冻干工艺的质量管理和风险控制--郑金旺2011.06
冻干食品生产加工成品检验和控制分析
冻干食品生产加工成品检验和控制分析冻干食品是指通过冷冻和真空干燥技术制成的食品，具有保鲜、延长保存期限以及保持原有食品营养成分的特点。
在冻干食品的生产加工过程中，成品的检验和控制对产品的质量和食品安全至关重要。
一、冻干食品生产加工成品检验1.外观检验：包括形状、颜色、气味等。
检验生产加工成品的外观是否符合产品规格要求，是否存在变质、霉变等异常情况。
2.水分含量检验：冻干食品在加工过程中需要去除大部分水分，因此水分含量的检验是确保产品保存期限和品质的重要指标。
3.营养成分检验：冻干食品通常需要保持原有食品的营养成分，包括蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素等。
检验生产加工成品的营养成分是否符合标准要求。
4.微生物检验：冻干食品在加工过程中需要经历冷冻和真空干燥，这些过程可以有效杀灭大部分微生物。
但为了确保产品的安全性，需要对生产加工成品进行微生物检验，包括总菌落数、大肠菌群、金黄色葡萄球菌等。
5.灭菌效果检验：冻干食品在生产过程中可能需要进行灭菌处理，如高温灭菌或辐照灭菌。
通过对生产加工成品进行灭菌效果检验，可以确保产品的微生物质量符合卫生标准。
6.包装检验：冻干食品在包装过程中需要确保包装的完整性和防潮性，以免产品受潮或变质。
因此，对生产加工成品的包装进行检验，包括封口完整性、包装材料的质量等。
二、冻干食品生产加工成品控制1.工艺控制：对生产加工成品的工艺进行控制，确保每个环节的操作符合标准要求，包括冷冻过程、真空干燥过程、灭菌过程等。
2.温度控制：冻干食品在生产加工过程中需要经历冷冻和干燥，所以温度控制是非常重要的。
确保冷冻温度和干燥温度符合产品要求，以保持原有食品的质量和营养成分。
3.湿度控制：干燥过程中的湿度控制同样重要，确保湿度符合产品要求，以保持正确的干燥和防止细菌滋生。
4.灭菌控制：冻干食品对微生物的要求非常高，因此灭菌是生产过程中的关键环节。
确保灭菌工艺的正确执行和灭菌效果的控制。
5.检验和验证：在生产加工过程中，需要进行定期的检验和验证，以确保产品的质量和安全性。
冻干粉针生产的全自动进出料系统_郑金旺
在B级背景下的A级区生产，轧盖必须在B级背景下 品接触最多的工艺环节主要有：无菌胶塞的转运和
的A级区或者CБайду номын сангаасD级背景下的A级区域生产。
加入到灌装机的震荡斗、无菌器具的转运和组装、灌
无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的 装半加塞后人工手动理瓶（如图1）、西林瓶的转运、
一个非常重要的区域。在传统无菌生产中，身穿无菌 冻干的手动进出料。目前，许多制药厂仍然让操作人
对于多台冻干机，产品冻干周期短的冻干生产 线，假如按照传统冻干生产线的设计，冻干进出料采 用一个无菌室的话，就会出现排产问题，有的机器进 料，有的机器要出料，这样一来，冻干机就有可能出
图6 固定式自动进出料系统
现闲置的情况，大大降低了效率，除非同样的冻干机 数量分成两条冻干生产线设计，增加了投资和运行 成本。为了提高冻干机的有效利用率，降低投资和运 行成本，可以设计混合式自动进出料系统，从而做到 一边进料和一边出料的效果，如图7所示。
实行A、B、C、D四级标准。A级指的是动态百级；B级 （4）冻干风险30%。其中，占风险比例30%的冻干风
相当于原来的静态百级，有动态标准；C级相当于原 险中绝大部分是由于采用手动的冻干进出料操作造
来的万级，也有动态标准；D级相当于原来的10万 成的。
级。在这四级净化标准下，非最终灭菌的暴露工序需
目前，在传统冻干粉针生产线上，人员直接与药
药品的污染成为一个亟待解决的问题。在冻干粉针 有效控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问
生产中，为了更好地保证产品的质量及更好地控制 题。新版GMP对于无菌净化要求提出了动态检测的 风险，更多地借助于自动进出料系统和隔离装置，一 要求，在冻干粉针核心区域中，大量人员的介入使得
冻干工艺控制的一般原则和操作规程
3、 预冻时间
预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。
2、 蒸汽消毒
蒸汽进入箱体，后箱内的压力会逐渐升高，当箱内压力大于或等于30Kpa时，打开总排出阀；之后再关闭总排出阀,打开疏水器阀，开始累计消毒时间。当消毒温度大于或等于设定温度时，开始累计计时。当消毒时间和F0值都达到设定要求，消毒结束。关闭蒸汽总阀；关闭疏水器阀；打开总排出阀。
3、 消毒干燥
（3）冻结层的导热系数主要决定于制品的成分，已干燥层的导热系数还决定于其压力和气体的成分。为了提高冻干层的导热系数，箱内压力越高越好，但箱内压力越高，也可视为Pe越高，又会使水蒸汽不易从升华面逸出，造成升华面温度过高，冻层溶化和干层崩解。为了两者兼顾，根据产品的不同一般可将箱内压力控制在13Pa-130Pa之间。
4、 进气
无菌空气进入箱体直至箱内压力为大气压，关闭前箱进气阀、后箱进气阀，消毒结束。
5、 箱体消毒后的冷却
消毒结束后冻干箱冷却方式有两种：一种是自然冷却法，另一种是利用夹套水冷却。
2、 升华时的温度限制
产品升华时受下列几种温度限制：（1）产品的冻结部分的温度应低于产品共
溶点温度；（2）产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度（不烧焦或性变）；（3）最高搁板温度。
