第9章 光学异构体的拆分和不对称合成
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不对称合成简介
不对称合成简介
班级：11化31 演讲：刘聪聪 小组成员：刘聪聪 董坤
目录
1.手性化合物的重要性及其合成方法 2.不对称合成方法的简介 3.发展
1.手性化合物的重要性及其合成方法
自然界中存在许多光学对映体，这些物质就像人的左右手， 立体结构对称，左右相反，决不能重合。对于手性化合物而 言，制备单一的对映体是非常重要的，因为对映体的生理作 用往往有很大差别。 例如： 反应停：R-异构体具有减轻孕妇早期妊娠反应的作用，S异构体致畸； 天冬酰胺：（R）-天冬酰胺是甜的，（S）-天冬酰胺是苦 的；
[5]梁丽华.不对称合成的研究与发展.2003
[6]何煦昌.不对称有机合成和反应的分类.合成化学.2002
Thank you！
为了完成立体选择性反应，在非手性底物上连接手性定 向基团（手性“辅基”）以诱导反应的立体选择性，该手 性辅助基团在完成不对称合成反应后可以从产物中脱去， 有时还可以回收并重复使用。该方法与第一代方法相似。
S + A* R P-A* -A* P*
从反应过渡态考虑选择适当的手性辅助基团，使在反 应中心形成刚性的不对称环境，可获得很高的立体选择性。
不对称合成的方法：
按照手性基团的影响方式及不对称合成的发展历史可大 致划分为四大类：
①底物控制反应，属于第一代不对称合成；
②辅基控制反应，属于第二代不对称合成； ③试剂控制反应，属于第三代不对称合成； ④催化剂控制反应，属于第四代不对称合成。
2.不对称合成方法的简介
2.1底物控制反应
2.2辅基控制反应 2.3试剂控制反应 2.4催化剂控制反应
手性化合物的获得途径：
①从天然产物中提取手性药物； —早期，有限。 ②拆分法分离手性药物；（外消旋体拆分）
班级：11化31 演讲：刘聪聪 小组成员：刘聪聪 董坤
目录
1.手性化合物的重要性及其合成方法 2.不对称合成方法的简介 3.发展
1.手性化合物的重要性及其合成方法
自然界中存在许多光学对映体，这些物质就像人的左右手， 立体结构对称，左右相反，决不能重合。对于手性化合物而 言，制备单一的对映体是非常重要的，因为对映体的生理作 用往往有很大差别。 例如： 反应停：R-异构体具有减轻孕妇早期妊娠反应的作用，S异构体致畸； 天冬酰胺：（R）-天冬酰胺是甜的，（S）-天冬酰胺是苦 的；
[5]梁丽华.不对称合成的研究与发展.2003
[6]何煦昌.不对称有机合成和反应的分类.合成化学.2002
Thank you！
为了完成立体选择性反应，在非手性底物上连接手性定 向基团（手性“辅基”）以诱导反应的立体选择性，该手 性辅助基团在完成不对称合成反应后可以从产物中脱去， 有时还可以回收并重复使用。该方法与第一代方法相似。
S + A* R P-A* -A* P*
从反应过渡态考虑选择适当的手性辅助基团，使在反 应中心形成刚性的不对称环境，可获得很高的立体选择性。
不对称合成的方法：
按照手性基团的影响方式及不对称合成的发展历史可大 致划分为四大类：
①底物控制反应，属于第一代不对称合成；
②辅基控制反应，属于第二代不对称合成； ③试剂控制反应，属于第三代不对称合成； ④催化剂控制反应，属于第四代不对称合成。
2.不对称合成方法的简介
2.1底物控制反应
2.2辅基控制反应 2.3试剂控制反应 2.4催化剂控制反应
手性化合物的获得途径：
①从天然产物中提取手性药物； —早期，有限。 ②拆分法分离手性药物；（外消旋体拆分）
光学异构体的气相色谱拆分法
塔板数要求保持为 １５那么Δ（ Ｇ ） ０， 必须大于 ４．７（ １８Ｊ相当于 在 ３８ ９ Ｋ时等于 １０ ．１。若使用填 充 柱， Ｇ） 值至少要求 １５Ｊ ＝１５，９ ２６（ ． ３８
Ｋ。 ） 许多研究工作都致力于找到最低的理论塔板数 要求 ， 以达到可以实际应用的 目的。 而这其中的重点 实际放在如何改造固定相结构使其具有高立体选择 性上。
物须有足够大的色谱行为差异；． ５ 形成的非对映体
衍生物须具有化学和立体化学的稳定性 。
有关合适衍生化试剂的选择， 已作了大量的研
究工作。这些工作普遍地针对如何增加手性化合物
分子态的色谱 值。 与经典法比较， 这种Ｇ －Ｄ ＣＣ Ｒ法
具有快速、 高的化学和光学纯度等优点 。 的一些 常用 手性衍生化试剂及其应用列于表 １ 。
气相色谱拆分法是手性色谱学（ｈ ａｃｒｍｔｇａ Ｃｉｌ ａｏｒ－ ｒ ｈｏ ｐｙ的重要分支， ｈ） 一般可分为直接和间接拆分法。 这
两 种方法的共同点 ， 都是以气相色谱 （ Ｃ 为基础 。 Ｇ ） 引入新的不对称中心， 使对映体 的性质产生差 异， 进 而被拆分。
３ 直接拆分法
对映异构体的 Ｇ Ｃ直接拆分法是通过使 用一个 具有光学活性的环境 ， 称之为手性 固定相 的， 供 来提
试 剂 衍 生化
不能有化学或立体化学的降解反应； 衍生化试剂必
