淋巴毒素α及半乳凝素2与冠心病关联性的研究进展

医堂绽姿！Ｑ塑生２旦筮！！鲞箜！！翅丛鲤ｉ型曼盟业业堕！：坠Ｐ！Ｑ塑：坠！：！！：№：！！・２７２１・国导鳇魅重学淋巴毒素Ｏｔ及半乳凝素２与冠心病关联性的研究进展李文龙Ａ（综述），惠汝太‘（审校）（北京协和医学院，中国医学科学院，阜外心血管病医院，教育部心血管病相关基因与临床重点实验室．中德实验室，北京１０００３７）中图分类号：Ｒ５４１．４文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２００９）１８－２７２１－０３摘要：冠心病是最常见的心脏疾病，也是导致死亡的主要疾病，其病理基础是动脉粥样硬化。

淋巴毒素ａ是重要的前炎性因子，参与趋化因子的释放、细胞之间的黏附和聚集等，在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。

半乳凝素２参与淋巴毒素ｄ的分泌过程，降低其表达水平可能会减弱动脉炎性过程。

本文就淋巴毒素ａ及半乳凝素２与冠心病的关联研究进展予以综述。

关键词：淋巴毒素Ｏｒ；半乳凝素２；冠心病ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＬｙｍｐｈｏｔｏｘｌａ－ｄ．Ｇａｌｅｃｔｌｎ．２ａｎｄＣｏｒｏｎａｒｙＡｒｔｅｒｙＤｉｓｅａｓｅ１２耽ｎ．１０ｎｇ，ＨＵＩＲｕ—ｔａｉ．（ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｉｎ厶ｔｒｙｏｆＥｄｕ．ｃａｔｉｏｎ＆Ｓｉｎｏ．ＧｅｒｍａｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＭｏｌｅＣｔｔｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ＆凡耽ｉＨｏ卿ａ１．ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅ，Ⅲ，＆讲硝１０００３７。

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冠状动脉粥样硬化（ａｔｈ—ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是ＣＡＤ的病理基础，其发生发展与遗传和环境因素密切相关。

虽然ＡＳ的确切机制尚不清楚，但普遍认为，炎性反应是ＡＳ的重要影响因素，并贯穿Ａｓ发生发展的全过程悼Ｊ。

在ＡＳ的起始阶段，氧化低密度脂蛋白直接刺激单核细胞的迁移和黏附。

随后，内皮细胞和平滑肌细胞等合成、释放趋化因子，募集单核细胞迁移至动脉壁，转化为巨噬细胞后吞噬脂质，继而变为泡沫细胞，导致ＡＳ形成”Ｊ。

多种炎性因子参与ＡＳ的发生发展过程，其中包括淋巴毒素仅（１ｙｍｐｈｏｔｏｘｉａ－ａ，ＬＴＡ）和半乳凝素２。

１ＬＴＡ与ＣＡＤＬＴＡ又名肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）Ｂ，是莺要的前炎性因子，可以刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞等表达与细胞黏附、聚集有关的细胞因子。

前体ＬＴＡ分子包含２０５个氨基酸残基，切除３４个信号肽后，形成含１７１个氨基酸残基的成熟ＬＴＡ。

ＬＴＡ与ＴＮＦ受体（ｔｕｍｏｒｎｅｃｏｒｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮＦＲ）１和ＴＮＦＲ－２结合后，通过激活经典基金项目：国家高技术研究发展计划（２００６ＡＡ０２Ａ４０６）；国家重点基础研究发展计划（２００６ＣＢ５０３８０５）核因子ＫＢ和磷酯酰肌醇３激酶途径，诱导炎性因子的表达。

