难治性癫(疒间)发生机制研究进展
癫痫发作机制的研究与药物研发
癫痫发作机制的研究与药物研发癫痫是一种脑部神经元异常放电引起的慢性脑电活动改变性疾病。
全球范围内有数百万人患有癫痫病，给患者家庭和社会带来了巨大的负担。
虽然有许多种药物和治疗方法可以帮助患者控制癫痫发作，但是对于理解癫痫发作机制和研发更有效的药物，仍然存在许多挑战。
本文将探讨癫痫发作机制的研究和药物研发的进展，以及未来的发展方向。
一、癫痫发作机制的研究癫痫发作的确切机制仍然不完全清楚，但研究人员对其中的一些关键因素有了一些了解。
首先，癫痫的发作与神经元异常放电有关。
正常情况下，神经元之间通过电化学信号传递信息，维持着神经系统的正常功能。
然而，在癫痫患者中，神经元的放电失常导致了异常的脑电活动，因此引发了癫痫发作。
其次，癫痫的发作具有一定的遗传倾向。
研究表明，某些基因异常与遗传性癫痫病有关。
这些基因异常可能导致神经元的电活动异常，从而引发癫痫发作。
另外，脑损伤也是引发癫痫的重要因素之一。
脑外伤、中风、感染等导致的脑部结构和功能异常都可能诱发癫痫发作。
通过研究这些异常脑部变化和癫痫之间的关联，可以更好地了解癫痫发作的机制。
二、药物研发及治疗进展目前，临床上使用的抗癫痫药物主要是通过调节神经元的电活动来抑制癫痫发作。
这些药物可以通过调整神经元之间的电信号传导，降低异常放电的频率和强度。
然而，这些药物并非适用于所有患者，且有一定的副作用。
因此，针对癫痫治疗的药物研发是迫切需要的。
研究人员在寻找新的治疗靶点和开发新的药物时取得了一些进展。
例如，对于遗传性癫痫病，研究人员正在深入研究与之相关的基因突变，并尝试开发能够针对这些突变的药物。
此外，一些新的药物靶点，如神经递质受体和离子通道，也成为研究的热点。
除了药物研发以外，其他治疗方法也在不断发展。
例如，神经调节技术（如深部脑刺激）和手术治疗（如癫痫灶切除术）可以帮助某些患者实现癫痫的控制。
然而，这些治疗方法目前还处于初步阶段，并需要更多的研究和临床实践来验证其疗效和安全性。
难治性癫痫讲述与研究进展
【疾病名】难治性癫痫【英文名】intractable epilepsy【别名】refractable epilepsy；难治性癫痫症；难治性羊痫疯；顽固性癫痫 【ICD号】G40.5【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 造成难治性癫痫的原因较复杂，较公认的病因及危险因素包括：(1)由脑部存在某种器质性疾病所致继发性癫痫易发展为顽固性癫痫：围产期损害、先天性脑发育异常、神经遗传性疾病、颅内感染后脑病、颅脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾患、脑变性病、代谢中毒性脑病等；(2)头部CT、MRI、PET、SPECT等检查发现脑部异常病灶者；(3)曾有癫痫持续状态史者；(4)某些发作类型易发展为难治性癫痫：症状性部分性发作(特别是复杂部分性发作)及继发性全身强直阵挛发作，成人以颞叶癫痫多见，儿童以West综合征及Lennox-Gastaut综合征为代表或发作类型呈混合性；(5)有神经系统阳性体征者；(6)伴有精神运动发育迟滞或神经功能缺陷者等；(7)脑电图示脑电背景活动异常者；(8)有癫痫家族史者。
2.发病机制研究进展【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：(2)特殊检查进展：神经影像学检查对难治性癫痫的诊断具有非常重要的意义，尤其是高分辨率MRI是癫痫的首选影像学检查方法，可以显示癫痫发作的病因，对区分症状性、隐源性及先天性癫痫有重要价值。
①磁共振波谱：磁共振波谱(MRS)是一种可以反映活体脑组织生化代谢的无创性检查方法，通过外加磁场激发活体组织内部的原子核，产生磁共振信号，再转换成波谱。
有多种原子核可以用于MRS检查，但是以质子MRS(H-MRS)最为常用。
癫痫患者的主要病理学改变为神经元细胞数减少伴功能紊乱和神经胶质细胞的增生，H-MRS表现与病理学改变相关，典型病例的MRS表现为N-乙酰天门冬氨酸(NAA)减少，胆碱(C h o)、肌酸(Cr)和肌醇(m yo-inositol，m I)增加，NAA/(Cr＋C h o)比值降低，后者被认为是定量诊断癫痫的最敏感指标之一。
难治性癫的研究进展
危险因 素的 有:①复杂部分性癫痛;②有多种癫痢类 型同时 存在;③癫 h 持续状态;④有跌倒发作者;⑤
丛集性癫痢发作 ;⑥经 常引起外伤 的癫痢 发作 ; ⑦精 神 发育 迟滞; ⑧脑 电图背景异 常; ⑨ 有家族史 者 ;⑩ 婴 儿期发病的某些癫殉 类型 。
殉药， 会环境、 身诱发等问题时， 社 自 癫痢治疗是困难
抗癫痢作用。目 前有3 个 LTG作为部分性难治 性癫 痢添加治疗的 I 级证据研究〔 ， lo 有效率为 18% ] 34% ， 推荐剂量 300 一 mg/ d, LTG 作为儿童部 为 500 分性 难治性癫痢的添加治疗和 Lennox-Gastaut 综合 征的治 疗均为 A级推荐[ujs]， 剂量分别为每夭 1 一 3 m岁 d 和50 - 400 m k留 g/do 常见不良 反应为嗜睡、
目 国内外还没有对难治性 癫痢 统一 的确切定 前
为难治性 癫病病人脑部存在多药耐药基因是癫nn难 i
治的原 因之一 ， 已复 制出其 耐药的动 物模 型及神 并 经元异位模型 ， 而通过 MRI 检查及 患者外科 手术均 发现神经元异位是难 治性 癫病 的最常见神 经病理改
义。有 人认为如果癫 痢经过3 年的药物治疗， 发作频
难治 性癫痢的 原因是多方面的。日 本渡边雅子 等人1〕 ’ 曾探讨了202 例难治性癫肩的患者， 认为其
临床原因有 : 1. 抗 治疗 的反复顽固性发作 ; 2 脑 器质 性损害;3. 合 并精神医学 方面的间题 ， 不能耐受抗 癫
殉从诊断一开始就注 定了 其难治的预后;难治性癫府
的危险因素与发作类 型也 有关。有学者提 出构 成其
变。近 来对癫痢患者的突然意外死亡(sudden unexpected death in epilepsy, SUD EP)研究q 趋重视， 而癫
浅谈癫痫发病机制的研究进展
浅谈癫痫发病机制的研究进展癫痫是一种神经系统综合征，具有突然发生、反复发作的特点，临床表现为运动、感觉、意识、自主神经、精神等不同障碍，但其本质上都是大脑神经元异常放电进而引起短暂脑功能失常[1]。
