细菌耐药性的产生机制

福建金谷科技专栏由福建金谷科技开发有限公司供搞细菌耐药性的产生机制梅景良福建农林大学动物科学学院%"$$$#随着磺胺药和抗生素等抗菌药物在临床上的广泛应用和长期使用，细菌等病原微生物的耐药株已逐年增多，导致抗菌药物的疗效越来越差。

如对青霉素的耐药菌株，开始使用时仅有+,，近年来已达--,，有的报道认为在.$,以上。

因此，细菌的耐药性问题已经成为细菌性疾病化学治疗中非常严重的一个问题，对细菌耐药性产生机制的研究在临床兽医学上具有极其重要的意义。

本文简要地介绍了细菌耐药性的产生机制。

大家知道，自然界中存在的致病菌种类繁多，人们所使用的抗菌药物种类也很多，即使是同一种致病菌，对不同抗菌药其产生耐药性的机制也有可能存在很大的差别，因此，细菌耐药性的产生机制级为复杂。

但是，通过大量的研究结果，人们发现细菌耐药性的生成只不过是细菌在生存中发挥其对药物的适应性或细菌偶然发生遗传基因突变所产生的后果。

具体地说，细菌有可能是自发的，也有可能是在外界药物等因素的作用下发生了遗传基因的改变，产生了耐药基因，然后在耐药基因的介导下，进行/0*1的转录和蛋白质及酶的转译，从而导致细菌的形态结构和生理生化机能等发生了变化，使细菌获得了耐受抗菌药的能力。

由此可见，遗传基因发生改变并产生耐药基因是细菌产生耐药性的第一步骤，在耐药基因介导下转录/0*1是细菌产生耐药性的第二步骤，以/0*1为模板转译合成蛋白质或酶，并最终导致细菌的形态结构和生理生化机能发生改变是细菌产生耐药性的第三步骤。

当然，这三个步骤的划分是为了阐述的方便而人为界定的，其实这三个步骤是不可分的，因为细菌耐药性的产生是一个统一而完整的过程。

2细菌遗传基因发生变化细菌的遗传物质包括3*1和0*1两种，其中3*1主要存在于染色体上，也有少量3*1存在于质粒当中。

不管是染色体中的3*1，还是质粒3*1，都能单独地进行准确地复制，将其遗传信息稳定地传给下一代。

但是，细菌在生长繁殖过程中，也有可能受到一些外界因素影响或自发突变，使遗传物质发生改变，并有可能出现耐药基因，导致细菌的某些性状发生了改变，使细菌产生了耐药性。

根据引起细菌3*1遗传基因发生变化的原因不同，可将之分为三种情况：!天然存在耐药基因；"突变产生耐药基因；#质粒传递产生耐药基因。

2)2天然存在耐药基因这是在细菌与任何抗菌药接触之前就已经存在于染色体3*1或质粒3*1之种的遗传基因，它是细菌的遗传特征，由细菌的遗传信息所决定，一般是不会改变的。

天然耐药基因的出现和存在与外界因素的影响无关，因此，天然存在的耐药基因所介导产生的细菌耐药性我们称之为先天耐药性。

如对许多抗生素具有屏障作用的细菌细胞壁，就是先天耐药性的表现形式之一。

2)#突变产生耐药基因各种理化因素，如各种超短波辐射、高温诱变效应、低浓度诱变物质及细菌自身的代谢产物，尤其是过氧化氢的长时期综合作用，都可诱发细菌发生基因突变。

除此之外，突变也可为细菌3*1在没有任何人为因素干扰条件下自发变化所产生。

突变以后，新形成的突变基因中就有可能出现耐药基因。

有人认为，自发突变是产生突变耐药基因的主要方式。

2)%质粒传递耐药基因质粒是存在于染色体外的3*1。

质粒常带有多种耐药基因而成为耐药质粒，它广泛存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中，并可通过转化、转导、接合、转座等方式将耐药基因从耐药菌转移到敏感菌体内，由此而使敏感菌产生了耐药基因。