须是光学纯的 ， 或者试 剂中对映体 杂质的量可以精 确确定 ， 以便定量分析时能加以校正 。
表 ２ Ｃ常用 Ｃ Ｐ及其应用 Ｇ Ｓ
Ｋｙ ｄ ｇｓ ｍ ｔ ｒ ｈ，ｅ ｏｏ ｅ，ｈａ ｅｗｒ ａ ｃ ｏ ａ ｇ ｐｙｓｒ ｉｍｒ ｃｒ ｏ ｓ ｈ ｒ ｏａ ｔ ｅｓ ｉｌ
较Ｃ Ｐ法经济。 Ｓ 总之， 与其它常规测定光学纯度的方法相比较，
不对称合成及拆分
(S)-BINAL-H R'
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
立体化学-光学异构
快速判断Fischer投影式构型的方法：
1°当最小基团位于横线时，若其余三个基团由大→中→小为顺 时针方向，则此投影式的构型为S，反之为R。
2°当最小基团位于竖线时，若其余三个基团由大→中→小为n 时针方向，则此投影式的构型为R，反之为S。 含两个以上C*化合物的构型或投影式，也用同样方法对每一个 C*进行R、S标记，然后注明各标记的是哪一个手性碳原子。
（2）Fischer投影式
为了便于书写和进行比较，对映体的构型常用费歇尔投影式表示：
COOH COOH H H OH CH3 乳酸对映体的费歇尔投影式 CH3 OH HO CH3 H COOH
构型的表示法
费歇尔投影式
乳酸的分子模型和投影式
•费歇尔投影式:两个竖立的键—向纸面背后伸去的键;
两个横在两边的键—向纸面前方伸出的键. •在纸面上旋转180º —不变；旋转90º 或270º 或翻身—镜象
含有一个手性碳原子的化合物的对映异构
•手性碳原子的概念— 在有机化合物中，手性分子大
都含有与四个互不相同的基团相连的碳原子。 • 这种碳原子没有任何对称因素,故叫不对称碳原子,或 叫手性碳原子,在结构式中通常用*标出手性碳原子。
W C X Z Y
镜面
W Y Z C X
• 含有一个手性碳原子的分子一定是手性分子；
乳酸的分子模型图
两个乳酸模型不能叠合
• 乳酸的两个模型的关系象左手和右手一样,它们
不能相互叠合,但却互为镜象.
分子对称因素
物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子中 有无对称因素来判断，最常见的分子对称因素有对称面和对称中 心。 （1）对称面 假设分子中有一平面能把分子切成互为镜象的两半，该平面就 是分子的对称面，例如：
有机合成-不对称合成
三、不对称反应的原理和基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素 存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂 (化学的或生物的)、溶剂或物理))(光、电磁场)等。根 据不对称因素的来源， 可将不对称反应分为： (1)手性底物控制； (2)手性辅助基团控制； (3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。
Ph 2P PPh 2
F F O N Me
N COOBu' BiI 3 ( 碘化铋)
F F O NH S Me
Me N
O F N O Me COOH
N
(1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢 化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试剂， S—A*为连上辅助基团的底物，P*—A*为连着辅助基团的产物， 而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A* 一般可回收再使用。
以(S)—1—氨基—2—甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合 成高光学纯度的食叶蚁警戒 信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子
由光学纯1，1‘-联萘-2，2’-二酚
是手性氢负离子还原剂。
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
Noyori等发现手性联二萘膦（BINAP）与过渡金属 形成配合物还可以还原羰基得到醇。
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有 效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能 化酮的不对称氢化是极为有效的:
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性， 即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
光学异构体的分离