全球约有7 000万癫痫患者，其中90%以上的位于低、中等收入国家，发病率仅次于偏头痛、脑卒中、老年痴呆，而且成为一种最常见的可影响各年龄段人群的慢性疾病，尤其在儿童期和青壮年期。
在美国大约有两百万人患有癫痫，并且有占人口总数3%的人可能罹患癫痫[2]。
尽管科研工作者在探讨癫痫发病机制方面做了大量的研究，但由于其发病机制的复杂性，迄今尚未完全阐明。
近年来的研究表明，这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、遗传及免疫等的异常有密切关系。
明确癫痫发病机制，将有利于癫痫的诊断、预防与治疗。
本文就癫痫发生机制的有关研究及成果作一综述。
1 神经递质及受体多年来的研究已经证明癫痫的发病和“神经-免疫-内分泌网络”调节失衡有关，癫痫的发病与兴奋性递质与抑制性递质失衡有密切的关系。
在中枢神经系统中，谷氨酸（glutamate，Glu）与γ氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）分别作为主要的兴奋性神经递质与抑制性神经递质，与癫痫发作有着密切的联系，它们的生成、释放、灭活及受体异常皆可引起神经元异常地、过度地同步性放电，从而引起癫痫[3]。
1.1谷氨酸（glutamate，Glu）及其受体早期研究表明，谷氨酸水平异常与癫痫病患者的过度兴奋有关，谷氨酸受体的异常增加致使中枢神经系统大量神经元一直处于过度兴奋状态，在癫痫患者脑组织和癫痫动物模型中都发现谷氨酸水平升高，并证实谷氨酸引起的兴奋性毒性可导致神经元死亡[4-5]。
Glu 受体有离子型受体（AM2PA、KA 和 NMDA）和代谢型受体（m Glu Rs），分别与离子通道和 G-蛋白通道偶联，进而发挥作用。
先前研究多数集中在离子型受体方面，认为痫性发作时谷氨酸蓄积作用于离子型受体，使突触过度兴奋，从而诱发痫性发作。
【课题申报】癫痫患者的癫痫发作机制研究
癫痫患者的癫痫发作机制研究课题申报书一、研究背景癫痫是一种常见的慢性脑部神经系统疾病，其特点是反复发作的癫痫发作。
据世界卫生组织的统计数据，全球约有8000万癫痫患者，其中大部分位于发展中国家。
癫痫对患者的生活和工作产生了巨大影响，严重影响了个体的生活质量和社会功能。
然而，当前对于癫痫发作机制的研究还较为有限，这给癫痫的治疗和管理带来了一定的挑战。
二、研究目的本课题的研究目的是探究癫痫患者的癫痫发作机制，深入了解癫痫的发病机理，为癫痫的早期诊断、治疗和管理提供科学依据，提高患者的生活质量和社会功能。
三、研究内容1. 对癫痫患者的临床资料进行收集和分析，包括病史、病情、发作类型和频率等。
2. 通过对癫痫患者的脑电图（EEG）和核磁共振成像（MRI）等影像检查结果进行分析，研究其与癫痫发作的相关性。
3. 利用细胞和动物模型研究癫痫发作的机制，分析相关基因、蛋白质和神经递质的变化，探究其对发作活动的影响。
4. 结合传统的电生理学技术和分子生物学方法，研究癫痫发作时神经元的兴奋性增加和抑制性降低等生化改变。
5. 研究癫痫发作与患者的心理因素和生活环境的关系，评估其对癫痫发作的影响。
四、研究方法1. 临床资料收集：收集癫痫患者的病例资料，包括病史、病情、治疗记录等，并进行统计分析。
2. 影像学分析：通过对癫痫患者的脑电图和核磁共振成像结果进行分析，研究其与癫痫发作的相关性。
3. 细胞和动物模型：建立细胞和动物模型，通过实验操作观察癫痫发作相关的生化指标的变化。
4. 电生理学技术：运用多通道脑电图技术，记录癫痫患者的脑电图信号，并进行分析。
5. 分子生物学方法：运用基因测序、蛋白质组学和神经递质测定等分子生物学方法，研究癫痫患者的生化变化。
六、研究预期成果1. 深入了解癫痫的发病机制和发作过程，在细胞和分子水平上揭示癫痫发作的关键环节和机制。
2. 提供癫痫的早期诊断、治疗和管理的科学依据，为临床工作提供参考和指导。
难治性癫痫的临床诊断与治疗研究进展
难治性癫痫的临床诊断与治疗研究进展摘要】难治性癫痫（intractable epilepsy）是神经科炎症的危急症，疾病具有较高的发病率和死亡率。
难治性癫痫的临床诊断和治疗具有较大的难度，患者的早期诊断与治疗，对于疾病预后具有较大的意义。
现阶段，多数难治性癫痫患者通过药物治疗可以有效控制病情，但是仍然存在部分患者在癫痫药物治疗后出现难治性癫痫为疾病的治疗研究，本次就难治性癫痫临床诊断与治疗展开综述。
【关键词】诊断；难治性癫痫；治疗；进展癫痫是人体大脑神经元异常同步放电引发的短暂性中枢神经系统功能丧失为特征的脑部疾病。
根据调查研究显示，我国癫痫患者约九百万人，并且该疾病以每年40到60万的速度在增长。
现阶段，存在近20多种治疗疾病的药物应用在临床之上，但是仍然存在部分患者药物无法治愈，被称为难治性癫痫。
癫痫容易反复发作，对于患者的家庭幸福和经济负担都造成了较大的压力。
1.难治性癫痫疾病介绍难治性癫痫的医学术语是耐药性癫痫，药物治疗该疾病的效果不佳。
一般来说，患者服用两种以上药物不能很好地控制癫痫发作，这基本上能够诊断出抗药性癫痫[1]。
近年来，如果两种药物的剂量都足够而且经过一个足疗程后仍不起作用，可以认定为难治性癫痫。
国际抗癫痫联盟已经建议了诊断药物难治性癫痫的指南。
抗药性癫痫除与药物有关外，还与癫痫病的病因有关。
有种药叫可预见性难治性癫痫。
如在癫痫的诊断、规范的癫痫的诊断和治疗中，还应该进行病因学诊断，如海马硬化所致的癫痫，一般来说，百分之八十至九十的患者是耐药性癫痫[2]。
耐药性癫痫最常见的原因是局灶性皮质发育不良或异位，这是一种由大脑发育异常引起的癫痫性疾病，众所周知是耐药性的。
发现引起顽固性癫痫的可预见性原因，要及时积极处理病因[3]。
及时治疗引起癫痫的病因，其实难治性癫痫就会变成可治疗的癫痫，甚至癫痫都可以治愈。
难治性癫痫经过规范治疗后要积极寻找病因，特别是小发作或部分发作的病人，要找专业医生查找病因，看病因可以去除，做手术可以去除，难治性癫痫也可以治愈。
癫痫的病因与治疗研究进展
癫痫的病因与治疗研究进展癫痫是一种常见的神经系统疾病，主要表现为反复发生的意识障碍、肢体抽搐等症状。
目前的研究表明，癫痫的发病机制涉及多种因素，包括基因、神经环路、代谢异常等。
对于癫痫的治疗，目前常用的方法包括药物治疗、手术治疗和神经调控治疗等，然而这些方法仍存在许多问题和挑战。