一般来说，先天存在的耐药基因所介导产生的先天耐药性是造成抗菌药具有不同抗菌谱最主要的原因，对细菌而言也是一种最重要的耐药性。

由耐药质粒传递的耐药基因介导产生的耐药性由于具有横向传播性，可在短期内造成耐药菌的大量出现，因此，这种耐药性是人们在进行临床化学治疗中最为重要的一种耐药性。

由突变耐药基因介导的耐药菌的生长和细胞分裂变慢，对其它细菌包括未发生突变的细菌的竞争力也变弱，因而突变产生的耐药性仅居次要地位。

#细菌/0*1发生变化细菌3*1遗传基因因变化而产生了耐药基因后，就可以耐药基因为模板进行转录，并形成相应的/0*1，这是细菌体内原先所没有的新的/0*1。

新的/0*1是细菌产生耐药性所必需的，它是连接耐药基因和最终耐药性之间的桥梁。

这里需要说明的一点是，不同的耐药基因其转录/0*1的状态是不相同。

有些细菌虽然具有耐药基因，但因其尚未进入转录状态，不能合成相应的/0*1，因此，细菌就不具备抵抗抗菌药的能力，即不具有耐药性。

有些细菌从一开始，其耐药基因就处于不断转录之中，从而导致细菌产生了天然耐药性。

另外，有些细菌则必需要有抗菌药的存在，其耐药基因才进入转录状态而产生耐药性，一旦抗菌药不再存在，其耐药基因的转录就停止，从而导致耐药性消失而恢复敏感性。

因此，根据研究结果，现在一般认为，当细菌处于生长状态下，在任何特定时刻仅有大约",的基因组是处在高活性和转录之中，其它基因组或者沉默，或者以十分低的速度转录着。

在生长状况改变时，某些活性基因被关闭，而另一些非活性基因就被打开，并开始转录+,-*.。

因此，耐药基因是否必需进入转录，是与细菌所处的生长状况相联系的，其转录的最大活性则随基因而异。

同时还需要说明的一点是，耐药基因在转录成+,*.和以+,*.为模板转译合成蛋白质或酶的过程中，都是受相关酶系统控制。

在大肠杆菌中，大部分+,*.和蛋白质的产生都是在转录水平上被调节和控制，也就是说，转录+,*.是耐药基因介导产生耐药性的限速步骤。

当然，任何特定酶系统精细水平的调控作用则是受直接调整酶活性的激活剂或抑制剂调节。

这些激活剂或抑制剂也有可能就是抗菌药本身或其代谢产物，即抗菌药的存在是产生某些耐药性的前提条件。

%细菌形态结构或生理生化机能发生变化在细菌耐药基因指导下转录成+,*.后，便以+,*.为模板转译合成新的蛋白质和酶，这些蛋白质和酶进一步影响细菌，使其形态结构或生理生化机能发生变化而最终形成耐药性，这是细菌产生耐药性最后一个步骤。

在这一阶段，细菌所发生的变化主要有以下几种类型。

%)/细菌天然存在细菌胞壁屏障众所周知，细菌细胞壁的组成成分和结构特点是由天然存在的0*.遗传基因所决定的。

因此，由天然耐药基因介导产生的细胞壁便具有耐药作用。

如革兰氏阴性菌由于细胞壁中的类脂1多糖1蛋白复合物形成非特异性屏障，使许多抗生素无法进入而产生天然耐药作用。

%)#细菌细胞膜结构发生改变这是由存在于质粒上的耐药基因所介导的。

如细菌对四环素耐药主要是由质粒上的耐药基因诱导产生三种新的蛋白，阻塞了胞浆膜水孔，使药物无法进入。

因此，当细菌细胞膜结构发生改变以后，细胞膜的通透性也必然随之改变，从而使很多抗菌药难以进入菌体内而产生耐药作用。

%)%细菌体内靶位结构发生改变有些细菌耐药性的最终形成是通过由质粒上的耐药基因或染色体0*.经突变产生的耐药基因介导产生的细菌体内靶位结构的改变来实现的。

这些改变有三种情况：2/3细菌蛋白质结构发生改变：如链霉素耐药株的细菌核蛋白体%$4亚基上链霉素作用靶位5/$蛋白质发生了改变；细菌对林可霉素和红霉素的耐药性是由质粒耐药基因介导的核蛋白体#%4亚基的腺嘌呤甲基化而产生的；某些肺炎球菌、淋球菌对青毒素6耐药，以及金葡菌对甲氧苯青霉素耐药，皆因突变引起青霉素结合蛋白改变所致。