当温度上升到一定数值时，液态产品已干部分构成的“骨架”，钢度降低，变得有粘性而塌陷，封闭了已干部分的海绵状微孔，阻止升华的进行，升华速率减慢，所需热量减少，产品热过剩而熔化报废，这种现象称为崩解。发生崩解的温度叫崩解温度。所以掌握产品的崩解温度是很重要的。崩解温度主要由溶液和成分所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间，甚至是设备所不能达到的。这可以通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析【摘要】本文主要围绕冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点展开讨论。
在文章介绍了冻干粉针剂的背景和研究目的。
在分析了原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证以及产品存储与运输等关键环节的质量控制点和方法。
结论部分强调了质量控制点的重要性，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议。
通过本文的阐述，读者可深入了解冻干粉针剂生产过程中的关键质量控制点，以及如何提升产品质量和安全性。
【关键词】冻干粉针剂、生产过程、质量控制、原料采购、生产过程控制、冻干过程、包装控制、质量检测、验证、产品存储、运输、质量控制点、提升生产质量、建议。
1. 引言1.1 背景介绍本文将从原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证、产品存储与运输等方面详细解析冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，旨在为冻干粉针剂的生产提供重要参考，推动行业的发展。
本文对质量控制点的重要性进行了总结，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议，以期为相关领域的研究和实践提供有益的借鉴和指导。
1.2 研究目的研究目的是为了探讨冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，以便确保产品的质量稳定和可靠性。
通过深入分析原料采购、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测和验证以及产品存储与运输等环节中的关键控制点，找出可能存在的问题和改进的空间，提出相应的改进措施和建议，从而提升冻干粉针剂的生产质量，保障药品的安全性和有效性。
本研究旨在为冻干粉针剂生产企业提供具体的质量控制方案和解决方案，帮助企业建立健全的质量管理体系，确保产品符合法规要求，达到市场和患者的需求和期望。
通过本研究的实施，有望进一步提高冻干粉针剂的生产标准化水平，降低生产过程中的风险和质量变异，为药品的安全有效使用提供有力的保障。
2. 正文2.1 原料采购及质量控制原料采购及质量控制是冻干粉针剂生产过程中至关重要的环节。
在原料采购阶段，首先要确认供应商的资质和信誉，确保原料的来源合法可靠。
冻干制剂的生产和质量控制
冻干处方
1、处方是做好冻干产品的最关键的因素 溶液的组成直接关系到冷冻、升华等方面的
实施 2、处方包括： 活性成分 赋形剂 工艺用水
冻干处方
药液中，除了药物本身以外，往往加入一 定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露醇、 白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产 品的外观和稳定性。这些辅料种类的选择 影响了药液的热工特性，决定了药液的冻 结过冷度和崩解温度Tc.
合格 3、胶塞的包装形式、装载方式和装载
数量应与验证一致 4、灭菌工艺条件：时间、温度、压力 5、记录仪表的校准应在有效期内 6、灭菌应有相应记录并打印 1、必须按照注册批准的处方配料 2、称量中应特别注意防止交叉污染
①按处方顺序一次称量一种物料 ②活性炭应在单独区域中称量，称量后放 在水溶液中 3、称量区与调炭区应相对负压，防止粉尘扩 散。 4、衡器 使用前应用在有效期内的标准码校准 5、称量记录 双人复核，如实记录衡器的读数
冻干处方
冻干处方
从冻干后脂质体照片可以看出，以葡萄糖 作为赋形剂的冻干脂质体发生起泡和体积 膨胀现象，外观很差，以蔗糖和甘露醇作 为赋形剂的冻干脂质体发生轻微收缩，而 以海藻糖作为赋形剂的冻干脂质体体积不 变，外观很好。
配制
1、中间体的含量、PH应符合中间体质量标准 2、药液色泽应符合中间体质量标准 3、药液可见异物应合格 4、配料罐应能密封，使药液配好后保存在密
cfu /碟
cfu /手套
A级 <1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级 100
50
25
--
D级 200
100
50
--
2010新版GMP关键操作区的空气流向
冻干粉针工艺控制要点正式稿
吸附
流速 产量 操作温度 压力 系统尺寸大小
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
W avenumber cm-1
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行 验证必须是以产品为介质 在最差的条件下进行
