制药车间洁净处理技术课件

B级 C级 D级
处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运。 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤。 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包 装、灭菌。
6.空气净化环境分类及要求
说明 1.此处的高风险污染是指产品容易长菌，罐装速度很慢，罐 装用容器为广口瓶。
净化空调系统与一般空调系统的区别:
❖ 净化空调系统要求洁净室内有一定正压或负压，最小压差1015Pa。 ❖ 不同级别的相邻房间10-15Pa，与室外大气15-20Pa。
❖ 净化空调系统能耗大。
凡下列情况应使室内保持相对负压：
❖ 生产中产生粉尘的房间 ❖ 生产中采用易燃易爆物质的房间 ❖ 青霉素等强致敏性药品、某些甾体药物以及高活 性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室 室内要保持正压，与相邻的室（区）应保持相对负压
5.换气次数与洁净级别的关系
B级换气次数： ≥30-45次/小时 C级换气次数： ≥25次/小时 D级换气次数：≥15次/小时
GMP“新”老标准比较
区域 A
98版风速、换气次数 A风速：~0.25米/秒
新版风速、换气次数 A风速：0.45±20%米/秒
增至% 180%
无菌 B+A
操 作 C+A：A风速0.25米/秒,换 气次数约400 B+A级：A风速0.45米/秒，换 气次数约为650次/hr； 150%
第十六章 制药车间洁净处理技术
1
洁净技术
1、洁净技术的发展历史 2、洁净室的主要控制指标 3、洁净室原理 4、洁净室形式分类 5、换气次数与洁净级别的关系 6、药品生产环境的空气洁净度等级 7、洁净室系统的组成 8、洁净室净化系统设计 9、洁净室材料 10、洁净室的环境控制 11、洁净区的监测和维护
7.洁净系统的组成
洁净室系统的一般型式: ❖ 集中式 ❖ 分散式 ❖ 半集中式
低湿度房间的空气净化系统
单独房间控制温度的空气净化系统
空气处理单元结构示意图
回风 初 / 中 效 过滤
风机
消声
中/亚高效
新风 风门
去湿 表冷器
混和段
冷却
预段热段 缓冲空 或回风管 图中没标
8. 洁净室净化系统设计
2.此处的高风险污染是指产品容易长菌，配制后需等待较长 时间方可灭菌或不在密闭容器。
6.空气净化环境分类及要求
7.洁净系统的组成
洁净室--- 维护结构（墙板、顶板、门、窗） 过滤系统--- 初效、 中效、高效过滤器、亚高效 动力系统--- 风机 消音隔震系统--- 消音器 冷热源--- 冷/热水、蒸汽 风道--- 风管，阀部件
一般C区：~25次/hr
C+A区灌装间：~100次/hr 15次/hr 10pa， 空气损耗1.4次/ hr
基本相当
基本相当 略有增大 略有增大
轧盖级别：WHO与欧盟相一致。欧盟允许C+A，最低D+A
6.空气净化环境分类及要求 洁净度级别的标准
（药品GMP2010版）
A级： 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射 剂瓶的区域 及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维 持该区的环境状态。单向流系 统在其工作区域必须均匀送风，风 速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并 须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级: 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级: 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
适用A级及A级(100级)以上洁净室
空气流型分类
挤压（置换）
稀释
4.洁净室形式分类
洁净室形式的分类：层流(单向流)洁净室 乱流（紊流）洁净室
层流洁净室可分为：垂直层流室 水平层流室 局部层流室
单向流洁净室
回 风
送 风
高效空气过滤 器
乱流洁净室
送风
高效空气过滤器
空气分配装置
辅助夹层
回风
5.换气次数与洁净级别的关系 标准修订带来的挑战 洁净区级别划分 ❖ 静态-动态的变更，送风量加大 ❖ A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20% ❖ 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B
直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
B级背景 下的A级
非最终灭菌产品的无菌生产示例
（药品GMP2010版）
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压 塞、轧盖等。 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转 运和存放。 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
次/ hr； 万级：一般按25次/ hr， 综 辅助房 间等应适当提高， B级有A级层流贡献30~45
合后约100次/ hr左 次/hr，
右
综合后150次/ hr左右
C
C+A D 压差
配液区 一般C区：25次/hr 灌装间：~ 100次/hr
原30万级：~12次/hr 5pa， 空气损耗约0.8次/ hr
(a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于或大于粒径 标准的空气悬浮粒子浓度。应对A 级区“动态”的悬浮粒子进行频 繁测定，并建议对B级 区“动态”也进行频繁测定。A级区和B级区 空气总的采样量不得少于1m3，C级 区也宜达到此标准。
(b) 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟 自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞 口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中 A 级的 标准。 灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果， 可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
1. 洁净技术的发展历史
❖ 引入洁净技术部门的顺序 精密机械（航空机械为主）--- 电子工业 ---
食品 --- 药品 --- 医学 --- 生物安全
❖ 洁净技术在个各部门普及的顺序 电子工业 --- 精密机械（航空机械为主）--- 药 品 --- 医学 --- 食品 --- 生物安全
1. 洁净技术的发展历史 ❖ 需要采用空气洁净技术的部门