浙江大学化学实验报告课程名称:化学专业实验Ⅱ实验名称：光学异构体得分离指导教师：专业班级:姓名:学号:同组学生：实验日期：实验地点:一、实验目得1、通过苯甘氨酸得拆分实验,理解对映异构体得各种拆分方法; ２、理解有机物溶解、结晶得原理及意义,并将其用于分离提纯； ３、掌握拆分、结晶得基本操作。
二、实验原理与仪器1、实验原理对映异构体（也称光学异构体、对映体)就是指分子为互相不可重合得镜像得立体异构体,其主要得拆分方法有机械拆分法，微生物化学拆分法,选择吸附拆分法,诱导结晶拆分法,化学拆分法。
诱导结晶拆分法就是指在外消旋体（两种对映体得等量混合物)得过饱与溶液中，加入一定量得一种旋光体得纯晶体作为晶种，形成溶液中该种旋光体过量,且在晶种得诱导下优先结晶析出。
将这种结晶滤出后,则另外一种旋光体在滤液中相对较多。
再加入外消旋体制成过饱与溶液,于就是另外一种旋光体优先结晶析出,如此反复进行结晶,就可以把一对对映体分开。
化学拆分法就是指利用手性试剂作为拆分剂加入外消旋体混合物中，使它与外消旋体发生反应,生成两个非对映异构体复盐(非对映异构体指具有二个或多个非对称中心,并且其分子互相不为镜像得立体异构体）,再利用它们物理性质（例如溶解度、蒸汽压、吸收系统等）得不同,用常规得方法将其拆分，最后再把这两个非对映异构体分别复原为原来得对映体。
化学拆分法最适用于酸或碱得外消旋体得拆分。
对于苯甘氨酸，诱导结晶拆分法得到得产物光学纯度较低,难以找到合适得溶剂使得两种对映体在其中得溶解度有较大差异,且循环量较大,因此本实验采用化学拆分法,利用手性拆分剂与外消旋体形成得复盐溶解度得差异进行结晶拆分。
本实验中,D,L-苯甘氨酸(简写D ，L-PG 分子式如Ⅰ),手性拆分剂为d －樟脑磺酸(简写d-ＣS ，分子式如Ⅱ),二者形成得复盐在水中溶解度有很大差异(如表１),可用结晶方法分离。
Ｄ,L-苯甘氨酸与d-脑磺酸溶于热溶剂中,形成非对映异构体复盐得饱与溶液,降低温度则复盐溶解度降低,溶液变成过饱与溶液，在饱与溶液中结晶与溶解存在动态平衡，可以通过降温与/或加晶种破坏其平衡使一种结晶优先析出。
有机化合物的光学异构
当偏振光通过样品后，偏振光的方向 向左转。
右旋
当偏振光通过样品后，偏振光的方向 向右转。
旋光性的测定
测量仪器
旋光仪，用于测量样品的旋光度、 比旋光度和旋光方向。
测量方法
将样品放入旋光仪的样品管中，调 整偏振片的角度，使入射光变为平 面偏振光，然后观察出射光的方向 变化。
注意事项
测量时需要使用标准样品进行校正， 以保证测量结果的准确性。
利用不同光学异构体在流动相和固定相之间的分配系数差异进行分离。高效液相色谱法具有分离效率 高、分析速度快等优点，但需要选择合适的固定相和流动相。
06
有机化合物光学异构体的应用
在药物研发中的应用
药物研发
光学异构体在药物研发中具有重要作用 ，因为不同的异构体可能具有不同的药 理作用和生物活性。通过研究光学异构 体，可以发现更有效、副作用更小的药 物。
光学异构体的旋光性是由分子中原子 排列的几何形状和电子自旋状态共同 决定的。
光学异构体的分类
根据旋光性的不同，光学异构体可以分为左旋和右旋两种类 型。
根据分子中是否含有手性碳原子，光学异构体可以分为手性 化合物和非手性化合物。
光学异构体的研究意义
1
光学异构体在自然界中广泛存在，研究它们有助 于深入了解生物体内的代谢过程和物质转化机制。
共结晶法
利用不同光学异构体与同一溶剂或配体形成不同稳定性的络合物进行分离。共结晶法通常需要深入研究络合物的 形成条件和稳定性差异。
色谱分离法
薄层色谱法
利用不同光学异构体在固定相上的吸附和洗脱速度的差异进行分离。薄层色谱法具有操作简便、分离 效果好等优点，但需要选择合适的固定相和洗脱剂。
高效液相色谱法
有机化合物的光学异构
不对称合成反应
O
Et O
NH O
NH
5-乙 基 -5-（ 1,3-二 甲 基 丁 基 ） 巴比妥酸盐
2021/4/9
18
3、其中一种有毒或引起严重副反应
• 反应停是一种缓解妇女怀孕初期反应的镇 痛剂，它的副作用曾经使欧洲2万多孕妇产 生灾难性后果——胎儿发生畸变
O
N OO
O NH
(R )-异 构 体 为 镇 静 剂 (S)-异 构 体 有 致 畸 性
2021/4/9
6
• 不对称合成研究是手性物质创造的关键
方法和手段，是化学研究最为活跃的领域 之一。它在关乎人类健康的手性医药、农 药、香料、香精、食品添加剂以及多种功 能材料等相关领域具有重要的理论意义和 应用前景。
2021/4/9
7
内容
一、有关不对称合成中常用术语 二、手性的重要性 三、手性的发展历史 四、手性化合物的来源 五、催化剂 六、不对称合成方法 七、不对称合成反应
2021/4/9
12
对映体和非对映体
• 对映体，异构体互为不能重叠的镜影系。 • 非对映体，有两个以上的不对称中心，但
异构体不为镜影关系。
2021/4/9
13
(e.e.)和(d.e.)
• 对映体过量（enantiomer excess, ee.） • 非对映体过量(diastereomer excess, de.)
