）专属性的分析方法
专属的方法只能检测到其关心的残留物， 其他的残留物不会被检测到。 活性成分专属的清洁效果检测方法，可能 只能检测到单一的活性成分残留物。 制剂生产的清洁验证都要用专属的测试方 法进行检测。
（2）非专属性的分析方法
非专属的方法将能够检测到许多不同的 残留物。 非专属的方法可以用于原料药生产的早 期阶段，或者作为日常监控的手段。 非专属方法的主要优点是这类方法非常 容易实施、具备高的灵敏度、不需要繁 琐的样品制备。
方法学验证：
检验方法进行方法学验证。 验证项目包括专属性、准确度、精密度、 线性、范围、耐用性、检测限和定量限。
微生物样品的检测和分析：
取样：无菌棉签、无菌平板培养基或冲洗水 。 检测 -定量检测，建立警戒线和行动线； -定性检测，染色、鉴别污染菌是否是控制菌 。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
清洁验证培训资料(PPT 46页)
原料药GMP认证相关内容
中间体或原CHQ7文件中，混合是指把具有相同质 量标准的物料组合在一起产生一种均匀的 中间体或原料药。把单个批次中的组分进 行中间过程的混合（例如从一个结晶批次 中收集数次离心载料）或把几个批次的组 分混合在一起进行进一步加工被视为生产 工艺的一部分，而不被视为混合。
工艺验证指南
• 欧盟的指南则侧重于工艺验证的内容 1、PROCESS VALIDATION REPORT Batch Analytical Data Certificates of Analysis Batch Production Records Report on unusual findings,modifications or
培训资料
2009年6月
主要内容
• 清洁验证 • 工艺验证 • 原料药GMP认证的相关内容
清洁验证
通过在与产品直接接触的内表面取样并 对样品进行检验（化学及微生物），以 确保设备按照一定的清洁程序清洗后， 残留物及微生物指标达到清洁要求所规 定的标准。
为一种特定的清洁程度能始终符合预先 的清洁标准建立高度的保证。
清洁验证的内容
• 清洁验证验证什么 • 如何制定清洁程序 • 清洁规程要点 • 清洁验证的策略 • 最差情况确定 • 取样及检验方法 • 残留物限度的确定 • 清洁验证方案的内容 • 再验证
清洁验证验证什么
• 验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准
中间体或原料药的混批
可以接受的混批操作有（但不限于）： 混合小批次以加大批次； 混合几批相同中间体或原料药的尾料（即
相对小量的孤立批次）形成一个单个批次。
GMP培训资料--清洁验证-PPT课件
清洁合格标准-5
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的； 检测方法的灵敏度（10 ppm） 药品的生物活性（1/1000） 检查的方便性及可行性。 据报导， 人员对光滑的表面目检能达到 1 ~ 4μg/cm2的水平。
制定验证方案-1
验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物） 药品一般由活性成份 + 辅料组成 单组份产品：组份 = 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为 清洁参照物
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
最难清洁的部位： 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小、流速很低的部位 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准
实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样：≤50CFU/棉签 水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。
清 洁 验 证
二零零六年十二月
内 容
由来、重点、范围 清洁验证的四个阶段 开发 方案准备 方案实施 监控及再验证阶段 清洁合格标准 清洁验证小结 YZJ-6个问题
清洁验证课件
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.3消毒剂的特点和选择 理想的消毒剂：
➢ 抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、 作用迅速、作用持久、价格低廉。
消毒剂的选择需考虑：
➢ 消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性； ➢ 产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值； ➢ 人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率； ➢ 环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需
要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度、pH、有机物、化学拮 抗物质等。
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.4消毒剂使用的原则
➢ 进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使 用方案。
➢ 消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消 毒剂的残留物问题。
(二)、造成污染和交叉污染的原因
控
制
污
人员、设备、
染
厂房、环境、
交
包装材料、原辅料、
叉
生产工艺......。
污
染
的
因
素
(二)、造成污染和交叉污染的原因
总结
• 建立质量管理体系的其中一个目的是4防止（污 染、交叉污染、混淆、差错）。
• 最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。
• 清洁的目的是防止污染和交叉污染。
（四）清洁的基本方法与步骤
1、洁净区环境的清洁原则、前提
• 清洁是在维持洁净的区域进行； • 消毒是在清洁后进行； • 杀孢子处理是在消毒后进行； • 清洁操作必须由接受过培训的人进行； • 所有清洁操作必须文件记录； • 清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装； • 移开可移动设备，以清洁地面； • 足够消毒剂确保接触时间；
设备清洁验证讲义PPT课件
9
.
清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
10
.
清洁的含义
定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等
11
第一步
第二步
25
.
淋洗液取样方法的验证：
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收 率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析 物确定回收率，回收率通常应不低于95%。
淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗 线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生 物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步 淋洗即将结束时的水样。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了 流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染
参考材料
6
.
