4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸盐的制备方法
一种西洛他唑的合成方法
一种西洛他唑的合成方法
一种西洛他唑的合成方法
西洛他唑（Sorafenib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被用
于治疗肝癌、甲状腺癌、肾癌等肿瘤。
本文将介绍一种西洛他唑的合
成方法，具体内容如下。
一、总体介绍
该方法采用简单的反应步骤，经过适当的晶体学处理后，能够得
到高纯度的西洛他唑。
这种方法的精确性好，所需化学试剂易于获取，适合于大规模合成。
二、具体步骤
1. 原材料准备
西洛他唑的合成需要以下原材料：
4-硝基-2-（4-（4-甲基哌啶-1-基）苯胺）苯甲酸酯（1）
2-氨基吡啶（2）
苯硫醚（3）
过氧化苯甲酰（4）
2. 合成过程
步骤1：在乙醇和氢氧化钠的存在下，将1和2在70℃下反应。
将反应物过滤，用冷水冲洗沉淀，然后在真空下获得磺酸盐。
步骤2：用四乙基四硫为溶剂，将步骤1中的磺酸盐和3加热至110℃，并在氮气流下加入过氧化苯甲酰。
然后用乙酸酰化剂对反应物
进行酰化。
步骤3：在乙腈和氢氧化钠的存在下，将步骤2中得到的化合物
进行邻位的亲电取代反应。
然后将反应产物经过碱滤，得到中间体。
步骤4：在甲醇和氰化钠的存在下，对步骤3中得到的中间体进
行替代反应。
然后进行酸化，最后将沉淀在橙色石墨上的产物吸附到
硅胶中。
步骤5：并通过氯化亚铁处理，得到西洛他唑的最终产物。
三、结论
该方法采用了传统的有机合成反应，步骤简单，其中关键的微调加速了反应速度和化合物纯度。
此外，高加仑、高收率和易于获取所需化学试剂都是该方法的优点，适用于大规模合成。
3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法[发明专利]
![3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9cb4d21c770bf78a64295472.png)
专利名称：3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法专利类型：发明专利
发明人：龚万本,朱晨江,郑宝江,尹云星,施一峰,马汝建,陈曙辉
申请号：CN200910057044.7
申请日：20090407
公开号：CN101857565A
公开日：
20101013
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法。
主要解决原制备过程中步数繁多以及收率偏低的技术问题。
本发明以1-R1-4-哌啶酮为起始原料，与盐酸羟胺在碱存在下反应生成1-R1-4-羟亚胺哌啶；1-R1-4-羟亚胺哌啶与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反应生成相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐；1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐在醇钠存在下经过Neber重排(尼伯尔重排)，然后经酸处理后就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐或硫酸盐等。
本发明提供一种有效合成3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物中间体的方法。
申请人：上海药明康德新药开发有限公司,天津药明康德新药开发有限公司
地址：200131 上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号
国籍：CN
代理机构：上海浦东良风专利代理有限责任公司
代理人：张劲风
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苯胺的制备范文
苯胺的制备范文引言：苯胺，又称为苯胺，是一种重要的有机化学物质，广泛应用于医药、染料、橡胶、塑料等工业领域。
苯胺的制备方法有多种，包括氢化还原法、氨解法、氰化物法等。
本文将重点介绍苯胺的制备方法及相关反应机理。
一、氢化还原法制备苯胺氢化还原是常用的一种制备苯胺的方法，反应的主要原料是硝基苯。
其具体反应过程如下：1.氨气与硝基苯反应生成亚硝基苯：C6H5NO2+3H2->C6H5NHNO2+2H2O2.亚硝基苯与二氧化硫反应生成亚硝基苯磺酸酯：C6H5NHNO2+SO2->C6H5NHSO2NO23.亚硝基苯磺酸酯与氢化铝锂（LiAlH4）反应生成苯胺：C6H5NHSO2NO2+4LiAlH4->C6H5NH2+Al2O3+4LiHSO3+4H2这种方法制备的苯胺纯度较高，且反应产物得率高，但反应条件较为复杂。
二、氨解法制备苯胺氨解法是另一种制备苯胺的方法，其步骤如下：1.硝基苯与浓氨水反应生成对硝基苯胺：C6H5NO2+NH3->C6H4NH2NO2+H2O2.对硝基苯胺与氨水和金属为催化剂反应生成苯胺和水：C6H4NH2NO2+2NH3->C6H5NH2+H2O+NH4NO2该方法制备的苯胺纯度较高，但对硝基苯的选择性较差。
三、氰化物法制备苯胺氰化物法也是一种制备苯胺的方法，其步骤如下：1.溴苯与三氯硫脲反应生成苯氨基异硫氰酸叔丁酯：C6H5Br+Cl3SCSNH4->C6H5NCSNHCSNB(C4H9)2+NH4Br+Cl2S2.苯氨基异硫氰酸叔丁酯与氢氰酸反应生成苯胺：C6H5NCSNHCSNB(C4H9)2+HCN->C6H5NH2这种方法制备的苯胺产率较高，但反应条件较为严格，且反应产物纯度较低。
结论：苯胺是一种广泛应用的有机化学物质，其制备方法有氢化还原法、氨解法和氰化物法等多种。
本文重点介绍了这三种方法的步骤和反应机理。
氢化还原法在制备苯胺方面具有高纯度和高产率的优势，但反应条件较为复杂。
【CN109897037A】一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910253772.9(22)申请日 2019.03.30(71)申请人 山东博洛德生物科技有限公司地址 250000 山东省济南市历下区文化西路13号海辰办公写字楼B座801室(72)发明人 蔡连辉 (74)专利代理机构 济南瑞宸知识产权代理有限公司 37268代理人 吕艳芹(51)Int.Cl.C07D 471/04(2006.01)(54)发明名称一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种阿哌沙班结构类似物1-(4-氨基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H -吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(I)及其制备方法，合成路线如下：权利要求书2页 说明书3页 附图2页CN 109897037 A 2019.06.18C N 109897037A1.一种阿哌沙班结构类似物，其特征在于，化学结构如I所示：2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班结构类似物的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：具体包括如下反应步骤：(1)4-硝基苯胺在盐酸与亚硝酸钠作用下生成重氮盐，再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应生成2-氯-2-[2-(4-硝基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(III)；(2)有机溶剂中(III)与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮在碱性化合物的作用下反应生成l -(4-硝基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(IV)；(3)(IV)经过还原得到l -(4-氨基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(I)。