不对称合成反应
2021/4/9
1
手性：
指一个物体与其镜 像不重合
2021/4/9
2
2021/4/9
3
2021/4/9
4
2021/4/9
5
手性是自然界的基本属性
• 宇宙是非对称的，如果把构成太 阳系的全部物体置于一面跟随着 它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非 对称作用所主宰。我能预见，所 有生物物种在其结构上、在其外 部形态上，究其本源都是宇宙非 对称性的产物。 ———Louis Pasteur
不对称合成简介
例：光学活性的氨基酸，e.e值可达96%~99%
反应过程：
H N NH2 C OH CH3+
O
H
O C OR''
N N C
H C
R'
C
H CH3 O C O
Al-Hg
铝汞齐还 原CN双键
氨基吲哚啉
H N H R' N CH C H CH3 O C O
乙醛酸酯
H2/Pd H3O+
取代
R
腙-内酯类化合物
手性化合物的获得途径：
①从天然产物中提取手性药物； —早期，有限。
②拆分法分离手性药物；（外消旋体拆分） —只利用了一半原料；从原子经济学角度看，是一 种浪费。 ③不对称合成； —产率高，污染小，符合绿色化学要求。
不对称合成的定义和表述
按照现今对这个命题的最完整理解，Morrison和Mosher提 出一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中 底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以不等量的生成立 体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成 是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产 生不等量的立体异构产物”。所说的反应剂可以是化学试剂、 生物试剂、溶剂、催化剂或物理因素（如圆偏振光）。
H O O H L1* CH2P(Ph)2 CH2P(Ph)2
L2*
L3*
.. Ph2P
H3C
.. P OMe
(-)-
OMe Ph P Ph OMe L4* CH2 CH2 P
L* ：手性膦
具有这种手性配体的铑对碳-碳双键、碳-氧双键及碳 氮双键发生不对称催化氢化反应。
①烯烃的不对称催化加氢
通过大量研究，已发现双键上带有极性基团，如氨基、 羟基、羰基、羧酸酯基、酰胺基等的烯烃在不对称催化氢化 反应中通常可以获得较高的光学产率。可能因极性基团可与 催化剂的金属配位，使烯烃处在确定的位置，按一定的取向 进行加氢反应，从而提高了反应的对映选择性。
第九章不对称合成
%o.p.=
[α]样品 [α]纯品 %
28
非对映选择性反应的效率用非对映过量百分率来 表示：
%d.e.= RR%-RS% RR%+RS%
%
RR%、RS%是两种非对映体所占百分数
反应中一种非对映体多于另一种非对映体的百分率
29
不对称合成分类(一)
1.对映择向合成 2.非对映择向合成 3.双不对称合成
元与对称试剂反应，潜手性单元转变为不对称单元。产 物是一对非对映体，但两者的量不同。
O=
R*~X C Y
[H]
OH H R*~X
H OH + R*~X
C Y
32
C
Y
3.双不对称合成：通过手性底物分子与手性试
7
许多药物都是手性的，且只有一种对映体 有效：
OH (CH3)2CHCH2– –CH–COOH （S)-构型有效
8
抗炎药布洛芬
香料、食品添加剂等也需求单一异构体。 例如：甜味剂阿斯巴甜
CO2H H COOCH3 N
H2N =O Ph
9
(S,S)-阿斯巴甜
不对称合成的关键在于如何有效地控制反应 的立体选择性，使涉及形成不对称中心的 反应尽可能只产生所需要的立体构型。
26
对映选择性反应的效率用对映过量百分率来表示
%e.e.= R%-S% R%+S% %
反应中一种对映体多于另一种对映体的百分率 若生成的两种对映体的比为1：3，则%e.e.为50%
27
在一般情况下，可假定旋光度与立体异构体 的组成成直线关系，所以不对称合成的对映 体过量百分数常用测旋光度的实验方法直接 测定。 不对称合成的效率用光学纯度百分数表示
d或l表示化合物的光学活性是左旋还是右旋。
[α]样品 [α]纯品 %
28
非对映选择性反应的效率用非对映过量百分率来 表示：
%d.e.= RR%-RS% RR%+RS%
%
RR%、RS%是两种非对映体所占百分数
反应中一种非对映体多于另一种非对映体的百分率
29
不对称合成分类(一)
1.对映择向合成 2.非对映择向合成 3.双不对称合成
元与对称试剂反应，潜手性单元转变为不对称单元。产 物是一对非对映体，但两者的量不同。
O=
R*~X C Y
[H]
OH H R*~X
H OH + R*~X
C Y
32
C
Y
3.双不对称合成：通过手性底物分子与手性试
7
许多药物都是手性的，且只有一种对映体 有效：
OH (CH3)2CHCH2– –CH–COOH （S)-构型有效
8
抗炎药布洛芬
香料、食品添加剂等也需求单一异构体。 例如：甜味剂阿斯巴甜
CO2H H COOCH3 N
H2N =O Ph
9
(S,S)-阿斯巴甜
不对称合成的关键在于如何有效地控制反应 的立体选择性，使涉及形成不对称中心的 反应尽可能只产生所需要的立体构型。
26
对映选择性反应的效率用对映过量百分率来表示
%e.e.= R%-S% R%+S% %
反应中一种对映体多于另一种对映体的百分率 若生成的两种对映体的比为1：3，则%e.e.为50%
27
在一般情况下，可假定旋光度与立体异构体 的组成成直线关系，所以不对称合成的对映 体过量百分数常用测旋光度的实验方法直接 测定。 不对称合成的效率用光学纯度百分数表示
d或l表示化合物的光学活性是左旋还是右旋。
光学异构体的制备与拆分