本文将对癫痫的病因与治疗研究进展进行简要介绍。
一、癫痫的病因研究进展1.基因因素研究表明，癫痫具有明显的遗传倾向，大约有30%的癫痫患者存在家族史。
目前已发现与癫痫相关的基因超过200种，包括离子通道基因、突触信号转导相关基因等。
此外，一些罕见的遗传疾病如先天性代谢障碍和染色体异常也与癫痫相关。
2.神经环路癫痫发生的一个重要机制是神经环路的异常，包括突触传递、神经元兴奋性、神经调节等方面。
研究表明，轴突、突触和神经元能量代谢的异常是导致癫痫发生的重要因素之一。
3.代谢异常代谢异常是导致癫痫发生的另一个重要因素，包括钠、钾、钙、镁等电解质代谢异常、低血糖、低氧等。
二、癫痫的治疗研究进展1.药物治疗目前，抗癫痫药物是癫痫治疗的主要手段。
根据患者特点和药物不良反应等，可选用单药或联合药物治疗。
但是，目前仍有30%左右的患者难以通过药物治疗控制癫痫发作。
2.手术治疗对于难以通过药物治疗控制癫痫发作的患者，手术治疗可以提供有效的选择。
手术治疗主要包括切除、癫痫灶切割术、神经调控术等。
3.神经调控治疗神经调控治疗是近年来的一项新兴技术，包括脑电反馈治疗、经颅直流电刺激治疗、深部脑刺激治疗等。
这些技术通过对神经环路的调节，实现减少癫痫发作次数和减轻症状的效果。
三、癫痫治疗面临的挑战1.精准诊断在癫痫治疗中，精准诊断是至关重要的。
但对于一些症状不典型的患者，诊断难度较大，并容易存在误诊和漏诊。
2.个体差异不同患者之间癫痫发生机制和药物反应存在较大的个体差异，因此需要制定个体化的治疗方案。
3.药物抗性药物抗性是癫痫治疗中的主要挑战之一，目前尚不清楚其具体机制，如何有效应对药物抗性问题，仍需要更深入的研究。
癫痫发病机制及治疗的研究进展
癫痫发病机制及治疗的研究进展癫痫是一种常见的神经系统疾病，主要表现为反复发作的、不可预测的癫痫发作。
癫痫发作时，患者可能会出现抽搐、丧失意识、口吐白沫等症状，这对患者的身体和心理健康造成极大的影响。
为了更好地理解癫痫的发病机制并发展更有效的治疗方法，本文将介绍癫痫的发病机制、治疗方法及研究进展。
癫痫的发病机制十分复杂，涉及到遗传、环境、神经生物学等多种因素。
在正常情况下，大脑中的神经元通过特定的化学物质和电信号进行交流。
然而，在癫痫患者中，这种神经元之间的信息传递出现了异常。
当大脑中神经元的兴奋性过高时，就会导致癫痫发作。
近年来，研究者们发现了一些与癫痫发病相关的关键因素。
其中，一种名为“过度同步化”的现象受到了广泛。
过度同步化是指大量神经元在短时间内同时兴奋，导致癫痫发作。
神经元膜离子通道的异常也与癫痫的发病机制密切相关。
这些通道是神经元上负责传递电信号的蛋白质，当它们出现异常时，会导致神经元过度兴奋，进而引发癫痫。
目前，癫痫的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗和神经科技治疗。
药物治疗药物治疗是癫痫治疗的首选方法，约70%的癫痫患者可以通过药物治疗有效控制病情。
抗癫痫药物（AEDs）是常用的治疗药物，它们可以降低大脑神经元的兴奋性，从而控制癫痫发作。
近年来，新型AEDs的研究和应用也取得了很大的进展，如托吡酯、拉莫三嗪等，这些药物在降低癫痫发作频率和提高患者生活质量方面表现出良好的效果。
手术治疗对于药物治疗无效或药物副作用严重的难治性癫痫患者，手术治疗成为一种有效的选择。
手术治疗的原理是通过切除或损毁致痫灶，以减少或防止癫痫发作。
近年来，随着医学技术的发展，立体定向手术和功能磁共振成像技术为手术治疗提供了更精确的手段，提高了手术疗效和安全性。
神经科技治疗随着神经科学和生物技术的不断发展，许多新的治疗方法逐渐进入癫痫治疗领域。
其中最具代表性的是神经调控疗法和免疫疗法。
神经调控疗法利用电流或化学物质刺激大脑的某些区域，改变神经元的兴奋性，从而控制癫痫发作。
难治性癫痫发病机制的研究进展
难治性癫痫发病机制的研究进展癫痫是一种临床综合征，它是多种病因引起的神经元高度同步化异常放电，其发病机制仍在研究当中[1]。
癫痫患者中约有30%的发展成为难治性，发病机制不完全明确，死亡率高出非难治性癫痫的3-6倍[ 2 ]。
国际抗癫痫联盟对其解释为：抗癫痫药治疗后效果分为临床无发作、治疗失败及不确定三种类型，难治性癫痫定义为：选择正确抗癫痫药、患者能耐受，疗程及量足够但癫痫仍发作[3]。
难治性癫痫有损患者身心健康，更会产生连锁反应，给家庭及社会造成极大伤害和负担[4]。
近年来专家学者期待依据它的发病机制来研制出新型药物，开拓新的治疗方法、方向。
现就以下几点对其机制进行综述。
1难治性癫痫与免疫的关系癫痫的发病机制和免疫具有相关性，该假说由Walter在1969年率先提出，随后的研究也证实了此观点。
目前研究发现难治性癫痫的机理与免疫失调有一定的相关性。
研究发现UL16结合蛋白2在耐药性颞叶癫痫脑组织中大量表达,提示其参与了耐药性癫痫的免疫机制[5]。
现有学者提出，难治性癫痫的机理和自身免疫性炎性反应相辅相成。
但我们对免疫和癫痫的因果关系，至今仍未完全研究清楚，需要加大研究力度，另外我们可以大胆推测若患者伴随免疫指标异常，那么应用免疫疗法临床中可能会减少癫痫的发作。
2 难治性癫痫与线粒体的关系癫痫发生后可出现线粒体功能和形态异常，线粒体异常也可导致癫痫的发生，两者有一定相关性，但两者因果关系仍未明确。
线粒体基因突变严重时可致多种临床症状。
例如变异体m.15218A＞G是由线粒体DNA突变后所得，它主要损害难治性癫痫患者的听力，或许成为糖尿病发生的推动力[6]。
线粒体遗传方式较独特，为母系传递，它的突变基因能致痫性发作，对人类危害较大。
近期许多研究表明线粒体异常，有可能促发癫痫更易演变成难治性癫痫，药物疗效差[7]。
线粒体含有独特的环状DNA,但其DNA裸露、易突变且很少能修复,预后常差。
3 难治性癫痫与神经网络重组病灶位于颞叶的癫痫患者，其主要病理改变为苔鲜纤维出芽。
难治性癫痫发病机制研究进展_韩冬