体外实验发现，在ＬＴＡ的刺激下，血管内皮细胞大量表达内皮黏附因子ｌ、血管细胞黏附因子１、单核细胞趋化蛋白ｌ以及Ｃ反应蛋白Ｈ１。

这些炎性冈子在ＣＡＤ患者的血浆中均显著升高。

在ＬＴＡ√一小鼠中，动脉壁上ＡＳ斑块的面积降低６２％，而ＴＮＦ一仅。

一小鼠没有类似表现，这提示，在ＴＮＦ超家族中，只有ＬＴＡ在ＡＳ的发生发展中起重要的作用∞ｊ。

ｍ基因位于染色体６ｐ２１，包含于人类淋巴细胞抗原基因簇Ⅲ中。

此基囚簇中还含有ｒｒＮＦ一０【等重要基因。

ＬＴＡ基因主要有７个单核苷酸多态性（ｓｉｎ—ｓｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ），且这些ＳＮＰ之间高度连锁∞ｔ７Ｊ。

Ａ２５２Ｇ（ｒｓ９０９２５３）是发生于ＬＴＡ基因第一内含子的变异，可以增加ｍ的表达水平（１．５倍），可能在ＣＡＤ的发生中起作用。

在ＤＨＳ（ＤｉａｂｅｔｅｓＨｅａｒｔＳｔｕｄｙ）研究中，“ｕ等哺１发现，２５２Ｇ可以中等程度地增加内膜一中层厚度，这可能与亚临床性ＡＳ的发生有关。

Ｋｅｓｏ等归。

发现，在中年男性，Ｇ等位基因与冠状动脉纤维损伤和钙化增加有关［９】。

日本的Ｏｚａｋｉ等¨钊在１１３３例心肌梗死（ｍｙｏ—ｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）患者及１８７８例健康对照者中研究了６５６７１个ＳＮＰ，结果发现，ＬＴＡ－２５２Ｇ与ＭＩ高度相关，并且独立于其他危险因素（高血糖、高血脂和高血压）。

但此研究中，病例组与对照组均不符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡，提示该人群并不独立，而这会强烈导致假阳性结果。

１ｗａｎａｇａ等…１在日本另一个人群中验证了Ｏｚａｋｉ的结论，但此研究的缺点是样本量较小。

基于１３本人的另一个大样本研究未发现Ｇ等位基因与ＭＩ的关联性¨引。

这些研究结果之间的万方数据・２７２２・匡堂绽述！Ｑ鲤生！旦筮！！鲞筮！！翅丝！！ｉ型基！！！Ｐｉ坐！坐：量Ｅ；Ｑ盟，坠！：！！：№：！！差异可能是由于不同的入选标准和年龄范围所致。

在包括了英国４６０个家庭的ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ—ＴＤＴ研究中，Ｇ等位基因被认为是ＭＩ的危险因素，丽这个结论在英国另一个研究中并未得到重复０１３］。