重点
从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类 药品的交叉污染。
有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼 儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上， 十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍 白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素 过敏。
是
方案执行 • 清洁
否
合格 ？
• 取样 • 化验
是
验证报告
监控及再验证阶段
是
否
原因分析
日常监控
变更管理
再验证
.
选定清洁方法
手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗
自动清洗
由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能
.
清洁验证的必要性
符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益
10
.
清洁的含义
定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等
11
第一步
第二步
25
.
淋洗液取样方法的验证：
通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收 率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析 物确定回收率，回收率通常应不低于95%。
淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗 线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生 物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步 淋洗即将结束时的水样。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了 流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染
参考材料
6
.
重点
从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类 药品的交叉污染。
有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼 儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上， 十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍 白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素 过敏。
是
方案执行 • 清洁
否
合格 ？
• 取样 • 化验
是
验证报告
监控及再验证阶段
是
否
原因分析
日常监控
变更管理
再验证
.
选定清洁方法
手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗
自动清洗
由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能
清洁验证培训课件
清洁验证步骤及方法
• 二、清洁剂残留： • 目测、闻气味、理化检测。
清洁验证步骤及方法
• 三、微生物指标的确定：（不适用于无菌产品） • 1、淋洗水： • ≤***CFU/ml +（最终清洗水空白对照）CFU/ml
（或直接规定，但不宜低于最终清洗水水的内控 标准） • 2、表面擦试样品： • 可按照成品内控质量标准确认： • 如口服液100个/ml 原辅料+包材+表面/除安全 系数，再跟据批量及容器本身表面积计算。
清洁验证步骤及方法
• 应考虑A产品的最少日治疗剂量、 A产品残留量、B产品 的最少批量、 B产品日最大服用量。
• A产品的最少日治疗剂量： • MTDD=每次给药量*每单位剂量中的有效成份（验证成份）
含量*每日最少给药次数。 • A产品残留总量：浓度*样品体积*设备的表面积/取样面
积。 • B产品的最少批量：应取最小批量。 • B产品日最大服用量：应取最大。
种。 • 确定最难清洗品种：一般主要参考里面
活性成份在洗涤溶剂中溶解度。 • 确定原则：溶解度小的品种、主要成份、
有毒、活性强、有检测方法。
清洁验证步骤及方法
• 最难清洁部位和取样点的确定： • 最难清洗部位确定原则： • 死角、清洁剂不易接触部位（岔管处、
管径由小变大处）、内表面不光滑处 （微波干燥传送带）
或许，当一段不知疲倦的旅途结束，只有站在 终点的人，才会感觉到累，其实我一直都明白， 能一直和一人做伴，实属不易。 茫茫人海，有多少人能风雨邂逅？尘缘万千， 事不出，不知谁近谁远。人不品，不知谁浓谁淡！ 有多少人能相依相伴？不是所有的遇见都能守候， 利不尽，不知谁聚谁散。人不穷，不知谁冷谁暖！
水不试，不知哪深哪浅，人不交，不知谁好谁坏！
相关主题
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染和交叉污染。
交叉污染案例
美国某制药企业1988年从市场撤回了消胆胺成品制 剂，原因是生产该制剂的原料药受到农用杀虫剂生 产中的中间体和降解物的污染。
污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理 不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂， 此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结 果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉 污染
清洁工艺验证
清洁：从设备表面去除可见及不可见物质的过 程：
活性成分及活性物质的衍生物 辅料 清洁剂（来自清洁过程） 微生物（来自物料污染、清洁污染） 消毒剂 设备运行过程中施放的异物 冲洗水中残留的异物 清洁工艺验证：证明去除以上污染物的方法。
一般来说只有与产品直接接触的表面进行清洁 验证。