[15] Greens pan D .Oral co mplications of cancer therapies .Management ofsalivary dys function [J ].NCI Monogr ,1990,(9):159-161.[16] Brown LR ,Dreizen S ,Handl er S ,et al .Effect of radiation -induced xer -ost omia on human oral microfl ora [J ].J Dent Res ,1975,54(4):740-750.[17] Peterson DE ,D ′Ambrosio J A .Diagnosis and management of ac ute andchronic oral c omplications of nonsurgical cancer therapies [J ].Dent Cl in North Am ,1992,36(4):945-966.[18] Parulekar W ,Mac kenzie R ,Bj arnas on G ,et al .Scoring oral mucositis[J ].Oral Oncol ,1998,34(1):63-71.[19] WHO handbook for reporting the res ults of cancer treatment .WHO Off -set Publications ,Geneva 1979;Series number 48.(Albany ,N .Y .:soldby WHO Publications Centre USA ).[20] Wagner W ,Al frink M ,Haus U ,et al .Treatment of irradiation -inducedmucos itis with growth factors (rhGM -CSF )in patients with head and nec k cancer [J ].Anticancer Res ,1999,19(1B ):799-803.收稿日期:2006-11-20 修回日期:2007-07-24难治性癫痫发病机制研究进展韩 冬,韩 艺,甘彦峰(综述),刘广益(审校)(泸州医学院组织学与胚胎学教研室,四川泸州646000)中图分类号:R 742.1 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2007)18-1390-04 摘要:随着对难治性癫痫研究的不断深入,难治性癫痫发病机制理论方面的研究已经取得许多突破性进展,促进了临床进一步研究和诊断的准确性。
难治性癫痫发病机制的研究进展
反应性星 形 胶 质 细 胞 增 生、
CA４ 区 和 CA３ 区 的 神
有关其发病 机 制 的 多 种 假 说,如:药 物 转 运 蛋 白 假
病理特征 [１４],其与附近神经元形成局部 异 常 神 经 网
发病机制仍不十分 清 楚,近 年 来 国 内 外 研 究 提 出 了
说、神经网络假说、药物靶点假说、基因突变假说、疾
１１２
实用临床医学 ２０２３ 年第 ２４ 卷第 １ 期
Prac
t
i
ca
lCl
i
n
i
ca
lMed
i
c
i
ne,
２０２３,
Vo
l２４,
No１
难治性癫痫发病机制的研究进展
洪诗英１ ,苏化庆２
(
吉首大学医学院,湖南 吉首 ４１６０００;２．
常德市第一人民医院神经内科,湖南 常德 ４１５０００)
１．
摘要:癫痫是一种常见的临床综合征,其 反 复 发 作 的 特 性 严 重 影 响 患 者 生 活 质 量,增 加 患 者 的 死 亡 率 及 致 残 率.
s
２０２３．
０１．
０３２
DOI:１
j．
y．
Re
s
e
a
r
chPr
o
r
e
s
si
nPa
t
ho
e
ne
s
i
so
fRe
f
r
a
c
t
o
r
i
l
ep
s
g
g
yEp
y
HONGSh
i
Ｇ
i
难治性癫痫发病机制研究进展
ｓｌａｙｄｓｎ ｔｎＪ ． ａ ｏｏｒ１９ ，９ ：５ —６ ． ａｖｒ ｙｆ ｃ ｏｌｊ Ｎ Ｍ ｎｇ，９０ （ ）１９１１ ｉ ｕ ｉ
Ｄｒ ｚｎ Ｓ ｎ ｅ ｔａ 臁 ［６ ＢｒｗｎＬＲ， ｅｉｅ ，Ｈａ ｄｌｒＳ，ｅ １． １］ ｏ ｔｏ ｄ ａｉｎ ｉｄ ｃ ｄ ｘ ｒ ｆｒ ｉｔ —ｎ ｕ ｅ ｅ － ａ ｏ
ｂ ｖ ＷＨ０ ｕ ｌ ａ ｏ ｓＣｅ ｔｅ Ｕｓ ． Ｐ ｂｏ ｌｍｃ ｌｍｌｊ ＪＤ ｎ ｅ，９５ ５ （ ）７０ ｓ ｍａ ｎｈｍａ ｒ ｉ ｏ ． ｅｔ ｓ １７ ，４ ４ ：４－ ｏ ａ ｍｆ Ｊ Ｒ
７ Ｏ． ５
难治 性癫 痫 发 病机 制研 究进 展
韩 冬 ， 韩 艺 ， 彦峰 （ ， 甘 综述）刘广 益（ 审校）
（ 泸州医学 院组织学 与胚胎学教研室 ， 四川 泸州 ６６ ０ ） ４Ｏ０ 中图分类号 ： ７２ １ Ｒ４ ． 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０６２８ （０ ７ ｌ—３０ ） １０—Ｏ ４２ｏ ）８１９ ４ ４
维普资讯
・
１９ ・ ３０
医学综述 ２０ 年 ９ ０７ 月第 ｌ 卷第 ｌ 期 ３ ８
Ｍ ｄ ａ Ｒｃｐｕ ｔ， ｐ ｍ ｅ ２０ ，ｏ． ，ｏ １ ｅ ｃ ｅａｉｌｅ Ｓ ｔ ｂｒ ０７ Ｖ １１ Ｎ ． ｉｌ ｔａ ｅ ｅ ３ ８
ｎ ｏ ｌ Ｅ５ Ｇ ｅ ｓ ａ Ｏｒｌ ｃ ｍｐ ｉａｉｎ ｆ ｃ ｎ ｅ ｝ ｒｐ ｅ ． ｎ ｇ ｍｅ ｔ ｏ ｌ］ ｒ ｏ ｐ ｎ Ｄ． ａ ｏ ｌｃ ｔ ｓ ｏ ａ ｃ ｒ ｔｅ ａ ｉｓ Ｍａ ａ ｅ ｎ ｆ
ｎ ｃｓｉ ｗ￡ ｒｗｈｆｃ ｒ ｒＧ －Ｓ ）ｉ ｐｔ ｓｗｔ ｈａ ｎ ｍ ｏｉｓ ／ｌ ｏ ｔ ａｔ ｓ（ｈ Ｍ Ｃ Ｆ ｎ ａ∞￡ ｉｌ ｅｄａｄ ｔ Ｉｇ ｏ ｉ ｝ ｎｃ ａｃｒＪ ． ｎ ｃｎｅ ｅ，９９ １ （Ｂ ：９—０ ｅｋｃｎｅＬｊＡ ｔａｃｒＲｓ１９ ，９ １ ）７ ９８３． ｒ ｉ
癫痫发作机制的分子生物学研究
癫痫发作机制的分子生物学研究癫痫是一种常见的神经系统疾病，其主要症状是反复发作的癫痫发作。
癫痫病人面临的挑战是如何控制和预测癫痫发作。
至今为止，现有的治疗方法对于一部分癫痫病人是无效的或部分有效的。
因此，研究癫痫发作机制对于研发有效的治疗方法至关重要。
本文将重点介绍癫痫发作机制的分子生物学研究进展。
一. 引言癫痫是一种神经系统疾病，它会导致人们在不受控制的情况下产生异常电活动。
这种异常电活动可能是局部的，也可能是全身范围的，具体表现为癫痫发作。
癫痫发作的频率、持续时间、严重程度和类型因人而异，这也导致了癫痫治疗的挑战。
癫痫的病因复杂。
