缺血性脑卒中后血管生成研究的进展

缺血性脑卒中后血管生成研究的进展
于洋，朱雨岚
摘要：缺血性脑卒中是大脑血液和氧气供应不足的结果。

最近的研究表明，缺血性脑卒中后新血管形成不仅可以改善脑缺血区域血供，还可以促进神经发生，改善动物模型和患者的神经功能。

本文就缺血性脑卒中后血管生成的研究进展做以下综述。

关键词：卒中；血管生成诱导剂；血管生成抑制剂
文章编号：1008-0074(2021)01-99-04中图分类号：R743.3309文献标识码：A Doi：103969/ji s n1008-007420210126
Research progress of angiogenesss after ischemic stroke/Y犝Yang,ZHU Yu—lan//Department of Neurology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,China
Corresponding author：ZHU Yu-lan,E-mail：1072376542@
Abstract：Ischemicstrokeistheresultofinsufficientbloodandoxygensupplytobrain Recentstudieshaveshown thatneovascularizationafterischemicstrokecannotonlyimprovebloodsupplyincerebralischemicareas，butalso promoteneurogenesisandimproveneurologicalfunctioninanimalmodelsandpatients Thepresentarticle makes fo l owingreviewonresearchprogre s ofangiogenesisafterischemicstroke
Key words:Stroke；Angiogenesis inducing agents；Angiogenesis inhibitors
缺血性脑卒中是指大脑血液供应突然停止，其可导致永久性脑损伤。

它是全世界死亡和残疾的主要原因之一。

临床和流行病学研究已经确定了许多可改变的和不可改变的缺血性脑卒中的危险因素［］。

目前缺血性脑卒中的治疗方法主要为神经保护，改善血液循环，溶解血栓和外科手术治疗［］。

到目前为止，重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA）是唯一可用于急性缺血性脑卒中的溶栓药物囚。

然而，tPA具有非常狭窄的治疗窗口，因此仅有不到10%的缺血性脑卒中患者可进行tPA治疗⑷。

通过在缺血性脑微血管床中重建脑血流来恢复神经血管功能作为缺血性脑卒中的潜在治疗策略最近引起了人们的注意。

在急性缺血性脑卒中期间，缺血区域中组织氧分压的降低经常导致补偿性新血管形成以满足代谢需求。

有研究表明，缺血性脑卒中后的血管生成与缺血性脑卒中患者的生存率呈正相关,表明缺血区血管生长的调节可能是缺血性卒中的重要治疗靶点。

实际上，已经在心肌梗死和肢体缺血性损伤中证实了通过直接注射或基因转移血管生成因子的治疗性血管生成的益处。

然而，在缺血性脑卒中中尚未获得类似的结果⑹。

1缺血性脑卒中与血管生成
血管生成是指从现有脉管系统中萌发新的微血管。

它是一种必不可少的生理过程，通常由缺氧刺激，是伤口愈合和胚胎发生所必需的⑺。

血管生成依赖于血管生成生长因子和抑制剂的复杂混合物的协调，以在有限的时间段内诱导和维持组织修复所需的内皮细胞迁移和增殖。

在人体内，血管生成发生在缺血性损伤后3〜4d［］。

缺血性脑卒中患者死后的脑组织分析显示，与对侧正常区域相比，半暗带区域的脑血管密度增加。

此外，脑血管密度较大的患者比血管密度较低的患者存活和恢复得更好⑻。

同样，在缺血性损伤后3d,在动物缺血性脑卒中模型中也观察到脑梗死周围脑血管密度增加回。

2缺血性脑卒中的血管生成过程
在缺血性脑卒中中，在血脑屏障（BBB）破裂后，活性氧物质引发星形胶质细胞的形态变化，形成反应性星形胶质细胞，其可以改变细胞外基质（ECM）,导致ECM完全重构，形成ECM束〔切。

然后内皮细胞通过ECM束迁移来建立新的毛细血管芽［1］。

该过程受血管生成（促血管生成）和血管稳态（抗血管生成）因子之间的平衡严格控制。

3血管生成相关的血管因子
已经确定了大量血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），血管生成素，血小板衍生生长因子（PDGF），转化生长因子（TGF）,碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）,基质金属蛋白酶（MMP）,—氧化氮（NO）和前列腺素［2］。

作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科,黑龙江哈尔滨150081
通讯作者：朱雨岚，E-mail：1072376542@
这些因素在血管生成过程中紧密结合在一起。