过滤器的选择
工艺特性 特性
所要求的流量 所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命
接触碟
光滑表面 方便 但需特殊的培养碟 光滑表面，方便，但需特殊的培养碟
棉签法
不规则表面 操作稍复杂 不规则表面，操作稍复杂
人员控制
无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 无菌灌装人数控制 人员资格认定 体检 操作培训 着装培训 着装测试 体检，操作培训，着装培训，着装测试 着装测试方法 年度资格再确认制度
与工艺直接相关的介质：压缩空气，氮气，注射 用水 洁净环境的控制：空调系统的验证包括高效过滤 器的检漏，清洁程序，人员无菌操作资质，环境 的检漏 清洁程序 人员无菌操作资质 境 监控程序和结果 实验室检验 – 化学和微生物 包括分析方法验证 化学和微生物，包括分析方法验证 ，检验纪录，超标结果的调查 工艺的无菌性保证：工艺模拟试验（培养基灌装 艺的无菌性保证 艺模拟试验 培养基灌装 试验） 反应工艺和产品质量的指标：偏差及CAPA，退 货，投诉，长期稳定性数据 货 投诉 长期稳定性数据
过滤器的完整性试验
目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达 过滤器下游的通道
气泡点试验 前进流试验（扩散流）
压力表
滤芯
压力表
流量计
无菌过滤器微生物挑战试验
目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工 艺物流自身最大的生物负荷 物流自身最大的 物负荷 模拟实际工艺的压力流量等参数 菌种：缺陷型假单胞菌 数量：按过滤器面积107个/cm2 步骤
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计
冻干粉 针关键 工艺及 风险控 制 的设 计
贺 燕 娜
（ 江震 元制 药 有 限公 司 ， 江 绍兴 ３ ２ ０ ） 浙 浙 １０ ０
摘
要 ： 于风 险控制 ， 基 从冻 干粉 针 的可验 证设 计角度 ， 别就 配制 、 分 无菌 过 滤 、 皿及 胶塞 的清洗 灭 菌转 移 、 菌 器 无
（） ６ 轧盖 后 的半 成 品通 过气 锁 室和 气 帘 后 ， 行 检 进
机 电信息 ２ １ 年 第 ｌ 期 总第 ２ ３ ００ ７ ６ 期
１
漏 、 检 、 装。 灯 包
１２ 项 目设 计 适 用 的 法 规标 准 ．
按 照 最 新 的Ｇ 要 求 进 行 设 计 、制 造 、 运 输 、 ＭＰ 包 装 、 装 、 行 操 作 、 护 或 验 证 ， 同 时 符 合 如 下 的 安 运 维 应 标 准 和 法 规 ： １中 国 新版 的 《 品生 产 质 量 管 理 规 范》 （） 药 总则 及 无 菌 药 品 附 录 ；２ （Ｄ ） １ Ｆ ａ １ ， 品 （） Ｆ Ａ ２Ｃ ＲＰ ｒ２ 成 ｔ １ 药 的现 行 生 产 质 量 管 理规 范 ； ３ （ Ａ 欧盟 药 品 法 （） Ｅ ） 规 第 ４ ， 品 生 产 质 量 管 理 规 范 （ ＭＰ ；（） 盟 卷 药 Ｇ ） ４欧
燥箱 内， 干和干燥完毕后全压塞 。 冻
１１ 工 艺 要 求 ．
（）已干 燥 完 毕 并 封 塞 的 半 成 品 用 ＡＧＶ输 送 小 车 ５
冻干制剂的工艺流程 如图１ 所示 。
生 产 工 艺 过程 概 述 如 下 ： （） １原料 、 辅料 经 称 量后 用 注射 用 水溶 解 配 制配 液 。 （） ２ 配制 液经 粗滤 去 除杂质 ， 而后经 除 菌过 滤工 艺后 送 至 滤液接 受装 置待 灌装 ， 液贮 存 的周边 环境 为Ｂ 。 滤 级 （） ３ 内包 材 （ 璃 瓶 ） 灌 装 机 内局 部 Ａ级 环 境 保 玻 在
药物冷冻干燥技术的应用及其影响因素
影响冻干制品质量的因素
处方因素 （主要因素） 贮存条件 冷冻干燥 过程
因素
冻干品复水 化过程
处方组成的影响（主要为冻干保护剂）
冻干保护剂种类 代表药物
单糖（葡萄糖），多糖（海藻糖） 糖类 ，寡糖糖 醇类 甘露醇，山梨醇等 氨基酸 赖氨酸，甘氨酸 表面活性剂 聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇 蛋白质 血清白蛋白 多种保护剂合用 果聚糖或羟乙基淀粉与葡萄糖合用 slogan
聚乙烯吡咯酮 聚乙烯醇
PVP
PVA
PVP是一种多聚体,它对生物体或 生物大分子具有非特异性保护作 用;同时它也是一种非渗透性保 护剂,在细胞冻干保存中常与糖 类一起,主要通过与糖类间的氢 键作用和改变糖类的玻璃化温度 发挥作用,不同浓度和不同分子 量的PVP的作用不一样。
PVA是在冻干中常用的一种稳定 剂。它可以使纳米粒子的粒径 和多分散系数在冻干前后不发 生变化。PVA的分子碎片可以与 纳米粒子表面结合，且在多次 洗涤中也很难脱落，而这些包 裹在粒子表面的聚合物层既可 以稳定纳米粒，又可以提高后 者在冷冻过程中的稳定性。
冻干保护剂：糖类
以下为常见的糖类代表保护剂:
以葡萄糖为例，葡萄糖在脂质体冻干 中是一种较好的保护剂，但若单独使 用，冻干产品的药物渗漏往往比较严 重。
单糖
单糖
二糖
常用的有海藻糖、麦芽糖、乳糖。若在 冻干前分别在脂质体的内、外水相中加 入，则冻干品复水后药物的保留率较高。
二糖
寡聚糖
寡聚糖
单用时会引起一定程度的脂质体聚集 和融合。所以一般都会选择与其他保 护剂合用。
从此，冻干技术迅速兴起!!!