它可以由遗传因素、脑部缺陷、感染、创伤、代谢紊乱和毒物等因素引起。
但是，所有这些因素都会导致神经元突触传递过程中的异常电活动。
因此，研究癫痫发作机制的分子生物学机制对于理解癫痫的病理生理学、发展新的治疗方法和改善癫痫患者的生活质量至关重要。
二. 神经元之间的连接中枢神经系统(CNS)由超过1000亿的神经元组成。
这些神经元连接在一起，形成复杂的回路网络。
每个神经元都有接受神经冲动的树突、携带神经冲动的轴突和释放化学物质的突触。
轴突末端的突触通过释放神经递质来传递信号，这种信号可以是化学信号或电信号。
化学信号通过化学物质(神经递质)传递到突触前端，使其释放神经递质，并触发下一个神经元的行动电位。
这种化学信号的到达和离开都是通过神经递质在突触间传递实现的。
在突触的前端，神经递质被储存在突触小泡中，受到神经元活动电位的影响，小泡会与突触膜融合，并释放神经递质。
传统观点认为，神经递质的释放是通过容量型调节释放机制来实现。
即突触前端的神经递质储存容量足够大，当有神经元活动电位到达时，就会释放一定量的神经递质。
但是，近年来研究表明，神经递质释放可以是通过量型调节释放机制来实现的。
即神经元释放的神经递质量可以根据突触前膜受到的神经元活动电位强弱而变化。
这种量型调节释放机制的存在，可以让神经元释放恰到好处的神经递质，从而实现突触传递的快速、准确和节约。
难治性癫痫的发病原因及发病机制
难治性癫痫的发病原因及发病机制难治性癫痫(intractableepilepsy)又称之为顽固性癫痫，目前国内外尚无统一的定义。
通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变，但临床迁延，经2年以上正规抗癫痫治疗，试用主要抗癫痫药单独或合用，达到患者能耐受最大剂量，血药浓度达到有效范围，仍不能控制发作，且影响日常生活，方可确定为难治性癫痫。
难治性癫痫约占癫痫病人的20%～30%。
(一)发病原因1.难治性癫痫病因繁多，大部分存在脑部病损，如海马硬化，脑外伤，肿瘤，结节性硬化和先天性发育异常等。
2.难治性癫痫影响因素包括：①1岁以内发病。
②发病年龄晚或用药不当迁延日久不能控制发作。
③复杂部分性发作，婴儿痉挛症，Lennox-Gastaut综合征等易发展为难治性癫痫。
④频繁发作，每次发作症状重和持续时间长者。
⑤EEG背景为慢波，频发痫样放电，AEDs血药浓度已达治疗水平仍有痫样发放。
⑥伴智能及精神障碍者。
⑦长期持续心理紧张。
⑧脑部器质性疾病。
(二)发病机制1985年我国22省市对农村癫痫的流行病学调查发现，癫痫发作自然缓解2年以上者占40.4%，自然缓解5年以上占27.1%，而对癫痫患者经过合理而正规的药物治疗，发作完全控制率仅为50%～85%。
治疗失败的原因：①发作类型判断错误因而用药不当。
②发作频率估计错误因而用药剂量不够。
③不正规的用药，不能维持稳态有效血浓度。
④癫痫本身为难治性癫痫。
各种类型癫痫均可导致难治性癫痫，研究发现，难治性癫痫病人存在多药耐受基因 (multipledrugresistancegene，MDRI)过度表达，Tishler(1995)报道319例难治性癫痫病人手术切除癫痫灶内的MDRImRNA基因表达，其中11例表达水平是正常脑组织的10倍，并有毛细血管和胶质细胞跨膜P-糖蛋白增高，脑内抗癫痫药(AEDs)浓度仅为 MDRImRNA基因表达阴性患者的25%，难治性癫痫可能与此有关。
难治性癫痫综合征的研究进展
难治性癫痫综合征的研究进展杨凤;张敬军【期刊名称】《泰山医学院学报》【年(卷),期】2012(033)010【总页数】5页(P752-756)【关键词】难治性癫痫综合征;病因;临床表现;治疗;预后【作者】杨凤;张敬军【作者单位】泰山医学院附属医院神经内科,山东泰安271000;泰山医学院附属医院神经内科,山东泰安271000【正文语种】中文【中图分类】R742.1难治性癫痫( intractable epilepsy )又称顽固性癫痫，是指频繁的癫痫发作，每月至少4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血浓度在有效范围内,至少观察2年仍不能控制发作且影响日常生活，患者无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变的癫痫发作。
难治性癫痫主要有：难治性癫痫综合征、特殊原因引起的症状性癫痫、特发性或隐源性癫痫发展为难治性癫痫三部分组成。
癫痫综合征与普通的癫痫不同，癫痫综合征是指某些临床表现和脑电图特征总是一起表现的癫病性疾病。
癫痫综合征是指有特定的发病年龄，特殊的病因、特殊的发病机制、发作类型和脑电图表现，而且其治疗效果、病程和预后都有一定规律性的癫痫发作。
难治性癫痫的发病机制尚未完全阐明，多数研究认为与神经网络的重塑、线粒体功能异常、耐药基因的表达、染色体异常、基因突变等有关。
临床上常见的难治性癫痫综合征有：大田原综合征(Ohtahara syndrome，OS)，West综合征(WS)，Lennox-Gastaut综合征(LGS)，Sturge-Weber综合征，颞叶内侧癫痫(mesial emporal lobe epilepsy，MTLE)，Rasmussen’s综合征(RS)，Kojewnikow综合征(KS)等。
本文就以上常见难治性癫痫综合征的病因、发病机制、临床表现、脑电图特点、治疗及预后等方面近年来的研究进展做一综述。
1 大田原综合征OS又称为早期婴儿型癫痫性脑病伴抑制-爆发波型脑电图(early infantile epileptic encephalopthy with supression-burst)。
难治性癫癎靶点学说研究进展
难治性癫癎靶点学说研究进展
潘楠楠（综述）;郑乃智（审校）
【期刊名称】《癫痫与神经电生理学杂志》
【年(卷),期】2012(021)006
【摘要】癫痫发病机制的研究在近30年内取得了极大的进展，尤其是在生理学和遗传学方面。
1978年起，10种新型抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AED）：丙戊酸、托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、非氨酯、奥卡西平、氨己烯酸、唑尼沙胺、左乙拉西坦和普瑞巴林等在临床的应用，极大地改善了癫痫的治疗。