物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程 清洁管理、环境清洁管理、人员的清洁管 理。
预防为主，在药品生产的全过程把污染和 交叉污染的风险降到最低，这是清洁管理 的重中只重。
清洁是保障： 过程保洁和末端清洁
过程保洁：生产过程实施清洁生产，严格 控制生产过程的污染和交叉污染。包括： 1 连续地消除生产的污染及交叉污染 空气净化系统 2 预防污染物进入造成污染及交叉污染 气体过滤、压差、气锁。 3 限制污染及交叉污染的产生 人员行为的限制
我们清洁要求 湍流
清洁方法的分类和特点：
在线清洁的特点： 1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗； 2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法
清洁； 3. 极/10
李宏业
20
喷淋球的覆盖率检查
核黄素（维生素B2）实验： 将核黄素均匀涂布在设备内表面 干燥 按照sop清洁 干燥 黑光灯检查 合格标准：无核黄素残留，黑光灯下无荧光。 容器内壁达到湍流的雷诺系数>2000
FDA 清洁工艺的验证 1993年7月 当清洁只用于同一产品的不同批次生产中时， 只需要满足设备的“看得见的清洁”即可。目
视检查即可。 -----------批与批之间的清场。 清洁验证针对的是大清场。
常用清洁方法：
1 手工清洁： 由操作人员拆、擦洗或高压水枪清洗 2自动清洗： 有自动控制进行冲洗的清洁，可带干燥功
5
1
45.5
1.5
140.9
2
268.2
2.5
454.6
清洁方法的开发和设计要点
1 湍流清洁 2 盲管和垂直管道清洁液的速率>湍流速率，
通常>1.52米/秒 3 盲管清洁问题： L/D<2或1.5 4 喷淋球的覆盖率 5 cip清洁中避免设备底部的积水
药品生产清洁工艺
清洁
清洁是生产工艺的重要内容。
狭义：清洁工艺。（末端清洁）
广义：一切降低污染和交叉污染的措施
（体现在全过程）
清洁管理的目的
目的：最大限度地降低药品生产过程中的 污染、交叉污染、混淆及差错等风险，确 保持续稳定的生产出符合预期用途和注册 要求的药品。
被污染的药品：按假药处理（药品管理法） 控制污染与交叉污染的因素： 人机料法环
为什么要进行清洁验证？
很多情况下，同一设备用于多个产品的生 产，为了避免后续产品产生污染，充分的 清洁程序是必要的；即使是同一个设备用 于同一产品，也应考虑残留物是否会产生 有毒的降解物。
清洁验证时为了证明清洁程序可以对设备 的物料、产品、清洁剂、微粒、微生物残 留始终如一地清洁到一个可接受的限度， 避免污染和交叉污染。
清洁管理的三个关键环节
1 设计是基础 2 管理是关键 3 清洁是保障
设计是基础
质量源于设计。在工艺和产品设计时，要 充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量 少的工艺技术和设备。 生产设备的设计便于彻底清洁，清洁工艺 的设计要便于达到预期的目的，尽可能降 低污染和交叉污染的风险
2管理是关键
末端清洁
末端清洁确保清洁效果的有效性。包括： 设计科学的清洁sop 实施严谨的清洁方法验证 严格执行已验证的清洁方法 持续不断改进清洁sop
GMP要求
72条：应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程 84条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定： 1 具体而完整的清洁方法 2 清洁用设备或工具 3清洁剂的名称和配制方法 去除前一批次标识的方法 保护已清洁设备在使用前免受污染的方法 已清洁设备最长的保存时限 使用前检查设备清洁状况的方法 目的：使操作者可以重现的、有效的方式对各类设备进行清洁 143条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污
因为： 1.有效的冲洗垂直管道； 2.排出垂直管道中的空气； 3.完全润湿管路
0.1615米/秒
2020/4/10
1.52米/秒
李宏业
27
20℃水中圆形管道湍流所要求的流 速和速度
管子直径（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0
速度（米/秒） 0.3048 0.1615 0.1067 0.08230
能 3半自动清洗： 两种结合
：如图
清洗的原理
湍流
层流：湍流是流体的一种流动状态。当流速很 小时，流体分层流动，互不混合，称为层流。
湍流：当流速增加到很大时，流线不再清楚可 辨，流场中有许多小漩涡，层流被破坏，相邻 流层间不但有滑动，还有混合。这时的流体作 不规则运动，有垂直于流管轴线方向的分速度 产生，这种运动称为湍流。
溶液分布在容器上部的25 ％-30％区域
2020/4/10
李宏业
24
管道盲管
人用药物注册技术要求国际协调会（ICH） L/D<2
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
2020/4/10
李宏业
26
20℃水中圆形管道湍流所要求 的流速和速度
流速（升/分） 2.728 5.910 8.637 11.820
通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道 中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英 尺/秒)。
2020/4/10
李宏业
28
防止容器底部积水
排水速度>进水速度 1英寸=0.0254米
底部出口大小（英寸） 0.5
容器排水速率估算 （L/M）
交叉污染案例
美国某制药企业1988年从市场撤回了消胆胺成品制 剂，原因是生产该制剂的原料药受到农用杀虫剂生 产中的中间体和降解物的污染。
污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理 不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂， 此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结 果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉 污染
清洁工艺验证
清洁：从设备表面去除可见及不可见物质的过 程：