冷冻干燥法的定义是什么？
冷冻干燥（freeze drying lyophilization）
冻干制剂冻干过程的控制与分析
冻干制剂是通过真空冷冻干燥技术赋予药品注射剂的一 种剂型，冻干制剂冻干过程是将液态药品溶液先降温冷冻至固 态，再通过真空干燥将冻结的水分升华，最后形成疏松多孔、 体积不变的冻干粉针制品。冻干制剂具有计量准确、微粒污染 风险低、稳定性较高，便于运输保存等特点，冻干制剂在药品 的生产过程中应用越来越广泛。然而，按照《中国药典》对冻 干粉针制剂的质量要求，在保持药品质量活性不变的前提下， 冻干制剂产品应具有外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、污 染率低、溶解迅速和水分含量适宜等特点，因此，为确保获得 高质量的冻干制剂产品，必须对冻干制剂冻干过程各关键环节 进行全面的分析与有效的控制。
采用短时间高温干燥或长时间低温干燥的方式完成二次干燥。
2 冻干过程的常见问题分析 真空冷冻干燥过程是一个涉及多种学科知识和多门实践技
术的复杂干燥过程，影响冻干过程的因素很多，故在冻干过程 中经常出现一些问题。
（1）西林瓶底破裂或喷瓶。西林瓶破裂、喷瓶是预冻阶段 最常见的异常现象，预冻阶段的预冻温度最为关键，如果共晶点 温度把握不准确，瓶内物质不能冷冻完全，进入真空状态的瓶内 气压降低，升华干燥过程中温度的迅速升高，瓶内的物质受热不 充分，物质上层气体升华，而物质下层液态蒸发，水蒸气的大量 聚集形成喷发，同时由于物质下层接触的隔板层没有蒸发特性， 瓶底在预冻和升华干燥阶段的切换过程中承受不住巨大的温差， 故瓶底破裂或脱底[1]。
（3）产品质检不合格。经过冻干后的制剂产品质检不合 格通常表现为溶解度差或水分超标，制剂产品复溶效果不好除 了与处方内含物有关外，还有可能与冻干工艺过程有关[2]。药 品含量过高，随着升华干燥温度的快速升高，冻干制剂很可 能发生局部融化而导致药品浓度更高，在解吸干燥过程中析出 不易溶解，水分含量直接决定冻干过程的成败，水分含量的去 除贯穿冻干工艺整个过程，水溶液产品分装液层过厚，会导致 下层干燥不彻底，预冻阶段，预冻速度过快不利于冰晶生长速 率，冰晶过小不利于水分升华，升华干燥阶段，生物速度过 快，制剂产品表面快速融化阻碍内部水蒸气的升华，二次干燥 温度不足，或者解吸干燥时间不充分，药品结合水含量偏高， 不利于制剂产品的稳定性。
冻干工艺的质量管理和风险控制讲义
冻干工艺的质量管理和风险控制讲义一、冻干工艺的质量管理1. 原材料质量控制：选择高质量的原材料是保证冻干产品质量的关键。
对原料的采购要进行严格的把关，确保原材料符合标准要求，并进行必要的检验和测试。
2. 设备质量控制：冻干工艺中使用的设备对产品质量有着重要影响。
要确保设备能够稳定运行，避免设备故障和损坏对产品质量的影响。
定期进行设备维护和保养，做好设备的管理和保管工作。
3. 工艺参数控制：冻干过程中的关键工艺参数包括温度、压力、速度等。
要根据产品的要求和工艺流程，合理设置工艺参数，并进行严格的监控和控制，确保工艺参数的稳定性和准确性。
4. 检验检测控制：对冻干产品进行必要的检验和检测，确保产品的质量符合标准要求。
包括对原料的质量检查、冻干过程中的监测和检测、最终产品的出厂检验等。
建立健全的检验检测体系，保证产品质量的可靠性和稳定性。
5. 清洁卫生控制：冻干过程中要确保生产环境的清洁和卫生。
定期对生产设备进行清洁和消毒，保持生产环境的卫生状态，防止污染对产品质量的影响。
二、冻干工艺的风险控制1. 原材料风险控制：选择合格的原材料供应商和可靠的原材料来源，建立供应商管理体系，确保原材料的质量安全。
严格把关原材料的检验和采购程序，防止采购到不合格的原材料。
2. 设备风险控制：确保冻干设备的正常运行和安全性能，进行设备的定期检查和维护，防止设备故障和事故发生。
为操作人员提供必要的培训和培训，提高其操作技能和安全意识。
3. 工艺风险控制：确保冻干工艺的稳定性和可控性，遵循标准的工艺流程，控制工艺参数的变化范围。
对新产品进行试验和验证，确保工艺参数的适应性和可行性。
4. 环境风险控制：保持生产环境的清洁和安全，防止污染和交叉感染的发生。
建立健全的环境监测和控制体系，随时监测和控制生产环境的卫生状态。
5. 人员风险控制：培训和教育操作人员，提高其操作技能和安全意识。
建立操作规程和安全操作规范，严格执行。
定期进行人员健康检查，确保操作人员的健康状况符合要求。
冻干产品的质量管理与风险控制武汉生物制品研究所杨晓明1031幻灯片PPT
武汉生物所冻干优势
1.参与设计国产第一台冻干机〔1951〕 2.国内最早进展了生物制品冻干〔1953〕 3.经过长期的实践摸索，总结了适合疫苗冻
干的曲线，培养了大批冻干技术人才 4.一流厂房硬件设施
冷冻枯燥简介
• 冷冻枯燥技术是指将水溶液在低温下冻结， 而后在真空状态下将其中的水分不经过液 体状态而直接升华，这样枯燥后的物质， 其物理、化学和形状根本不变，有效成分 损失小，复水性好，密封保存周期长。
概率，是工程人员需要考虑的问题。 厂房的设计还要考虑人流物流的走向是否合
理，应分为：人流进、人流出、物料进、 成品出、污物出这五个流向。
分装冻干车间设计
分装过程对冻干制品质量的影响