【总页数】4页(P374-377)
【作者】潘楠楠（综述）;郑乃智（审校）
【作者单位】青岛大学医学院附属青岛市立医院神经科,山东青岛266011
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
【相关文献】
1.难治性癫(癎)的发病机制研究进展及前景展望 [J], 黄绍平;李丹
2.难治性癫(癎)相关病理学最新研究进展 [J], 朴月善;卢德宏
3.难治性癫(癎)基因靶向治疗研究进展 [J], 唐兴华;李琳;刘振国
4.脑深部电刺激术治疗难治性癫(癎)的靶点 [J], 王军;罗心仪;王洪筱;王克万
5.神经刺激术治疗儿童难治性癫(癎)研究进展 [J], 袁兴;田茂强;余小华;杨昌键;窦庆阳;束晓梅
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
难治性癫痫的病理生理学机制与手术治疗策略
难治性癫痫的病理生理学机制与手术治疗策略引言癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特点是反复发作的癫痫发作，是由于大脑神经元异常电活动导致的。
大多数癫痫患者可以通过药物治疗有效控制其发作，然而约30％的患者无法通过药物完全控制，被称为难治性癫痫。
本文将探讨难治性癫痫的病理生理学机制以及手术治疗策略。
难治性癫痫的病理生理学机制难治性癫痫的病理生理学机制尚不完全清楚，但已有一些研究对其进行了深入探讨。
神经元过度兴奋癫痫发作的基本机制是神经元异常兴奋。
在正常情况下，神经元通过平衡兴奋性和抑制性信号来保持正常的电活动状态。
然而，难治性癫痫患者往往存在神经元过度兴奋的状况，这可能是因为兴奋性信号增强或抑制性信号减弱。
这导致神经元电活动的不稳定性，容易产生癫痫发作。
神经元网络异常连接难治性癫痫患者的大脑神经元网络连接可能存在异常。
研究表明癫痫发作时，神经元之间的连接异常增多，这可能导致异常的电活动扩散和传播，从而引发更大范围的癫痫发作。
神经胶质元结构和功能异常神经胶质元是大脑中起支持和调节神经元功能的重要细胞。
最近的研究发现，难治性癫痫患者的神经胶质元存在结构和功能异常，从而影响了神经元的正常功能。
这可能包括神经胶质元胞质中的离子和谷氨酸转运异常，影响了神经元电活动的稳定性。
炎症反应和免疫系统异常炎症反应和免疫系统异常也与难治性癫痫的发生和发展有关。
在癫痫患者的大脑中，可以检测到炎症因子的过度表达，以及免疫系统异常的变化。
这可能导致神经元炎症损伤和病理电活动的增加，进一步促进了难治性癫痫的发展。
手术治疗策略对于不能通过药物治疗有效控制的难治性癫痫患者，手术治疗是一个可行的选择。
术前评估在决定手术治疗前，术前评估是必不可少的。
术前评估的目的是确定癫痫发作的起源和传播区域，以及确定手术的可行性和风险。
癫痫灶切除术癫痫灶切除术是最常见的手术治疗方法之一。
它的原理是通过手术切除癫痫发作起源区，以达到控制癫痫发作的目的。
手术前的术前评估可以帮助确定癫痫灶的位置，从而指导手术操作。
难治性癫痫发生机制研究进展
难治性癫痫发生机制研究进展
郑艳（综述）;伍国锋（审校）
【期刊名称】《临床神经电生理学杂志》
【年(卷),期】2009()5
【摘要】目前，大约三分之一的癫痫患者对抗癫痫药物耐药。
药物难治性瘢痫是指无中枢神经系统进行性疾病或占位性疾病，但临床迁延，经两年以上正规抗癫痫治疗，单独或合用主要抗癫痫药，并达到患者能耐受最大剂量且血药浓度达到有效范围，仍不能控制，且影响日常生活的癫痫发作。
【总页数】3页(P310-312)
【关键词】癫痫;难治性;抗癫痫药物
【作者】郑艳（综述）;伍国锋（审校）
【作者单位】贵州人民医院神经内科,贵州贵阳550002
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
【相关文献】
1.生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫作用机制研究进展 [J], 陈文杰;秦炯
2.生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫作用机制研究进展 [J], 陈文杰;秦炯;
3.P-糖蛋白在药物难治性癫痫中作用机制的研究进展 [J], 王泽青;张祎年
4.难治性癫痫的抗癫痫药物耐药性机制研究进展 [J], 张英菊; 侯丽亚; 冯丽荣; 朱凌;
马宏兵; 赵龙; 李源明; 尹榕
5.难治性癫痫相关发病机制及研究进展 [J], 陈玲;黄浩
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
难治性癫痫动物模型研究进展
难治性癫痫动物模型研究进展【摘要】癫痫动物模型种类繁多，有电刺激点燃模型，化学点燃模型和遗传癫痫模型等多种癫痫模型，大部分可以制备为难治性癫痫模型，对难治性癫痫的研究和治疗药物筛选提供了有力工具；现对不同癫痫模型的制作方法、症状表现和发病机制等方面进行综述。
【关键词】难治性癫痫；动物模型；进展癫痫（epilepsy）是最常见的神经系统疾病之一，其中70%～80%患者经系统应用抗癫痫药治疗可获得长期缓解，其余20%～30%患者的发作不能得到有效控制，成为难治性癫痫（refractory epilepsy）[1]。
因难治性癫痫长期反复发作，不仅使患者遭受到躯体痛苦，而且在一定程度上可导致患者心理障碍及引起一系列社会问题[2]，因此成为目前癫痫研究的难点和重点。
动物模型可筛选出难治性癫痫和药物有效癫痫，克服人体研究的缺陷，可用于难治性癫痫发生机制的研究，进而寻找到更加有效的治疗方法[3]。
目前主要通过建立难治性癫痫动物模型探讨其发病机理、耐药机制以及筛选鉴定新的抗癫痫药。
难治性癫痫动物模型建立的国际标准：①一线的抗癫痫药物不能控制其癫痫发作；②模型发作时有脑部异常放电，可从电生理角度评价药物疗效；③发作类型应与临床类型相似，即复杂部分性发作继发全身性发作；④能够长期存活,可进行抗癫痫药物的长期研究。
现对不同癫痫模型的制作方法、症状表现和发病机制等方面进行综述。
1 遗传性癫痫动物模型遗传性癫痫动物痫性发作很接近于人类癫痫行为、电生理和生化改变。
有的动物本身具有先天癫痫易感性，有的是通过基因打靶制成的转基因癫痫模型或是通过理化和放射线制成皮层发育畸形模型使其对癫痫易感。