在缺血发作时，NO和VEGF的联合作用引起血管舒张和血管通透性增加，导致血浆蛋白外渗，从而为血管发芽内皮细胞的迁移形成临时支架［3］。

然后是平滑肌细胞的解离和ECM的松动。

这些过程由血管生成素2(Ang2)介导, Ang2是Tie2信号传导和MMP的抑制剂［4］。

一旦发芽路径建立,内皮细胞的增殖和迁移就会发生,这通过VEGF 信号传导进行调节，血管生成素-1(Angl)通过激活Tie2受体来稳定新血管［15］。

许多细胞因子和生长因子如白细胞介素-l a(IL-l a), IL-6和血小板反应蛋白-1(TSP-1)也被证明有助于缺血性脑卒中后的血管生成。

在缺血性脑卒中后痴呆患者的死后脑组织中发现IL-6水平降低［6］。

在脑缺血后1h bFGF 显著上调，持续长达14d。

已经有实验证明，bFGF直接通过介导内皮细胞迁移和增殖，并间接通过上调血管平滑肌细胞中的VEGF促进血管生成。

需要指出的是，了解缺血性脑卒中后这些血管生成因子的动态变化对于制定有效的治疗策略至关重要。

例如, VEGF在缺血性脑卒中后数小时内上调，并对大脑受损区域的新血管生长有很大影响［8］。

已经表明，在缺氧缺血后复氧后5min给予VEGF可减轻大鼠的脑损伤。

缺血性脑卒中早期MMP-9水平升高与增加BBB通透性和水肿有关［9］。

然而,最近的一项研究报道了MMP-9增加的第二阶段,这被认为与血管生成发展密切相关。

已显示抑制这种延迟的MMP-9上调可导致小鼠畸形血管,梗塞体积增大和神经功能缺损加重。

类似地，TSP-1在缺血性脑卒中后也具有双相上调，第一阶段在1h达到峰值，第二峰在缺血性脑卒中后72h。

有人提出，TSP-1的第二个峰在停止血管生成中起着至关重要的作用20。

在这些血管生成因子中，VEGF被认为是调节血管生成过程中最重要的因子。

VEGF基因家族包括七个成员，包括胎盘生长因子，VEGFA,VEGF B,VEGF C,VEGF D, VEGFE和VEGF F,每个成员含有在其生物合成期间切割的信号序列。

在体内存在至少四种可能的VEGF剪接/同种型变体，其包括VEGF165,VEGF206,VEGF189和VEGF121［1］。

VEGF与血管内皮细胞上的受体结合，直接引发血管生成反应。

VEGF家族配体具有三种受体蛋白激酶,包括VEGFR-1(fms样酪氨酸受体,Flt-1),VEG-FR-2(胎肝激酶/激酶插入域受体,Flk-1)和VEGFR-3…VEGFR-1和-2均在血管内皮细胞上表达，而VEGFR -3主要在淋巴管内皮细胞上表达［2］。

有人提出VEGF在缺血期间通过转录后机制上调［3］。

已经表明，转录因子信号转导和转录激活因子(STAT)-1和STAT-3通过调节血管平滑肌细胞中的缺氧诱导因子(HIF)-1来调节VEGF表达［4］。

有趣的是,虽然VEGF对VEGFR-1的结合亲和力高于VEGFR-2,但VEGF的大部分生物学作用是由VEGFR-2介导的［5］。

VEGFR-1和-2的激活促进内皮细胞增殖和迁移，并刺激ECM降解，从而增加血管通透性。

这些VEGF诱导的过程由多种下游信号传导途径介导，如磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶(PI3K/ Akt)和丝裂细胞外信号反应激酶/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)蛋白激酶途径。

此外,NO已被证明可上调VEGF在内皮细胞中的表达，从而促进VEGF介导的血管通透性增加和缺血性脑血管扩张。

研究表明，这种血管通透性的增加主要发生在缺血的第一个小时［7］。

因此，有人提出急性血管生成的作用是使巨噬细胞浸润和吞噬坏死碎片(清理假说)。

4血管生成与miRNA
最近，miRNA在介导血管生成中的作用已被广泛研究［8。

有趣的是，已经发现成年非缺血小鼠脑中血管生成与miR-210的过表达有关，并且VEGF上调29。

在大脑中动脉闭塞的大鼠模型中，发现miR-139和miR-335在内皮细胞中下调［30'31］。

miR-139和miR-335都通过ROCK1和ROCK2信号传导与缺血性脑卒中诱导的血管生成密切相关(ROCK1和ROCK2都是VEGF信号调节因子)［28］。