洗瓶、隧道烘箱设备 • 洗瓶效果 • 隧道烘箱温度均匀性 • 隧道烘箱去热原效果 • 隧道烘箱冷却段
分装过程对冻干制品影响
冻干完毕点判断
• 冻干完毕点的判断常用的方法有： • 压力升法 • 制品温度判断法 • 称重法 • 露点法
冻干制品生产过程中的 风险控制
冻干制品生产过程中的风险控制
• 内源性因素 • 外源性因素
冻干制品生产过程中的风险控制
• 内源性因素： 冻干制品的处方； 药品加工工艺； 临界温度； 预冻等等
需要定制带子母门的冻干机 需要购置自动入柜设备 自动入柜设备要带独立的层流系统
分装过程对冻干制品影响
轧盖 • 新版GMP要求，制品在冻干柜内压塞后转运
至轧盖的过程中至少要在B级的环境下。 • 主要是对制品的胶塞证 • 验证方案 • 每6个月一次 • 所使用的培养基
成品滴度比较：
批号代码
原液滴度
半成品滴度（分装前）
成品滴度
1
7.0
质量风险管理在冻干粉针生产中的应用研究
质量风险管理在冻干粉针生产中的应用研究摘要：冻干粉针是注射用无菌粉末，以非最终灭菌生产工艺生产制造，是制药领域中的高风险品种。
因采用非最终灭菌生产工艺，存在诸多可能性的变化因素，生产环节也有着极为严格的标准要求，过程控制更是显得尤为关键。
所以，冻干粉针生产中，应重视对质量风险管理的合理有效运用，以此为冻干粉针安全质量提供可靠保障。
对质量风险管理在冻干粉针生产中的应用进行了分析，旨在为有关人员提供一定的参考和借鉴。
关键词：质量风险管理；冻干粉针；生产；应用前言：冻干粉针制剂是注射用无菌模式，冻干粉及生产环节，由于非最终灭菌生产工艺影响，过程控制也成为十分重要的一环。
冻干粉针生产，对安全、有着严格标准要求，所以，为生产制造符合严格标准的最终产品，开展生产环节，相关企业和人员务必重视落实质量风险管理，对此加以合理有效运用，有效识别对安全、质量产生影响的各类因素，使风险能够控制处于可控状态，并建立科学严格的质量风险管理体系，以此为冻干粉针生产提供可靠保障。
1质量风险管理定义及原则有关质量风险管理，属于系统化过程，使对产品全生命周期，对风险进行识别、衡量与控制、评价的整个过程。
质量风险管理，可看作为识别、评估、控制质量风险的系统程序。
药品质量风险，即保证制药企业生产质量符合严格标准的药品，为用药安全提供可靠保障。
所以，药品质量有关方面，涵盖质量风险管理的基本原则与重要方法，涉及到全生命周期，同样涉及到实验室研发、生产、销售与使用等其他环节。
针对质量风险管理，具体标准原则涵盖如下：第一，以人为本。
医药行业领域，涵盖组织、个人，如企业、医疗机构、政府有关部门和患者等，且彼此利益存在紧密联系，尽管质量风险管理方面，各方难以真正达成统一共识，不过，保护患者利益也属于最终目标，并得到各方充分肯定。
第二，科学性。
需基于科学知识，对质量风险管理方法加以合理有效运用，对国外成功经验加以重点参考和借鉴，以历史数据信息为基础，结合已知见解，有关质量风险，对此作出科学系统评估。
冻干工艺常见的质量问题及解决办法
冻干工艺常见的质量问题及解决办法良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。
在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后溶液浑浊等问题。
现对这些常见的问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。
序号常见的质量问题原因分析解决办法产品出箱前外观质量很好，出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块：产品干燥不彻底，还留有残留冰晶，出箱后，产品的温度处于共熔点（ 1）延长干燥时间，或提以上，冰晶熔化成水，被周围已干物质吸收，从而产生空洞、萎缩现高升华温度；降低冻结速率；外观差象。
产品干燥不彻底原因：（1）干燥时间不够长或者温度太低；（2）（2）成品压塞过程中严格控制( 正常外观颜色均预冻速率太快，形成细小冰晶，不利于升华干燥；（3）冻干后成品密充氮条件。
匀，孔隙致密，保持1封性不好，吸收空气中的水分从而发生萎缩。
冻干前的体积、形状产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒基本不变，形成块状毛物质消失：主要原因在于产品配方中固形物含量偏低，冻结时，自或海绵状团块结构 )适当加入赋形剂 ( 如甘露由水结成冰晶，所占体积大，抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散，醇、右旋糖酐、乳糖等 ) 。
或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会自行消散，形成孔洞。
所得制品结构比较疏松、机械强度低，在包装及运输过程中受到振动易萎缩或变成粉末。