遗传模型包括光敏感狒狒、光敏感家禽、遗传癫痫易感大鼠(genetically epilepsy prone ra,t GEPR)和DBA/2鼠、蒙古沙土鼠(meriones unguiculatus)、蹒跚小鼠(tg/tg strain)和癫痫狗。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在此基础上在Ｎ端增加了５个跨膜区（ＭＲＰｌ～ ＭＲＰ３，ＭＲＰ６）。ＭＲＰ也是～种“药物泵”，它同样 可以使多种有害物质及药物排出脑外。国外学者发 现用ＭＲＰ的特异性抑制剂丙磺舒可拮抗ＭＲＰ的 上调，提高抗癫痫药的浓度。观察以上资料，我们可 以推测，Ｐ—ｇｐ等“药物泵”在难治性癫痫致痫灶内的 高表达，是导致抗癫痫药物浓度在致痫灶内降低的 原因之一。
ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＨＳＰ）是细胞
在应激反应，特别是高温环境诱导下所生成的一组 蛋白质，属于细胞内分子伴侣蛋白［１１。。ＨＳＰＡｌ２Ａ 是近几年新发现的ＨＳＰ。孙纪军等ｎ２］收集３６例难 治性癫痫患者术后脑组织和８例正常对照组，用含 有４ ０９６条人类靶基因的环形脱氧核糖核酸（ｃＤ— ＮＡ）芯片进行扫描，筛选出候选基因后，用荧光定 量一聚合酶链反应（ＦＱ－ＰＣＲ），以３一磷酸甘油醛脱氢 酶（ＧＡＰＤＨ）为内参对芯片扫描结果进行验证。结 果发现候选基因ＨＳＰＡｌ２Ａ，ｍＲＮＡ在难治性癫痫 患者脑组织中表达上调，ＦＱ－ＰＣＲ与ｃＤＮＡ芯片结 果一致。虽然ＨＳＰＡｌ２Ａ具体生物功能尚不明确， 但我们认为ＨＳＰＡｌ２Ａ可能作为重要的调节因子
有可能形成难治性癫痢。
４难治性癫痫患者血清和脑脊液中
ＭＣＰ一１的表达
单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ＿１）在免疫系统中广 泛存在，对单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细 胞、树突状细胞等有化学趋化作用，通过单核／巨噬 细胞的活化及聚集参与免疫介导的炎症反应［１引。 Ｂａｎｉｓａｄｒ等发现Ｗｉｓｔａｒ大鼠中枢神经系统起免疫 细胞功能的星型胶质细胞、小胶质细胞和神经元中 不仅有半胱氨酸一半胱氨酸趋化因子２（ＣＣＲ２）的表 达，还有ＭＣＰ一１存在，提示ＭＣＰ一１系统可能参与了
参与了神经元凋亡等分子事件。ＨＳＰＡｌ２Ａ
ｍＲＮＡ
表达上调可能在难治性癫痢发病机制中起一定作
用。
难治性癫痫中神经元突触的重组是存在的， 用电流来源密度分析法对点燃大鼠海马切片进 行研究发现在内分子层有一种新的多突触电流， 并与海马内芽胞形成有关。海马苔藓纤维异常 发芽及突触结构和功能变化是颞叶癫痫形成的 主要病理基础。上述改变可使对癫痫的产生和 扩步有屏蔽作用的齿状回变成了癫痫性放电的
ｇｅｎｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｉｎ
ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ
Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ
ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｏｌ，２００５，３９：４７６—４８０．
ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ
［８３李建，姜德春．难治性癫痢患者脑组织内致痴灶与其周围组织 Ｐ糖蛋白表达量的比较［Ｊ］．中国药物依赖性杂志，２００８，１７
［文章ｍ４１１００９—５９３４（２００９）一０５—３１０・０３［文献标识码］Ａ［中图分类号］Ｒ７４２．１
ｆＲ９７１＋１．６
・综述・
难治性癫痫发生机制研究进展
郑
艳综述；伍国锋审校
［关键词］癫痢；难治性；抗癫痴药物
目前，大约三分之一的癫痴患者对抗癫痫药物 耐药。药物难治性癫痫是指无中枢神经系统进行性 疾病或占位性疾病，但临床迁延，经两年以上正规抗 癫痫治疗，单独或合用主要抗癫痫药，并达到患者能 耐受最大剂量且血药浓度达到有效范围，仍不能控 制，且影响日常生活的癫痫发作［１］。根据大部分癫 痫患者的耐药性一旦出现，患者对所有抗癫痫药均 产生耐药，所以普遍认为药物耐药形成的可能机制 主要集中在药效学或者药代学的共同通路上。目前 主要从多药耐药基因（ＭＤＲｌ）、信使核糖核酸（ｍＲ－ ＮＡ）及其产物Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ）、神经细胞死亡、神 经网络重建及免疫机制等方面研究难治性癫痫的发 病机制，其中以多药ＭＤＲｌ、ｔｕＲＮＡ及其产物Ｐ—ｇＰ 为研究热点。本文主要从以下几方面对难治性癫痫 发病机制的研究作一综述。
收稿日期：２００９一０４—０２ 作者单位。５５０００２，贵州贵阳，贵州人民医院神经内科 ・３１０・
ｔｅｉｎ，ＭＲＰ）表达增多。ＭＲＰ家族已发现７个成员 （ＭＲＰｌ～ＭＲＰ７）：其蛋白质结构相似，最基本结构 是２个ＡＢＣ位点和１２个跨膜区（如ＭＲＰ４），有些
万方数据பைடு நூலகம்
堕压塑墅鱼生壅堂塑查：垫！！堡！！旦：箜！！堂整！担：』！！！磐！！！ｇ熊！！！旦！！！丝坚！罂丛ｚ！ｉ！！！ｇ￥！笠！ｉ塾！！！！！！！！鲢１ ２１１１ １１１１：！！：型！：ｉ
ｔｒｉｈｕｔｉｏｎ
ｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｆｏｃａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｄｙｓｐｔａｓｉａ［＇Ｊ］．Ｓｅｉｚｕｒｅ．２００７，１６：４９３—５０３．
ｇｅｎｅ
ｅｘ—
［６］Ｔｉｓｂｌｅｒ ＤＭ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＫＩ，Ｈｉｎｔｏｎ ＤＲ，ｅｔ ａ１．Ｍ ＤＲｌ
（３）：１８２－１８６．
［９］Ｐｉｔｋａｎｅｎ Ａ．Ｄｒｕｇ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ
ｂｒａｉｎ ｏｆ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｍｅｄｉｃａｌｌｙ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｅｐｌｉｅｐｓｙ
［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９５，３６（１）：１－６． ［７］
Ｂｉａｌｅｃｋａ Ｍ，Ｈｎａｔｙｓｚｙｎ Ｇ，Ｂｉｅｌｉｃｋａ－Ｃｙｍｅｒｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭＤＲｌ
３线粒体功能异常．
线粒体功能异常也是难治性癫痫的研究热点。 线粒体含有自己的ＤＮＡ，且是裸露的，易突变。有 学者曾用基因芯片检测过耐药性癫痫线粒体基因表 达，发现线粒体３７个基因中有１３个与难治性癫痫 的形成有关，其中８个涉及能量代谢，４个参与核蛋 白合成［１引。另外，有研究表明细胞死亡可能涉及线 粒体功能丧失，细胞死后又涉及到神经网络的重建，
・３１１・
万方数据
！堕壅塑丝鱼生墨堂盘查！！！！！生！！旦：箜！！鲞箜！塑：』！！！塑！！！竺！堕！！！垦生坐！！塑！！！￡！！！型！些！竺！！！！！：！！！！！！！！！！！！！！！！：！！！塑！：！
脑部免疫反应的发生［１ ５１。唐玫等采用ＲＮＡ的反转 录与ＣＤＮＡ的聚合酶链扩增结合技术（ＲＴ—ＰＣＲ） 和酶联免疫吸附试验（Ｅｌ。ＩＳＡ）技术测定难治性癫痫 患者、非难治性癫痫患者、正常对照组血清和（或）脑 脊液中ＭＣＰ一１、ｍＲＮＡ及蛋白的含量。结果难治性 癫痫患者血清及脑脊液中的ＭＣＰ一１、ｔｕＲＮＡ及蛋白 的含量较非难治性癫痫明显升高（Ｐ＜０．０１），血清 中含量较正常对照组明显增高（Ｐ＜０．０１）；非难治 性癫痫患者血清中ＭＣＰ一１、ｍＲＮＡ及蛋白的含量与 正常对照组比较差异无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。该 实验结果提示难治性癫痫组血清中ＭＣＰ－１、ｍＲＮＡ 及蛋白含量均高于非难治性癫痫组和正常对照组， 难治性癫痫组脑脊液中的表达也高于非难治性癫痫 组。非难治性癫痫组血清中ＭＣＰ—ｌ、ｍＲＮＡ及蛋白 含量与正常对照组相比稍高，但差异无统计学意义。 我们认为ＭＣＰ一１可能参与了难治性癫痫的病程演 变，并在某一环节起着重要的作用。 综上所述，随着对难治性癫痫发生机制研究的 不断深入，我们考虑其可能由多种原因综合所致，目 前多药转运体理论进一步成熟，已经在手术中通过 神经电生理技术区分病灶与非病灶，并两相比较，在 其他条件相同的情况下发现致痫灶Ｐ—ｇＰ高表达。 一些参与神经细胞死亡的因子相继发现在难治性癫 痫患者脑组织中升高。另外对一些参与炎症反应、 免疫应答的因子也展开了相关的研究，并取得了一 定的成果。虽然现在对难治性癫痫的确切机制还没 有完全研究清楚，但随着研究的不断深入，将更深一 步了解该病发生的原因，为难治性癫痫的治疗奠定 基础。
１９９５年Ｔｉｓｈｌｅｒ等［６３证实了难治性癫痢患者脑 内ＭＤＲｌ基因编码Ｐ—ｇＰ的表达明显高于正常人的 脑组织，且有作者通过动物模型的在体局部脑组织 微透析方法证实了与人耐药癫痫相似的耐药癫痫动 物模型脑实质内苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、拉 莫三嗪和苯内氨酯浓度明显低于相应药物的血药浓 度。 Ａｋ等对２８例局灶性皮质发育不良病人进行 研究，根据病理变化，定位出癫痫致痢灶，以１０例正 常尸检脑组织为对照组，比较Ｐ—ｇＰ在致痫灶与正常 脑组织之间表达的差异，结果Ｐ—ｇＰ在致痴灶脑组织 的表达高于正常脑组织∞］。 目前李建等¨３直接使用神经电生理手段，在病 人手术中即定位出致痫灶和灶旁组织，术后使用 Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ技术更加精确地定量Ｐ－ｇｐ的表达量。 该研究显示Ｐ—ｇｐ在难治性癫痫患者脑组织致痴灶 中高表达。由于该研究用灶旁组织代替了正常脑组
１多药转运体理论
使用抗癫痫药物的目的是为了抑制异常放电的 产生，从而使患者终止癫痫发作；而致痫灶（ｅｐｉｌｅｐ—
ｔｏｇｅｎｉｅ
织，所以其结果更能直接反映难治性癫痫患者致痫 脑组织在人体的功能情况［８］。Ｐ－ｇｐ是一个外排泵， 它可以限制抗癫痫药物如苯妥英钠（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎｕｍ ｎａｔｒｉｃｕｍ）、卡马西平（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、苯巴比妥 （ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、加巴喷丁（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ），非氨酯 （ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、托吡酯（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、拉莫三嗪（１ａｉｎ－ ｏｔｒｉｇｉｎｅ）等进入作用位点从而引起耐药Ⅲ。所以更 进一步说明Ｐ—ｇＰ表达的增高很可能是难治性癫痢 的发生机制之一． 同时也有研究表明难治性癫痫患者脑内多药耐 药相关蛋白（ｍｕｈｉｄｒｕｇ
２细胞死亡与神经网络的重建
动物实验的点燃模型研究已经显示神经元破坏 和重组可以导致癫痫发作，因为细胞死亡后，重新形 成的反复兴奋性反应，有助于产生一个惊厥阈降低 的神经元回路；自发性癫痫发作动物模型的研究也 发现了进行性的神经元重组Ｅ９］。然而，启动细胞死 亡的原因还不清楚。有研究表明细胞死亡可能涉及 线粒体功能丧失，例如，以红藻氨酸饲养小鼠诱发癫 痫发作后，小鼠海马线粒体超氧化产物增多，随后出 现神经元死亡，饲以红藻氨酸的小鼠还出现ＤＮＡ 氧化损伤的产物８一羟基－２－去氧鸟嘌呤核曹增多［１…． 另外，癫痫患者手术后切除的脑组织的离体实验研 究还发现ＣＡ３区细胞葡萄糖氧化功能丧失，提示致 痫灶邻近区域线粒体改变以及细胞能量供给骤然下 降与癫痫发作相关［９］。以上研究结果不仅提示线粒 体氧介导的氧化抑制可能与癫痫发作引起的神经元 死亡相关，推测这很可能是药物耐受产生的原因，同 时提示抗氧化剂保护线粒体可能有助于控制癫痫发 作。热休克蛋白（ｈｅａｔ