Ｃｌａｒｋｅ等‘引、Ｍｏｒｇａｎ等‘ｔ４］、Ｔｏｂｉｎ等‘”１和Ｚｅｅ等㈨使用多中心、大规模的高加索人群，也未发现Ｇ等位基因与ＣＡＤ的关联性。

这种差异可能与日本人群和高加索人群之间遗传背景的差异有关。

ＬＴＡ可能直接增加动脉炎性反应，还可能通过影响血糖ＩＩＩＬ脂代谢以加速ＡＳ的进展。

Ｙａｍａｄａ等¨２Ｊ发现，Ｇ等位基因增加１３本男性中２型糖尿病的发生风险。

Ｊａｎｇ等Ⅲ１发现，在调整了其他危险因素之后，韩国人群Ｇ等位基因与高血脂和胰岛素抵抗独立相关。

但也有研究不同意他们的结果０１８］。

ＬＴＡ－２５２Ｇ是否影响血糖和血脂代谢还需要进一步的研究。

ＬＴＡ－２５２Ｇ可以显著增加ＡＳ的严重程度，这在两个独立人群中都得到了验证【６’１９Ｊ。

但２５２Ｇ是否影响ＣＡＤ患者的预后却存在争议。

对接受冠状动脉再通术的ＣＡＤ患者随访６个月，并未发现Ａ２５２Ｇ与再狭窄、心源性死亡和ＭＩ有关ｉ２０Ｊ。

随访１年的结果也未发现Ａ２５２Ｇ与病死率有明显关联旧“。

ｆ日是随访２年的结果发现，Ｇ等位基因显著增加心源性死亡的发生，并且在调整了其他因素之后，这种相关性依然存在∽Ｊ。

这提示Ｇ等位基因是ＣＡＤ的危险阂素。

２５２Ｇ可能导致糖脂代谢紊乱，进而导致ＣＡＤ患者预后不良。

随访时间较短町能是导致阴性结果的主要原因，因此，延长随访时间应该能获得更加准确的结果。

２半乳凝素２与ＣＡＤ半乳凝素２（ｇａｌｅｃｔｉｎ－２）基因（又名ＬＧＡＬＳ２），位于染色体２２ｑ１３．１。

半乳凝素２在细胞核内表达，参与微管一细胞骨架的协同作用。

半乳凝素２在活化Ｔ淋巴细胞中表达，通过增高促凋亡蛋白表达和降低抑制凋亡蛋白的表达，来诱导Ｔ淋巴细胞的凋亡旧Ｊ。

另外，半乳凝素２还诱导细胞因子分泌和细胞黏附。

在体外，半乳凝素２与ＬＴＡ共表达，并且在动脉斑块，特别是平滑肌细胞、平滑肌源性泡沫细胞以及白细胞中表达显著增多，而在正常冠状动脉则不表达。

抑制半乳凝素２的表达不会降低ＬＴＡｍＲＮＡ的水平，但是ＬＴＡ从胞浆转运到血液中的水平降低ＭＪ。

过表达半乳凝素２则可以增强ＬＴＡ的分泌ＨＪ。

虽然目前还没有半乳凝素２的基因剔除模型，但是Ｏｚａｋｉ等Ｈｏ发现，半乳凝素２基因上的一个ＳＮＰＣ３２７９Ｔ（ｒｓ７２９１４６７）可以显著降低其转录活性（５０％），同时分泌出细胞的ＬＴＡ水平降低。

在人群中发现，Ｔ等位基因可以显著降低ＭＩ的风险。

Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ等Ⅲ１发现，Ｔ等位基因的保护作用只有在女性中才可体现，而男性中不表现这种作用，提示这种保护作用可能与性别不同有关。

但是在日韩人群以及欧洲人群中，均未发现Ｔ等位基因的保护作用旧∞１。

当然，这些研究并未进行性别分组分析，因而尚不清楚这种保护作用是否与性别有关系。

在英国人群中，Ｔ等位基因订丁以增加血浆一过性胰岛素水平和葡萄糖水平，但是不影响三酰甘油、体质量指数和收缩压水平汹］。

有研究发现，Ｔ等位基因对脑卒中具有保护作用旧】。

虽然脑卒中与ＣＡＤ的机制不尽相同，但均与Ａｓ有关，这也从侧面提示了Ｔ等位基因对Ａｓ可能的抑制作用。

３结语炎性因素在动脉硬化的发生发展过程中占有重要地位。

ＬＴＡ是晕要的前炎性因子，参与ＡＳ的发生发展过程。

半乳凝素２与ＬＴＡ共表达，参与ＬＴＡ在细胞内的转位和分泌过程，其表达降低可能会减弱ＡＳ的发生。

目前，ＬＴＡ和半乳凝素２的ＳＮＰ与ＣＡＤ的关联性并不明确，阻断ＬＴＡ途径是否可以降低ＡＳ亦不清楚。

这些问题均需要进一步的研究。

参考文献［１］Ｉ。

ｉｂｂｙＰ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｅｓｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒ－ｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９１（１１）：２８４４－２８５０．［２］ＬｕｃａｓＡＤ，ＧｒｅａｖｅｓＤＲ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｒｏｌｅｏｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓａｎｄｍａｃｍｌ，ｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｏｌＭｅｄ，２００１，３（２５）：１－１８．［３】ＧｌａｓｓＣＫ，Ｗｉｔｚｔｕｍ儿．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓｔｈｅｒｏａｄａｈｅａｄ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ，２００１。