产品出箱时就发现萎缩、不饱满、塌陷、空洞、碎块等缺陷，可能原因分析：（1）冻结温度过高或者时间过短，产品尚未完全冻结；冻结速度太快，形成的晶粒细小，干燥后的制品结构紧密，如果干燥后处理不当则易吸潮、萎缩；冻结速度太慢，冰晶析出后成长时间较（1）降低冻结温度、延长长，易发生浓缩现象，导致溶质与溶剂分离；（2）升华干燥阶段升温冻结时间；（2）调整干燥速率，速度过快，制品温度过高使部分制品熔化，出现萎缩和鼓泡现象；（3）保证干燥阶段不超过产品的允二次干燥阶段升温速度可加快，但最终制品温度不能超过制品的安全许的最高温度；（3）合理设计温度，否则会使制品活性下降、结块、溶解性差；（4）溶液重量浓度冻干溶液的配方，一般重量浓大于 30%，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下度在 4%-25%之间为宜，最佳浓面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出，如果溶液浓度度在 10%-15%。
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计贺燕娜（浙江震元制药有限公司，浙江绍兴３１２０００）摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻千制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。
关键词：冻干粉针；风险控制；可验证：设计；配制；过滤：器皿；胶塞；半成品无菌药品要求严格控制潜在的污染，这些污染可能以微粒、微生物或内毒素的形式存在，因此需要使用无菌工艺。
无菌工艺的最终目标是去除产品潜在的污染源，所以在生产工艺操作的产品配制、灌封、内包材及容器具的清洗灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容器及内包装密封的保护至关重要，这就需要控制人员的活动并建立安全的物流体系。
无菌工艺最主要的目标是使洁净／无菌操作和肮脏操作有效隔离。
为此，冻干工艺设计时必须对各种操作工艺的具体特征加以考虑并做出恰当的处理。
本文力求按质量源于设计（ＱｂＤ）的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制造设计技术，将无菌药品质量风险隐患解决在设计过程中，确保设计出的生产方式能控制潜在风险。
１冻干粉针生产线的总体设计要求１．１工艺要求冻干制剂的工艺流程如图ｌ所示。
生产工艺过程概述如下：（１）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。
（２）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为Ｂ级。
（３）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部Ａ级环境保图１冻千制剂工艺流程护下灌装药液和半上胶塞。
“）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带ＲＡＢＳ系统的轨道小车（ＡＧｖ）自动输送到冻干机于燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。
（５）已干燥完毕并封塞的半成品用ＡＧＶ输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的Ｂ级区域，在分瓶装置的ＲＡＢＳ下与ＡＧＶ接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。
干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为Ｂ级的条件下，局部Ａ级环境下进行轧盖。
质量风险管理在冻干粉针生产中的应用
3结语
冻干粉是一种粉状药物，对于某些疾病的治疗具有重要作用，而为了保障冻干粉药物的生产质量，则需要药物生产单位认识到质量风险管理的重要意义，以能够在实际的生产环节，给予科学合理的生产管理，提高风险控制质量，提升药物的生产纯度，进而提高药物的药用价值，加快生产企理在原料药生产中应用的研究[J].百科论坛电子杂志,2019,000(008):541.
风险接受是管理者审核风险是否可以被认可或者需要执行一个新的降低程序。风险接受的标准是由管理者制定的质量风险方针所决策的，并且要有具体的文件来详细描述接受水平。任何的风险是不可能被消除的，因此只要风险处于可接受的状态，就认为已经采取了最好的风险管理措施。同时，风险接受的决策也要考虑风险和效益的平衡。
四是风险沟通。风险沟通是风险管理小组和利益相关者之间的风险信息共享，在风险管理活动的任一程序都可以进行风险沟通，这是一个系统的、持续的过程。风险沟通不仅是制药企业管理者与风险管理小组的内部沟通，也包括药品经营企业、使用单位、监管部门等的外部沟通。沟通的内容有：风险是否存在、风险性质与形式、风险发生概率和严重性、风险检测能力、预防与控制措施是否合理、是否引入新风险等，最为核心的是将活动实施情况和评估结果告知相关人员。沟通的方式可以多样，如风险记录文件、通知、简报、内部刊物、电子邮件和网站信息，最直接的方式可以由风险管理决策者主持会议，能够确保信息清晰、方便讨论、接口顺畅，确保质量管理活动的有效实施。
食品冷冻干燥工艺的参数分析及其强化措施
5 真空冷冻干燥过程的强化措施