活性成分及活性物质的衍生物 辅料 清洁剂（来自清洁过程） 微生物（来自物料污染、清洁污染） 消毒剂 设备运行过程中施放的异物 冲洗水中残留的异物 清洁工艺验证：证明去除以上污染物的方法。
一般来说只有与产品直接接触的表面进行清洁 验证。
物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程 清洁管理、环境清洁管理、人员的清洁管 理。
预防为主，在药品生产的全过程把污染和 交叉污染的风险降到最低，这是清洁管理 的重中只重。
清洁是保障： 过程保洁和末端清洁
过程保洁：生产过程实施清洁生产，严格 控制生产过程的污染和交叉污染。包括： 1 连续地消除生产的污染及交叉污染 空气净化系统 2 预防污染物进入造成污染及交叉污染 气体过滤、压差、气锁。 3 限制污染及交叉污染的产生 人员行为的限制
我们清洁要求 湍流
清洁方法的分类和特点：
在线清洁的特点： 1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗； 2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法
清洁； 3. 极/10
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喷淋球的覆盖率检查
核黄素（维生素B2）实验： 将核黄素均匀涂布在设备内表面 干燥 按照sop清洁 干燥 黑光灯检查 合格标准：无核黄素残留，黑光灯下无荧光。 容器内壁达到湍流的雷诺系数>2000
FDA 清洁工艺的验证 1993年7月 当清洁只用于同一产品的不同批次生产中时， 只需要满足设备的“看得见的清洁”即可。目
视检查即可。 -----------批与批之间的清场。 清洁验证针对的是大清场。
常用清洁方法：
1 手工清洁： 由操作人员拆、擦洗或高压水枪清洗 2自动清洗： 有自动控制进行冲洗的清洁，可带干燥功
5
1
45.5
1.5
140.9
2
268.2
2.5
454.6
清洁方法的开发和设计要点
1 湍流清洁 2 盲管和垂直管道清洁液的速率>湍流速率，
通常>1.52米/秒 3 盲管清洁问题： L/D<2或1.5 4 喷淋球的覆盖率 5 cip清洁中避免设备底部的积水
药品生产清洁工艺
清洁
清洁是生产工艺的重要内容。
狭义：清洁工艺。（末端清洁）
广义：一切降低污染和交叉污染的措施
（体现在全过程）
清洁管理的目的
目的：最大限度地降低药品生产过程中的 污染、交叉污染、混淆及差错等风险，确 保持续稳定的生产出符合预期用途和注册 要求的药品。
被污染的药品：按假药处理（药品管理法） 控制污染与交叉污染的因素： 人机料法环
为什么要进行清洁验证？
很多情况下，同一设备用于多个产品的生 产，为了避免后续产品产生污染，充分的 清洁程序是必要的；即使是同一个设备用 于同一产品，也应考虑残留物是否会产生 有毒的降解物。
清洁验证时为了证明清洁程序可以对设备 的物料、产品、清洁剂、微粒、微生物残 留始终如一地清洁到一个可接受的限度， 避免污染和交叉污染。
清洁管理的三个关键环节
1 设计是基础 2 管理是关键 3 清洁是保障
设计是基础
质量源于设计。在工艺和产品设计时，要 充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量 少的工艺技术和设备。 生产设备的设计便于彻底清洁，清洁工艺 的设计要便于达到预期的目的，尽可能降 低污染和交叉污染的风险
2管理是关键
末端清洁
末端清洁确保清洁效果的有效性。包括： 设计科学的清洁sop 实施严谨的清洁方法验证 严格执行已验证的清洁方法 持续不断改进清洁sop
GMP要求
72条：应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程 84条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定： 1 具体而完整的清洁方法 2 清洁用设备或工具 3清洁剂的名称和配制方法 去除前一批次标识的方法 保护已清洁设备在使用前免受污染的方法 已清洁设备最长的保存时限 使用前检查设备清洁状况的方法 目的：使操作者可以重现的、有效的方式对各类设备进行清洁 143条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污
因为： 1.有效的冲洗垂直管道； 2.排出垂直管道中的空气； 3.完全润湿管路
0.1615米/秒
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1.52米/秒
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20℃水中圆形管道湍流所要求的流 速和速度
管子直径（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0
速度（米/秒） 0.3048 0.1615 0.1067 0.08230
能 3半自动清洗： 两种结合
：如图
清洗的原理
湍流
层流：湍流是流体的一种流动状态。当流速很 小时，流体分层流动，互不混合，称为层流。
湍流：当流速增加到很大时，流线不再清楚可 辨，流场中有许多小漩涡，层流被破坏，相邻 流层间不但有滑动，还有混合。这时的流体作 不规则运动，有垂直于流管轴线方向的分速度 产生，这种运动称为湍流。
溶液分布在容器上部的25 ％-30％区域
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管道盲管
人用药物注册技术要求国际协调会（ICH） L/D<2
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
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20℃水中圆形管道湍流所要求 的流速和速度
流速（升/分） 2.728 5.910 8.637 11.820
通常，对于盲管和垂直管路为了清洁干净要求管道 中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒 (5英 尺/秒)。
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防止容器底部积水
排水速度>进水速度 1英寸=0.0254米
底部出口大小（英寸） 0.5
容器排水速率估算 （L/M）