实验十三(乙二胺)合钴(Ⅲ)盐光学异构体的制备与拆分一、实验目的1．了解八面体配合物光学异构体的拆分和旋光度的测定。
2．掌握了解WZZ型自动旋光仪的使用方法二、实验原理两种构造相同，但彼此互为镜像而不能重叠的化合物成为光学异构体（或对映异构体）,虽然光学异构体分子内部的键角和键长都相同，它们与非光学活性试剂所发生的反应也相同，但是由于分子中原子的空间排列方式不同，他们使偏振光震动平面旋转的方向不同，这是光学异构体在性质上最特征的差别。
光学异构体最早是在有机物中发现的，后来的实践证明，这种立体异构现象在某些八面体络合物中也同样存在。
例如，顺式[Co(en)2(NO2)Cl]+络离子就具有以下两种不同的构型：从对称因素考虑，在上述两个八面体络离子中，无n＞1的对称轴C n和对称中心i，也就是中心离子Co（Ⅲ）为手性中心（或不对称中心）。
光学活性化合物的构型用符号△和△‘表示，它是根据上列结构按规定的法则确定的；而化合物的旋光方向是用旋光仪测出来的。
（+）表示右旋，（—）表示左旋。
至于哪种构型的旋光方向为（+），哪种为（—）这需通过特殊的X射线衍射法才能确定。
左旋和右旋异构体的等量混合物不显光学活性，即不能使偏振光平而旋转，称为外消旋混合物。
用普通合成法不能直接制得光学异构体，而总是它们的外消旋混合物。
由于左旋和右旋异构物的溶解度不同，不能用分步结晶法分开，而必须经过一定的手续才能把它分开成左旋体和右旋体。
这种手续叫外消旋体拆分。
通常使此混合物的外消旋离子与另一种带相反电荷的光学活性化合物作用得到右旋—左旋式与左旋—左旋式两种盐类，这些盐类是非对映异构体，他们的溶解度不同，选择适当的溶剂可以用分步结晶的方法把它们分开。
得到某一种纯粹的非对映异构体后，再用光学不活泼性物质处理，可使一对光学活性盐恢复原来的组成。
三、仪器与试剂仪器：吸滤瓶、布氏漏斗、水泵、蒸发皿、表面皿、量筒、烧杯、容量瓶50ml、旋光仪试剂：硫酸钴、乙二胺、酒石酸、氯化钡、碳酸钠、浓盐酸、碘化钾、活性炭、浓氨水四、实验步骤1. 碳酸钡的制取：称取20gBaCl2•2H2O置于大烧杯中，加50mlH2O溶解，另称取9gNa2CO3置于小烧杯中，加50mlH2O溶解。
不对称合成
(R)-BINAL-H
31
• 过渡金属络合物催化的羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAPRu (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的
性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性. 6
构型及表达式: R、S构型的确定
· 在最小基团背面看； · 其余三个基团原子序数：大→中→小连接； · 顺时针：R；反时针：S。
如
COOH
H
OCHH3
R-乳酸
COOH
H3C
H
OH
S-乳酸
7
局部面Re和Si的描述
关于局部面两侧的立体化学描述，如果三个基团 a,b,c有a>b>c的顺序
S
M
S
+
R
Nu Nu
R
L 主要产物
L 次要产物
R
OH
H
R'
Cl
R'
Cl
H
（氯与羰基氧的静电排斥）
20
X
Ph
H
C2H5
H
O
R
H
C2H5
+
H
OH
Ph
Ph
H
C2H5
HO
H
R
主要产物
O
H
C2H5
PhH
OH
H
C2H5
H
R
Ph
Ph
H
C2H5
H
OH
R
次要产物
1 RMgX 2 H2O
Mg
O
RH
Et
H Ph
35oC
O CH3 LiAlH4
H3O+
光学异构体的拆分和不对称合成
CH3 OHH C NH2 + H HO COOOH H COOB (-) (-)α — 苯 基 乙 胺
CH3 H C NH3 COOH HO OH H COOB (-) A (+ )
三、形成共价非对映异构体 先将待拆分的消旋混合物与一个拆分剂结合成一对非对 映异构体，然后利用它们的溶解度差异分段结晶而分离。最 后将它们分别解离而获得两种对映异构体。
这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2， 光收率高达70%—90% .
光纯度或称之为对映体过量百分率（e e%）：
指一种对映异构体在消旋混合物中占优势的程度。
现有三个方法可以精确的测定这个e e%值
1．应用手性位移试剂，测定其NMR值
H3C CH3
手性位移试剂：
CH3 O Eu O
2．先制成非对映异构体，然后根据混合物的NMR图谱 而计算出两者的含量。
OH OH + P2S5 O PSH O S 辛可宁
H2O
OH R C COOH R4
*
二、手征性试剂与非手征性反应物的反应
手征性试剂或催化与非手征性反应物之间同样也是形 成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。 硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代， 即得手征性硼烷试剂:
H H 3C
B2H6/THF 0° C
CH3 CH3
B
P*BH
*
此中间体与格氏试剂或Na－Hg齐反应而得到不等量的非对映异构体α－羟 基酯，水解除去导入的光活性醇，就得到不等量的对映体α－醇酸。
R4
R1 RCOCOO C R2 R3
*
R1
R C COO C R2 R4MgX OH R3
CH3 H C NH3 COOH HO OH H COOB (-) A (+ )
三、形成共价非对映异构体 先将待拆分的消旋混合物与一个拆分剂结合成一对非对 映异构体，然后利用它们的溶解度差异分段结晶而分离。最 后将它们分别解离而获得两种对映异构体。
这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2， 光收率高达70%—90% .