2#3细菌酶发生改变：如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶结构，使该酶与磺胺药的亲和力大为降低而引起对磺胺药的耐药；利福平也是由于细菌,*.多聚酶发生改变而致疗效降低。

2%3靶位结构的2转下页3水产动物微量元素病雏议黄少涛厦门集美大学水产学院%"/$#/近年水产养殖动物非寄生性疾病的致病因素很多，有食源性的，如过速生长的免疫功能下降、肥胖病；有药源性的，如各种肝病、肝性综合症；有环境毒性的，如重金属、磷、氨、亚硝酸等引起的中毒；有营养性的，如各种维生素缺乏症、脂肪肝。

且有因多种因素综合作用所致，其中有关微量元素病的研究尤其少，在生物体内不超过万分之一2$)$/7或/$$+89:83的元素者称微量元素2;<=>’1?(?+@AB3。

微量元素以其巨大的生物学作用及其在医学上的实用价值吸引众多领域的学者，并取得了丰硕的研究成果，成为生物无机化学、无机营养学、无机药物学等新兴边缘科学研究的主要内容，国际上，已步入第三个黄金时代。

水产医学与医学、兽医学相比差距甚大。

#$世纪%$年代已开始农畜微量元素的缺乏症与过剩症的研究；"$年代又有大量的关于人的类似报道。

并认为微量元素疾病是地球化学性疾病，是人畜共患病。

目前，已被公认的必需微量元素有/C种，其中对铁、锰、铜、锌、钴、钼、碘、氟、硒等D种微量元素的生理功能了解较多。

据国内外资料，目前已对动物构成严重危害的微量元素缺乏病的微量元素有：铁、铜、锌、锰、钴、碘、硒等。

而因过量而导致微量元素中毒病的微量元素有：铜、锰、砷、铅、镉、镍、硒、钼、汞等。

任何一种必须微量元素，当超过正常摄入量时，就会引起动物不良反应，甚至造成毒害作用，故制定各种元素在饲料中的安全含量标准，是一项极重要的工作。

此类疾病具有病型的多样性，病因的复杂性，病状的相似性等发病学特性，单纯以临床学和病理学诊断都有局限性。

必需借助现代化检测手段，定期对环境、饲料、动物体进行预防性监测，才有可能做到早期确诊。

当前防治水产养殖动物的肝脏疾病很重要，又是很棘手的问题。

如甲鱼的“白底板”病2出血性肠道坏死症3用喹诺酮类等药物防治效果欠佳。

而采用中草药中的活血祛瘀方2川芎嗪、毛冬青、三七、益母草、丹参、红花、桃仁、赤芍等3，清肠饮方2白头翁、红花、大黄、败酱草、枳实、黄连、黄芩、地榆、白芍等3和保肝健脾散2党参、茯苓、甘草、白芍、苍术、白术、焦楂、五味子等3分阶段投喂，效果很好。

大黄鱼“白肝病”一般抗生素治疗效果不明显，甚至加重病情，而采用保肝利胆中草药方剂2板兰根、金银花、茵陈、绿头皮、车前子、甘草、大黄、黄连、黄芩、黄柏等3，配合适量多种维生素预防和采用清肝解毒中草药处方2茵陈、当归、大黄、薄荷、栀子、甘草、川芎等3治疗都取得比较好的效果。

像这类疾病的+接上页,生理重要性发生改变：如某些链球菌和某些革兰氏阴性菌可以降低其粘肽成分对于保持细菌形态的重要性，从而对青霉素类耐药。

%)!产生灭活酶细菌通过耐药基因介导，可产生破坏抗菌药的酶，使药物作用于菌体前即被破坏而失效。

细菌产生的灭活酶主要有以下几种：+-,!.内酰胺酶，包括能水解青霉素的青霉素酶，能水解头孢菌素类的头孢菌素酶和头孢呋新酶。

!.内酰胺酶的产生主要由染色体上的耐药基因和质粒上的耐药基因介导。

+#,纯化酶，又称合成酶。

它可催化某些基团结合到抗生素的/0基或*0#基上，使抗生素失活。

多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒耐药基因介导的纯化酶，如乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶等，这些酶位于胞浆膜外间隙，氨基甙类抗生素被其纯化后不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而使药效降低或失效。