关键词: 冷冻干燥; 工艺参数; 强化措施 中图分类号: TB657; TB79 文献标识码: A 文章编号: 1002- 6339 ( 2007) 04- 0309- 04
Parameters Analysis and Strengthening Methods of Vacuum Freeze- drying Technology for Foods
在真空冷冻干燥过程中, 不论是热量传递还是 水蒸气的升华都必须通过干燥层, 所以提高干燥层 的导热系数和传递系数对强化冷冻干燥过程极为重 要#9, 10∃。干燥层的强化方法一般有以下几种: 5. 2. 1 向干燥室加入惰性气体法
已干层空隙内气体的导热性是决定已干层物料 导热性的主要因素。如果空隙内气体过于稀薄, 则 气体压力过低、导热性能小、干燥时间延长。气体的 导热系数与气体压力及其扩散能力有关, 稀薄气体 的导热性随压力升高而增大, 因此, 真空冷冻干燥过
( 1) 真空冷冻干燥过程各温度参数( 主要包括升 华物料温度、搁板温度、崩解温度等) , 对制品的影响 最大。
升华阶段物料温度应低于其共融点温度, 所谓 共融点温度就是指冻结物料在升温升华过程中, 当 达到某一温度时, 固体中开始出现液态的温度。产 品温度低于共融点温度太多, 升华速率低, 升华时间 加长; 高于共融点温度, 冻结物料融化, 影响质量和 干燥过程。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
风险因素
操作
1分钟 2分钟 n分钟 手动
风险系数
1 2 n 3 1.5 1 4 2 1 5 2 1 4 2 1 N×2 1 3 1.5 1.25 1 0.75 0.75 0.10 0.01
暴露时间（从第一个胶塞加到第一个容 器上直到最后一个小瓶进入冻干箱）
冻 干 风 险
2
小瓶加载到托盘进料
自动 没有托盘 转运小车上带托盘
风险来源：人员 穿无菌服的操作者每个人至少产生微生物数10000cfu/h。 风险传播途径：通过空气传播。
16
配液系统风险分析
配液系统：是药品质量控制的直接源头
一、污染类风险
1、材质风险：配液罐的材质；管路、阀门材质；过滤器材质 2、CIP清洗不彻底的药物交叉污染风险； 颗粒物产生、 残液难洗 3、SIP灭菌不彻底的风险 4、系统管路、阀门泄漏构成的风险 5、罐体内表面、管路内表面处理不达标，盲段死区的风险
24
配料、过滤
配液罐容积大小的选定 每批配制量在罐容量的40%以下，则不能配制 每批配量：分装时间、每批冻干量等 如果配制量在20L～100Ｌ之间，则需准备两个配液罐
50L配液罐 可配置20L~50L
125L配液罐 可配置50L~125L
液体太少时 无法搅拌
25
几种配液设计种类比较
设备构成的条件（是否有滤液接收的缓冲罐、除菌过滤器的位置）
二、功能性风险
1、搅拌速度和时间不够造成药液不均质的风险； 2、温度变化造成药液变性的风险； 药性变化 3、PH调节不当产生药液质量变化的风险； 4、过滤器泄漏造成的风险； 6、系统数据没有自动记录
三、人员操作风险
1、人员操作不规范造成的风险
？！
临床不 良反应
17
无菌灌装组装风险
实践 1分钟 需要的时间 2分钟 n分钟 无 新因素(在计算中应用 于所有相关因素) 新员工(工作少于1年) 新工艺(少于10批次) 新设备(少于10批次) 灭菌/装配 组装的复杂程度（灌 装中主要器具的操作） 装配/灭菌 在线灭菌 罐-灭菌过滤器-罐-灭菌过滤器-灌装机 液体产品传输 罐-灭菌过滤器-罐-灌装机 罐-灭菌过滤器-灌装机 风险程度 1 2 n 1 2 2 2 10 2 1 0.75 1.0 0.90
Ｍ
Ｍ
灌装机
灌装机
(a)无缓冲罐，过滤器设置在无菌区域
Ｍ
(ｂ)有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区
灌装机
Grade “B”
(c)有缓冲罐，过滤器设置在无菌区域
26
几种配液设计种类比较
种类
Ｍ
优点
短处
灌装机
设备简单 造价低
药液的非无菌区时间长 需要的无菌操作多，风险高
(a)没有缓冲罐，过滤器设置在无菌区
33
风险控制—灌装 结构简单的设计便于清洁 在线称重功能（IPC） 具备CIP、SIP功能 物料的无菌传递 可控的背景环境
34
34
灌装线上面的物料传递
35
胶塞无菌转运--B级背景下的A级保护
“Ａ”级 “B”级 “Ｃ”级 灌装室
A级 A级 A级
A／C
清洗、灭菌
HEPA手推车
半加塞
手作业
14
冻干生产线主要风险因素 1. 无菌配液风险 2. 无菌装配风险 3. 无菌灌装风险 4. 冻干风险 5. 各工艺所处的背景环境
15
传统冻干生产线的风险识别 冻干制品手动进出料 根据ISPE统计数据分析，世界各大制药厂培养基充填试
验结果表明，每一个无菌工艺过程所产生的风险比例平均如 下：
1. 2. 3. 4. 无菌混合、配液风险 设施设备无菌组装风险 无菌灌装风险 冻干风险 10% 10% 50% 30%
55
总结