光纯度或称之为对映体过量百分率（e e%）：
指一种对映异构体在消旋混合物中占优势的程度。
现有三个方法可以精确的测定这个e e%值
1．应用手性位移试剂，测定其NMR值
H3C CH3
手性位移试剂：
CH3 O Eu O
2．先制成非对映异构体，然后根据混合物的NMR图谱 而计算出两者的含量。
OH OH + P2S5 O PSH O S 辛可宁
H2O
OH R C COOH R4
*
二、手征性试剂与非手征性反应物的反应
手征性试剂或催化与非手征性反应物之间同样也是形 成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。 硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代， 即得手征性硼烷试剂:
H H 3C
B2H6/THF 0° C
CH3 CH3
B
P*BH
*
此中间体与格氏试剂或Na－Hg齐反应而得到不等量的非对映异构体α－羟 基酯，水解除去导入的光活性醇，就得到不等量的对映体α－醇酸。
R4
R1 RCOCOO C R2 R3
*
R1
R C COO C R2 R4MgX OH R3
不对称合成课件第一部分简介
NaBH4 or LiAlH4: 所得亮氨醇的比旋为 [α]D20 =+1.22~1.23
结果：产物中痕量的左旋杂质，因其比旋大而导 致了错误的比旋值
旋光测定的局限性
必须知道在实验条件下的纯对映体的比 旋，以便与样品的测量结果进行比较
旋光的测量或化学纯度的测定可能受到很 多因素的影响
需要相对多量的样品，化合物的α必须足 够大以获得合理的数据
物质的旋光 光是一种电磁波，光波的振动方向与其前进
方向垂直。 普通光在所有垂直于其前进方向的平面上振
动。
旋光性和旋光性
尼科尔棱镜
偏振光
许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋转，这种性 质叫做旋光性。 旋光性物质或光学活性物质。
7
1. 比旋光法（specific rotation)
用于对映体组成的术语之一是光学纯度（optical purity） 。它是指对映体样品的测定的旋光与最大（或 绝对）旋光之比。对于任何一个其纯对映体的旋光为已知 的化合物，光学纯度可直接从测定的旋光值来计算
8
用于NMR分析的手性衍生化试剂p15
手性衍生化试剂是一种对映体纯的试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，后者可用NMR谱识别
1.气相色谱
特点：灵敏，不受痕量杂质的影响，快捷而又 便于操作。
固定相：含有高对映纯的拆分辅助剂 原理：基于分子缔合导致充分的手性识别，因
而产生对映体拆分。 要分析的对映体与固定相发生快速和可逆的
不对称合成 asymmetric synthesis
2014年9月
手性药物的研究意义
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
结果：产物中痕量的左旋杂质，因其比旋大而导 致了错误的比旋值
旋光测定的局限性
必须知道在实验条件下的纯对映体的比 旋，以便与样品的测量结果进行比较
旋光的测量或化学纯度的测定可能受到很 多因素的影响
需要相对多量的样品，化合物的α必须足 够大以获得合理的数据
物质的旋光 光是一种电磁波，光波的振动方向与其前进
方向垂直。 普通光在所有垂直于其前进方向的平面上振
动。
旋光性和旋光性
尼科尔棱镜
偏振光
许多有机物能使偏振光的偏振平面发生旋转，这种性 质叫做旋光性。 旋光性物质或光学活性物质。
7
1. 比旋光法（specific rotation)
用于对映体组成的术语之一是光学纯度（optical purity） 。它是指对映体样品的测定的旋光与最大（或 绝对）旋光之比。对于任何一个其纯对映体的旋光为已知 的化合物，光学纯度可直接从测定的旋光值来计算
8
用于NMR分析的手性衍生化试剂p15
手性衍生化试剂是一种对映体纯的试剂，它用于将样品转化为相应 的非对映体，后者可用NMR谱识别
1.气相色谱
特点：灵敏，不受痕量杂质的影响，快捷而又 便于操作。
固定相：含有高对映纯的拆分辅助剂 原理：基于分子缔合导致充分的手性识别，因
而产生对映体拆分。 要分析的对映体与固定相发生快速和可逆的
不对称合成 asymmetric synthesis
2014年9月
手性药物的研究意义
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
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L-葡萄糖酸。
9.2.1 不对称合成在测定对映体绝对构型中的应用及对映体 纯度的测定
（1）对映体绝对构型的测定 对于对映体绝对构型的测定，最常用的、也是最直接的方 法是X射线结晶学的方法。然而这样一个直接测定的方法也
有它的局限性，例如它只限于适宜的晶体或含有适当其他原
子的晶体，同时还需要通过繁琐的计算才可以得知（现在常 用计算机来计算）。
（2）包结拆分
该方法是80年代由日本化学家Toda教授发明的。其 基本原理是在外消旋化合物的溶液中加入某种手性化合物， 该手性化合物作为主体能够通过弱的分子间作用力（如氢 键或分子间的π-π作用力）选择性地与外消旋化合物中的 某一个对映异构体（客体）形成稳定的超分子配合物（即
包结复合物）析出，从而达到使对映异构体分离的目的。