(e) 这些区域应完全没有大于或等于 5μm 的悬浮 粒子， 由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标 准设成1个/立方米，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发 所致的误报因素， 可采用20个/立方米的限度标准。在进行 洁净区确认时，应达到规定的标准。
(f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。
ISO 5
ISO 5 ISO 7 ISO 8
EEC GMP
A B C D
中国新版 GMP
A
B C D
❖洁净度级别的标准（新版GMP）
洁净区微生物监测的动态标准
菌落形成单位(CFU，Colony-Forming Units)指单位体积中的细菌群落种数。CFU只 计算活的细菌。
洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3
3.洁净室的原理
❖ 洁净室密封性(维护结构、滤器、辅件安装) --- 双重密封联结结构 A. 框架联结 B. 每一处接口橡胶密封 C. 每一处接口硅胶密封
3.洁净室的原理 ❖ 控制室内污染源 室内污染源：
人员活动 室内物体 生产过程
由操作人员引起的污染
动作状态
静止 轻微动作 全身动作 坐下站起 行走（60 m/min) 快走（120 m/min) 跳跃
温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质， 这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响
欧盟洁净级别标准
欧盟/ISO洁净级别关系表
洁净度级别的标准
WHO GMP
A B C D
美国 209E
wenku.baidu.comM3.5
M3.5 M4.5 M6.5
美国习惯分类
100 100 10 000 100 000
ISO/TC （209）
动物实验设施 无菌动物饲养,洁净实验室
生物安全
生物安全实验室
2.洁净室的主要控制指标
❖ 洁净环境的品质 ❖ 空气洁净度的主要指标
2.洁净室的主要控制指标 ❖ 洁净环境的品质
空气洁净度 气流速度 压力 温湿度
空气新鲜度 噪声 照度 静电
2.洁净室的主要控制指标
❖ 空气洁净度的主要指标
洁净度 ：环境中空气含尘量多少 的程度。以单位容积空气中所含某 种大小微粒的数量来表示。
（2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点
气流组织形式 ❖ A级垂直层流洁净室
主要送风方式 送风用顶棚满布高效过 滤器顶送（占顶棚面 积≥60%），侧布高效 过滤器，顶棚设阻尼层送风
气流组织形式 ❖ A级垂直层流洁净室
主要回风方式 格栅地板回风（满布或局部布置），当室宽＜ 6m或面积 较小时可用侧墙下部均匀回 风房间断面风速≥0.45m/s
发尘数
10万 50万 100万 250万 500万 1000万 3000万
发菌数
15－25
700-5000 800-7000
3.洁净室的原理
❖ 控制室内污染源 A. 对洁净室内人员的要求： --- 个人清洁
--- 正确着装 --- 无剧烈活动
3.洁净室的原理
❖ 控制室内污染源 B. 对洁净室内物体的要求： --- 不产尘
最终灭菌产品生产操作示例
（药品GMP2010版）
C级背景下 的局部A级
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）
产品灌装（或灌封）
高污染风险(2)产品的配制和过滤
C级
眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌
装（或灌封）
直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理
轧盖
D级
灌装前物料的准备
产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）
❖洁净度级别的标准（新版GMP2010） 各级别空气悬浮粒子的标准
级别
静态 悬浮粒子最大允许数/立方米
≥ 0.5μm
≥ 5μm
A级
3520
20
B级
3520
29
C级
352000
2900
D级
3520000
29000
动态
≥ 0.5μm
≥ 5μm
3520 352000 3520000 不作规定
20 2900 29000 不作规定
(c) 为了达到 B、C、D 级区的要求，空气换气次数应根据房间的 功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当 的终端过滤器，如：A、B 和 C 级区应采用不同过滤效率的高效 过滤器（HEPA）。
(d) 本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本 上对应于 ISO 14644-1 0.5μm 悬 浮粒子的洁净度级别。
沉降菌 （90mm） cfu /4小时
表面微生物
接触碟 （55mm）
5指手套 cfu /手套
cfu /碟
A级
1
1
1
1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
－
D级
200
100
50
－
欧盟微生物限度
2.洁净室的主要控制指标 空态:洁净室已建成，但无设备及操作人员，仅空调净化系统正 常运行的状态。 静态:洁净室已建成，生产设备已安装完毕但无操作人员，而空 调净化系统正常运行的状态。 动态:洁净室已建成并处于正常运行的状态，即：生产设备，操 作人员，空调净化系统均处于正常运行的状态。
（1）净化空调系统的空气处理流程 （2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点 （3）洁净室净化系统的基本要求 （4）净化设施的综合考虑
（1）净化空调系统的空气处理流程
净化空调系统与一般空调系统的区别:
❖ 净化空调系统必须设三至四级空气过滤器,末端须设过 滤器,必须有高效过滤器 ❖ 净化空调系统气流组织有层流和乱流，尽量减少二次 气流和涡流
精密机械 电子工业 宇宙航行工业 化学工业 原子能工业 印刷工业
轴承 集成电路 高可靠性 高纯度 高纯度,高精密度,防止污染 制版、油墨、防止污染
1. 洁净技术的发展历史
❖需要采用空气洁净技术的部门(续)
照相工业 胶片制作,照相制版
食品工业 防止变质,防菌防霉
制药工业 高纯度,无菌制剂
医疗设施 手术室,白血病治疗室,烧伤病房
3.洁净室的原理
洁净室主要功能 ❖ 阻止室外污染物侵入 ❖ 控制室内污染源 ❖ 排走已经发生的污染
污染控制对象
生产环境中影响药品质量的污染物质： 微粒（尘粒） 微生物（细菌、霉菌等）
3.洁净室的原理
❖ 阻止室外污染物侵入 A. 洁净室密封性 ---(维护结构、滤器、辅件安装) B. 空气过滤 C. 压力 D. 人员进出控制 ---（清洁，空气锁） E. 材料进出控制 ---（清洁，空气锁）
---不积尘 ---- 容易清洁
由设备引起的污染
热风循环干燥箱
3.洁净室的原理
❖ 控制室内污染源 c. 对生产过程的控制： 控制局部污染 --- 局部排风
--- 局部封闭
由室内空气引起的污染
3.洁净室的原理
❖ 排走已经发生的污染 A. 乱流洁净室 --- 稀释原理
适用A级(100级)以下洁净室 B. 单向流洁净室 --- 挤压（置换）原理