1. 冻干设备集成化越来越多。由于手动操作造成了许多风险和不确定性，未来 操作过程将会更加自动化、隔离化，减少在生产过程中的人工手动操作，从 而降低相关风险。 2. 随着未来越来越多的高附加值的生物技术产品为重点，一次性使用技术会大 大提高，批次转换之间无需CIP、SIP，消除任何批次间的清洗灭菌验证，缩 短批次转换时间。 3. 4. 5. 6. 设备的自我诊断和自我纠正、信息技术、在线过程控制技术加强。 可靠的无菌保证是控制冻干生产质量风险的核心。 借助于自动化，可以最大限度的降低人员的干预，减少微生物负荷。 隔离装置避免了人对产品的污染和产品对人造成的污染，防止交叉污染。
21
主要内容 1. 冻干生产工艺风险识别 2. 冻干生产工艺风险控制 3. 总结
22
系统化设计冻干注射剂核心区域
蒸汽 水 原料 胶塞 进 西林 瓶进 空调 系统 洗瓶 隧道 烘箱 灌装 自动进 出料 轧盖 机 冻干 制水 设备 称量 配液
外壁 清洗
检查
包装
23
风险控制--配料、过滤 配料、过滤系统应该具备的功能 配料功能（搅拌、加热/冷却、无菌维持、 送液流量、配料时间等） 自动化控制来防止出错 无菌过滤性能→无菌保证（与细菌挑战性 试验相关）完整性试验功能 ＣＩＰ、ＳＩＰ功能
6
无菌检查的局限性
无菌的定义
理论上：无菌等于没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在
无法对整批产品进行100%检验
无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断
无菌检验用培养基有其局限性
只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的
30
30
Formulation systems SIP
Formulation Tank and Filter SIP 31
31
Formulation systems SIP
Sterile Tank SIP 32
32
Formulation systems SIP
Buffer Tank and Filling machine SIP 33
原料
称量
பைடு நூலகம்
配液
除菌过滤
胶塞
搬入
清洗
灭菌
小瓶
搬入
清洗
干热灭菌
灌装
冻干
轧盖
检查･包装
成品
密 灭 菌 无菌操作 塞 封
10
手动胶塞转运
11
手动理瓶
12
传统冻干机进料方法
13
手动进出料的风险
操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或 将盘子加入到小车上，然后将托盘逐个加到冻干 机的搁板上面，冻干机的大门打开的角度很大， 将冻干箱完全暴露在外界环境中。 在瓶子搬运中，操作人员非常接近西林瓶，而人 是无菌制品最大的污染源，无菌保护的可验证性 较差。 从灌装机出口到冻干机之间和从冻干机到轧盖机 之间的转移风险大，制品容易染菌。
5
日常无菌保证
无菌工艺生 产线的设计 和维护 设备和厂房 的设计和维 护 工艺 人流、物流、 平面布局
人员
日常无 菌保证
空调和公用 工程的设计 和维护
培养基充填 试验
偏差和环境 控制趋势
QA/QC
消毒、灭菌
摘自FDA Richard L. Friedman, M.S.Center for Drug Evaluation & Research Office of Compliance
敞开的容器>5mL
2
包材的选择
敞开的容器<5mL 注射器/针筒 溶液
3
产品类型
悬浮液/乳浊液 霜状/油膏 粉状 1分钟
4
灌装持续时间
2分钟 n分钟 垂直层流-无屏障 垂直层流-软帘 垂直层流-软帘/手套
5
环境技术
垂直层流-硬墙 垂直层流-硬墙/手套 水平层流 RABS 隔离器
19
无菌冻干风险 序号
18
无菌冻干风险
序号 风险因素 操作
无 新员工(工作少于1年) 新工艺(少于10批次) 新设备(少于10批次)
风险系数
1 2 2 2 2 1.5 1.25 1 2 3 4 1 2 n 3 1.5 1.25 1 0.75 0.75 0.10 0.01
灌 装 风 险
1
新因素(在计算中应用于所有相关因素)
1
冻干工艺的质量管理和风险控制
上海东富龙科技股份有限公司 郑金旺
2
主要内容 1. 冻干生产工艺风险识别 2. 冻干生产工艺风险控制 3. 总结
3
非最终灭菌无菌制剂工艺流程图（ISPE)
4
法规的一致性
我们现在看到不同法规指南间良好的相互关系 1. EU-GMP 附录1（最新版2008年11月）。 2. PIC/S采用EU-GMP 附录1（最新版2009年9月）。 3. WHO已经发布了附录4，其中有80%的内容与EU-GMP 附 录1是一样的。（最新版2010年5月）。 4. 中国新版GMP内容与WHO一致，基本等同于EU-GMP。
依靠无菌操作的手作业 36
胶塞无菌转运—B级背景下的密闭 转运转移用 胶塞无
密闭罐 菌转移
灌装室
清洗、灭菌
半加塞
手工作业
“Ａ”级 “B”级 “Ｃ”级
无人作业（自动）
手工作业 无人作业 （自动） 37
胶塞无菌转移
38
胶塞无菌转移
39
风险控制—冻干 具备CIP、SIP功能 冻干机泄漏率的在线自动检测（SIP后） 复压过滤器的完整性检测 自动进出料
3
传递到冻干机
层流转运小车带托盘 传送带 手动
4
托盘进冻干机
自动 没有托盘 清洁
5
冻干灭菌
仅冻干箱灭菌 冻干箱体、冷凝器都灭菌
6
冻干制品温度探头
每个温度探头（N） 无 垂直层流-无屏障 垂直层流-软帘 垂直层流-软帘/手套