9.1.2 化学拆分法 化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外 消旋体反应所得生成物不同可分为以下三种： （1）生成非对映异构体的拆分法 该方法称为经典成盐拆分法，是一种经典的应用最广 的拆分方法。它是利用手性试剂与外消旋体进行反应可以 生成两个非对映异构体，再利用生成的两个非对映异构体 的某种性质（主要是溶解度）方面存在的差异而将两者分 开，最后再把拆分开的两个非对映异构体分别复原为原来 的对映异构体。
晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人的前景。
9.1 光学异构体的拆分 9.1.1 直接结晶拆分法 （1）自发结晶拆分法 自发结晶拆分法又称晶体机械分离拆分法，是指当外 消旋体在结晶过程中，对映异构体分别能够自发的形成足 够大的、肉眼可以识别的晶体，从而可以在放大镜的帮助 下，用镊子将他们分别拣出来，从而达到拆分的目的。
Pr，镱Yb）和不同的手性β-二酮配合，就可制成一系列 的CSR。由于手性位移试剂CSR可以使范围广泛的各种不
同类型的有机物对映体信号化学位移产生明显的不等价，
因此已经被成功用于数百种不同手性化合物的对映体纯度 的测定，成为测定对映体纯度的有力手段。
有供测定用的很完备的仪器。
化学上主要是化学转变或降解，不过要充分注意的是在进 行这些反应时不要影响手性原子或中心，避免异构化或消旋化 的产生。应用不对称合成测定构型是化学方法的一种。
（2）对映体纯度的测定 对映体过量百分数（ee，enantiomeric excess），如在反应产物中有R型和S型两种对映体，当
目前常用“构型联系”这样一个间接的方法来测定对映体
的绝对构型。它是首先通过X射线结晶学的方法测定一个化合
物的构型，然后将待测构型的化合物与已测定其绝对构型的化 合物联系起来，从而获得待测化合物的绝对构型。
构型联系的方法有化学方法和物理方法。物理上最经常应
用同时也比较可靠的是施光色散（optically rotatory dispersion）和圆二色散（circular dieroism），他们都
第9章
光学异构体的拆分和不对称合成
手性是自然界中普遍存在的现象，构成生物体的基本物
质如氨基酸、糖类等都是手性分子。含有手性因素的药物，不 同光学异构体之间在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着 差异。随着人们对手性分子认识的不断深入，手性分子的重要 性不仅表现在与生物相关的领域，而且在功能材料领域，如液
R型为主要产物时，则
① 比旋光度测定法
描述对映体组成的最常用术语是光学纯度（op， optical purity）。它指的是所测样品的比旋光度与所测
化合物两对映体之一的最大比旋光度之比。即：
② 核磁共振法
通常情况下，互为对映体的两种化合物的NMR信号完
全重合。当我们给对映体加一个不对称的环境，使它们处 于非对映异构关系下，这时它们就有可能产生化学位移不
（2）晶结晶
法和接种结晶法三种。
诱导结晶法也称优先结晶法，是在饱和或过饱和的外消旋
体溶液中加入其中一个光学异构体的晶种，使该对映异构体 稍稍过量而造成不对称环境，结晶就会按非平衡的过程进行。 得到晶体后，反复的重结晶可进一步提高产物的光学纯度。
等价，从而使相应基团的信号分开。
实际应用时，主要通过两种途径来实现：一是用一种光学 纯试剂将对映体变成非对映体，然后测定其内部非对映异构 基团的相对峰强度；二是在测定的样品中加入手性试剂或手 性位移试剂，提供一个外部非对映异构环境。
手性位移试剂（CSR） 镧系金属离子对NMR信号有
抗磁位移作用。将不同的镧系金属离子（主要有铕Eu，镨
溶液中加入其中一种纯对映体的晶种，然后冷却，则同种对映
体将附在晶种上析出。
（3）手性溶剂结晶法 利用外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用力 的差异来进行对映异构体结晶的拆分方法就叫做手性溶剂
结晶拆分法。然而这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且
适用于拆分的外消旋体混合物的范围相当狭窄，故实际工 业生产的意义不大。
逆向结晶法，是通过加可溶性的某一种构型的异构体到外
消旋体的饱和溶液中，添加的这种构型的异构体就会吸附到外
消旋体溶液中同种构型异构体结晶的表面，从而抑制该外消旋 体饱和溶液中跟这种构型相同的异构体晶体的继续生长，而外
消旋体溶液中跟所添加的异构体相反构型的异构体结晶速率就
会加快，从而形成结晶析出。 接种结晶拆分法，是综合了优先结晶法和逆向结晶法的特点 而发展起来的一种方法。它是指向一个外消旋混合物的热饱和
9.2 不对称合成 不对称合成，也称手性合成、立体选择性合成、对映选择 性合成，是研究向反应物引入一个或多个具有手性元素的有机 合成的分支。不对称合成的第一个实例是被称为“糖化学之父” 的Fischer完成的。1890年，Fischer用L-阿拉伯糖与氢氰
酸反应，再经酸性水解，成功地分离出3:1量的L-甘露糖酸和
9.2.1 不对称合成在测定对映体绝对构型中的应用及对映体 纯度的测定
（1）对映体绝对构型的测定 对于对映体绝对构型的测定，最常用的、也是最直接的方 法是X射线结晶学的方法。然而这样一个直接测定的方法也
有它的局限性，例如它只限于适宜的晶体或含有适当其他原
子的晶体，同时还需要通过繁琐的计算才可以得知（现在常 用计算机来计算）。
（2）包结拆分