已经发现miR-15a在脑血管中上调,通过在局灶性脑缺血小鼠模型中抑制内皮成纤维细胞生长因子2 (FGF2)和VEGF来抑制缺血性脑卒中诱导的血管生成。

还已显示miR-150和miR-140-5p在血管生成期间调节VEGF信号传导中起重要作用。

miR-140-5p被认为通过上调缺氧内皮细胞中VEGFA的表达来调节血管生成，这种作用直接靶向VEGF A的3'非翻译区卩2］。

已发现miR-
150的上调降低了大鼠缺血性脑卒中模型中梗死区域的血管密度。

此外，来自同一研究的体外研究表明，miR-150通过下调VEGF表达降低内皮细胞的增殖和迁移［33］。

5结论和未来方向
目前研究表明已经在心肌梗死和肢体缺血性损伤中证实了通过直接注射或基因转移血管生成因子的治疗性血管生成的益处。

然而，在缺血性脑卒中中尚未达到类似的结果。

这可能是由于大脑的血脑屏障的独特血液供应，以及老年患者其血管再生能力的降低6。

虽然有充分的证据表明血管生成与缺血性脑卒中患者的生存之间存在相关性，但缺血后血管生成是短暂的。

血管生成的恢复功能似乎在最初的缺血性损伤后48h起作用,并且通常仅持续数周。

这可以解释为什么功能改善通常发生在大多数卒中幸存者缺血发病后的最初几个月卩4］。

增强这种恢复性血管生成对缺血性结果的影响仍有待探索。

目前，已经投入大量精力来开发治疗及预防缺血性脑卒中的新型干预措施。

研究表明促血管生成剂对缺血性脑卒中具有治疗潜力。

在过去的十年中，干细胞治疗缺血性脑卒中的获益已经通过实验证明［5,6。

不良反应的低发生率和巨大的治疗价值赢得了很大的吸引力。

然而，一些重要的问题,如最佳治疗时机，剂量，最佳途径，以及一些罕见但严重的不良反应，尚未得到解决。

需要进一步的研究，包括临床前
和临床研究。

许多中草药或草药制剂已经显示出显著的神经保护和促血管生成作用[切。

然而，支持中草药用于缺血性脑卒中治疗的总体科学证据仍然很少，这些研究的结果往往是不确定和矛盾的，需要开展更多研究。

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(收稿日期：2018-11-27)
钙离子通道在心房颤动发病机制中作用研究的进展
于佳，李为民
摘要：近十年来的研究表明，细胞内Ca2+流通改变可能在房颤的发生与维持过程中发挥着重要作用。

本文在综述心房电生理和Ca2+处理的基础上，讨论Ca2+依赖性后去极化和心房复极的交替发生在触发房颤中的作用，以期对未来房颤相关研究有一定启示。

关键词：心房颤动；钙通道；肌细胞，心脏
文章编号：1008-0074(2021)01-102-03中图分类号：R541.175文献标识码：A Doi：103969/ji s n1008-007420210127
Research progress of effect for calcium channels in the pathogenesis of atrial fibrillation/YU Jia,LI Wei-min//Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001, China
Corresponding author：LI Wei-min,E-mail：liweimin_2009@
Abstract:In recent10years,researches indicated that intracellular Ca2+circulation change may play an important role in occurrence and maintenance of atrial fibrillation(AF).Based on the review of atrial electrophysiology and Ca2+handling,the present article discusses the role of calcium—dependent afterdepolarizations and atrial repolar-izationalternansintriggeringAFinordertoprovidesomeenlightenmentforfuturestudiesonAF
Keywords：Atrialfibri l ation；Calciumchannels；Myocytes，cardiac
心房颤动（AF）简称房颤，是一种快速且不规则的房性心律失常，是最常见的心律失常之一，人群中发病率为1%—2%,且随年龄增长而升高，80岁以后发病率高达8%—15%。

因此，随着社会老龄化的发生，房颤患病人数急剧增多。

心房的无序颤动使其失去了原本的功能，从而增加了卒中、心力衰竭、血栓栓塞、认知功能下降、血管性痴呆等病的发生率和死亡率［］。

目前，房颤的发病机制尚不清楚,但近十年来的研究表明，细胞内Ca2+改变可能在房颤发病过程中发挥着重要作用。

本文综述了钙离子通道在房颤的发生、发展和维持中的作用，以期对未来房颤相关研究有一定启示作用。

作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江哈尔滨150001
通讯作者：李为民，E-mail：liweimin_2009@。