该方法是80年代由日本化学家Toda教授发明的。其 基本原理是在外消旋化合物的溶液中加入某种手性化合物， 该手性化合物作为主体能够通过弱的分子间作用力（如氢 键或分子间的π-π作用力）选择性地与外消旋化合物中的 某一个对映异构体（客体）形成稳定的超分子配合物（即
包结复合物）析出，从而达到使对映异构体分离的目的。
9.1.2 化学拆分法 化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外 消旋体反应所得生成物不同可分为以下三种： （1）生成非对映异构体的拆分法 该方法称为经典成盐拆分法，是一种经典的应用最广 的拆分方法。它是利用手性试剂与外消旋体进行反应可以 生成两个非对映异构体，再利用生成的两个非对映异构体 的某种性质（主要是溶解度）方面存在的差异而将两者分 开，最后再把拆分开的两个非对映异构体分别复原为原来 的对映异构体。
晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人的前景。
9.1 光学异构体的拆分 9.1.1 直接结晶拆分法 （1）自发结晶拆分法 自发结晶拆分法又称晶体机械分离拆分法，是指当外 消旋体在结晶过程中，对映异构体分别能够自发的形成足 够大的、肉眼可以识别的晶体，从而可以在放大镜的帮助 下，用镊子将他们分别拣出来，从而达到拆分的目的。
Pr，镱Yb）和不同的手性β-二酮配合，就可制成一系列 的CSR。由于手性位移试剂CSR可以使范围广泛的各种不
同类型的有机物对映体信号化学位移产生明显的不等价，
因此已经被成功用于数百种不同手性化合物的对映体纯度 的测定，成为测定对映体纯度的有力手段。
有供测定用的很完备的仪器。
化学上主要是化学转变或降解，不过要充分注意的是在进 行这些反应时不要影响手性原子或中心，避免异构化或消旋化 的产生。应用不对称合成测定构型是化学方法的一种。
（2）对映体纯度的测定 对映体过量百分数（ee，enantiomeric excess），如在反应产物中有R型和S型两种对映体，当
目前常用“构型联系”这样一个间接的方法来测定对映体
的绝对构型。它是首先通过X射线结晶学的方法测定一个化合
物的构型，然后将待测构型的化合物与已测定其绝对构型的化 合物联系起来，从而获得待测化合物的绝对构型。
构型联系的方法有化学方法和物理方法。物理上最经常应
用同时也比较可靠的是施光色散（optically rotatory dispersion）和圆二色散（circular dieroism），他们都
第9章
光学异构体的拆分和不对称合成
手性是自然界中普遍存在的现象，构成生物体的基本物
质如氨基酸、糖类等都是手性分子。含有手性因素的药物，不 同光学异构体之间在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着 差异。随着人们对手性分子认识的不断深入，手性分子的重要 性不仅表现在与生物相关的领域，而且在功能材料领域，如液
R型为主要产物时，则
① 比旋光度测定法
描述对映体组成的最常用术语是光学纯度（op， optical purity）。它指的是所测样品的比旋光度与所测
化合物两对映体之一的最大比旋光度之比。即：
② 核磁共振法
通常情况下，互为对映体的两种化合物的NMR信号完
全重合。当我们给对映体加一个不对称的环境，使它们处 于非对映异构关系下，这时它们就有可能产生化学位移不
（2）晶结晶
法和接种结晶法三种。
诱导结晶法也称优先结晶法，是在饱和或过饱和的外消旋
体溶液中加入其中一个光学异构体的晶种，使该对映异构体 稍稍过量而造成不对称环境，结晶就会按非平衡的过程进行。 得到晶体后，反复的重结晶可进一步提高产物的光学纯度。
等价，从而使相应基团的信号分开。
实际应用时，主要通过两种途径来实现：一是用一种光学 纯试剂将对映体变成非对映体，然后测定其内部非对映异构 基团的相对峰强度；二是在测定的样品中加入手性试剂或手 性位移试剂，提供一个外部非对映异构环境。
手性位移试剂（CSR） 镧系金属离子对NMR信号有
抗磁位移作用。将不同的镧系金属离子（主要有铕Eu，镨
溶液中加入其中一种纯对映体的晶种，然后冷却，则同种对映
体将附在晶种上析出。
（3）手性溶剂结晶法 利用外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用力 的差异来进行对映异构体结晶的拆分方法就叫做手性溶剂
结晶拆分法。然而这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且
适用于拆分的外消旋体混合物的范围相当狭窄，故实际工 业生产的意义不大。
逆向结晶法，是通过加可溶性的某一种构型的异构体到外
消旋体的饱和溶液中，添加的这种构型的异构体就会吸附到外
消旋体溶液中同种构型异构体结晶的表面，从而抑制该外消旋 体饱和溶液中跟这种构型相同的异构体晶体的继续生长，而外
消旋体溶液中跟所添加的异构体相反构型的异构体结晶速率就
会加快，从而形成结晶析出。 接种结晶拆分法，是综合了优先结晶法和逆向结晶法的特点 而发展起来的一种方法。它是指向一个外消旋混合物的热饱和
9.2 不对称合成 不对称合成，也称手性合成、立体选择性合成、对映选择 性合成，是研究向反应物引入一个或多个具有手性元素的有机 合成的分支。不对称合成的第一个实例是被称为“糖化学之父” 的Fischer完成的。1890年，Fischer用L-阿拉伯糖与氢氰
酸反应，再经酸性水解，成功地分离出3:1量的L-甘露糖酸和