3.根据权利要求2所述的一种阿哌沙班结构类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-硝基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～5；优选地，所述步骤(1)中4-硝基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2。
哌啶盐酸盐合成路线
哌啶盐酸盐合成路线1.引言1.1 概述概述哌啶盐酸盐是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用价值。
它可用于医药领域中合成哌啶类药物，如抗精神病药物和抗肿瘤药物等。
同时，哌啶盐酸盐也被应用于农药合成、配合物制备和有机合成等领域。
盐酸盐的合成则是为了增强哌啶的稳定性和溶解性，在很多应用中起到重要作用。
哌啶盐酸盐的合成路线多种多样，根据具体的需求和实际条件，选择合适的合成方法十分必要。
本文旨在探讨哌啶盐酸盐合成的路线选择及其合成方法。
首先，介绍哌啶的合成方法，包括从简单的化合物出发和催化剂的应用等。
其次，阐述了盐酸盐的合成方法，包括使用氢氯酸和其他酸类等方法。
最后，综合考虑哌啶和盐酸盐两个部分的合成，提出了一种有效且可行的哌啶盐酸盐的合成路线。
本文的研究对于进一步改善哌啶盐酸盐的合成方法和提高合成效率具有一定的指导意义。
随着有机化学研究的不断深入和技术的不断进步，哌啶盐酸盐的合成路线将会更加多样化和高效化，为相关领域的研究和应用提供更多的选择和可能性。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将按照以下结构进行讨论哌啶盐酸盐的合成路线：2.1 哌啶的合成在这一部分，我们将介绍哌啶的合成方法和反应机理。
我们将涵盖最常用的合成路线，并讨论每个步骤的反应条件、催化剂以及可能的副反应。
此外，我们还将介绍哌啶的化学性质以及其在药物合成和有机合成中的应用。
2.2 盐酸盐的合成在这一部分，我们将介绍盐酸盐的合成方法和反应机理。
我们将探讨盐酸盐的稳定性及其在化学反应中的重要性。
此外，我们还将讨论常用的盐酸盐合成方法以及它们在不同领域的应用。
2.3 哌啶盐酸盐的合成路线在这一部分，我们将详细阐述哌啶盐酸盐的合成路线。
我们将深入讨论每个步骤的反应条件和反应机理，并探索可能的替代方法和改进策略。
此外，我们还将讨论哌啶盐酸盐的性质和应用领域，包括医药、化工和材料科学等。
通过以上结构，我们旨在全面介绍哌啶盐酸盐的合成路线，并探索其在不同领域的应用潜力。
硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究_魏会杰
墩禽咨丫申粤咨素杯 yf p}30111338582510呀之己Spsu15Xrorr nurnsxzrf-}VIpszrz znpujrusq ToI摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。
其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。
本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。
(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。
路线一以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成了 e.e.值符合欧洲药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的 e.e.值，收率由 51%提高到了 60%，得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷经分析是Ⅰ晶型。
路线二以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经 Mannich 缩合等四步反应合成了(S)-硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。
路线三以外消旋的(RS)-邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生 Mannich 缩合、中间体和外消旋(RS)-氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。
首次发现以 325 目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过 325 目的 KI 作为催化剂，83℃回流 30h，以 77.34%的收率得到(RS)-(±)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
摸索了产物(RS)-氯吡格雷的拆分条件，得到了 e.e.值 98.9%的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。
路线三的总收率为 25.35%，高于文献报道的收率 19.5%。
（2）本论文最后对得到的(S)-硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准-硫酸氢氯吡格雷部分的规定。
关键词：(RS)-氯吡格雷, (S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成,手性拆分,工艺研究IIAbstractClopidogrel is one of the new thieno [3,2-c] pyridine derivatives, which caninhibit ADP-induced platelet aggregation.The effect of Clopidogrel is remarkable,butthe production techniques have considerable difficulty.This thesisis mainly focusedon the further study of the synthetic route and process of the Clopidogrel.(1)Three synthetic routes were selected on the basis of the comprehensiveresearch on the literatures and patents about the synthesis of Clopidogrel hydrogensulfate.The first route , e.e. values of Clopidogrel bisulphate confirmed to the Europeanpharmacopoeia standard was synthesized by (R)- 2-(2-Chlorophenyl)-2-(hydroxyl)acetic acid as raw material.The cellulose column was first applied for thedetermination of Clopidogrel hydrogen sulfate e.e. values. Theyield of (S) -clopidogrel hydrogen sulfate was raised from 51% to 60%. The crystal form of(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate which was synthesized by this route was form-Ⅰ.The second route,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate was synthesized by (S)-methyl-α-amino-α-(2-chl-orophenyl)acetate via four steps reactions includingMannich condensation etc. After optimizing the synthetic conditions，the specificoptical rotation of the intermediate (S)-(+)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate is superior to the literature data when this key intermediates wassynthesized.The third route,(RS)-α-amino-α-(2-chlorophenyl)acetic acid was usedas rawmaterial. In this route, the reaction conditions of methyl ester reaction,substitutereaction with 2-(2-Thieny)ethyl tosylat，Mannich reaction with paraformaldehydeand the chiral separate reaction of racemic (RS)-Clopidogrel etc were mainlyexplored.The intermediate (RS)-(±)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate hydrochloride was got in the yield of77.34%,and theconditions of this reaction were potassium carbonate powder as base who has passedthrough the 325 mesh sieve , acetonitrile as solvent, over a 325 mesh sieve KI ascatalyst, 83℃ refluxed for 30 hours and those conditions werefirst been reported.II IAfter gropping for the resolution conditions of final product (RS)-Clopidogrel,we get(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate salt with the e.e. value of98.89%.The total yieldwas 25.35% , higher than the yield of 19.5% reported in the literature. (2)Finally, quality inspection of the (S)-Clopidogrel hydrogen sulfate werecarried out,including the specific optical rotation,loss on drying,determination ofrelated substances and content determination.All of those indicators were conformedto the state pharmacopoeia commission on new drug obtainment of the provisions ofthe standard - Clopidogrel hydrogen sulfate parts.Key words: (RS)-Clopidogrel,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate,chiral synthesis,chiral resolution, process studyIV目录摘要......................................................................... .. (I)ABSTRACT................................................................... (II)1 前言 ........................................................................ . (1)1.1 课题背景......................................................................... (1)1.2 抗血栓药物简介 ........................................................................ .. (1)1.2.1 环氧化酶抑制剂(TXA2) ......................................................................... . (2)1.2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂—噻吩吡啶类 (3)1.2.3 血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂 (7)1.2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂......................................................................... (7)1.2.5 其他药物......................................................................... .. (8)1.3 总结......................................................................... (10)参考文献......................................................................... (10)2 硫酸氢氯吡格雷介绍......................................................................... .. (12)2.1 氯吡格雷开发研究介绍......................................................................... . (12)2.2 硫酸氢氯吡格雷理化性质......................................................................... (12)2.3 硫酸氢氯吡格雷药理药代学介绍 (13)参考文献......................................................................... (14)3 氯吡格雷合成路线及拆分文献综述 (15)3.1 主要合成工艺路线 ........................................................................ . (15)3.1.1 先合成再拆分法 ........................................................................ .. (15)3.1.2 先缩合后环合法 ........................................................................ .. (17)V3.1.3 先拆分后合成法 ........................................................................ .. (21)3.1.4 以手性源原料直接合成......................................................................... (25)3.1.5 合成路线总结......................................................................... .. (27)3.2 手性拆分介绍......................................................................... .. (27)3.2.1 手性介绍......................................................................... (27)3.2.2 手性化合物的得到方法......................................................................... (28)3.2.3 外消旋体的拆分方法 ........................................................................ . (29)3.3 本论文的研究目的与研究内容 ....................................................................31参考文献......................................................................... (33)4 结果与讨论 ........................................................................ (36)4.1 路线一的实验结果与讨论......................................................................... (36)4.1.1 路线一的介绍......................................................................... .. (36)4.1.2 化合物(R)-3-27 的重结晶条件优化 (36)4.1.3 氯吡格雷的成盐条件优化 ........................................................................384.1.4 (S)-硫酸氢氯吡格雷的晶型确认 (38)4.1.5 硫酸氢氯吡格雷 e.e.值测定的色谱条件探索 (40)4.1.6 路线一结果与讨论......................................................................... . (42)4.2 路线二的实验结果与讨论......................................................................... (43)4.2.1 路线二的介绍......................................................................... .. (43)4.2.2 2-（2-噻吩基）对甲苯磺酸酯的制备 (44)4.2.3 化合物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备 (47)4.3 路线三的试验结果与讨论......................................................................... (51)4.3.1 路线三的介绍......................................................................... (51)4.3.2 化合物(RS)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 (52)4.3.3 化合物(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备 (55)4.3.4 化合物(RS)-3-13 成盐酸盐的反应 (60)4.3.5 化合物(RS)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯的制备........................................................................... .. (61)V I4.4 路线三部分产物的拆分 ........................................................................ .. (65)4.4.1 中间体(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 (66)4.4.2 外消旋氯吡格雷的拆分......................................................................... (70)4.5 质量检验部分 ........................................................................ (73)4.5.1 性状......................................................................... . (73)4.5.2 比旋度 ........................................................................ . (73)4.5.3 干燥失重......................................................................... (74)4.5.4 有关物质......................................................................... (74)4.5.5 含量测定......................................................................... (76)参考文献......................................................................... (78)5 实验部分......................................................................... . (80)5.1 实验仪器和试剂 ........................................................................ .. (80)5.1.1 实验仪器......................................................................... (80)5.1.2 实验试剂......................................................................... (80)5.2 化学实验......................................................................... . (81)5.2.1 化合物 3-19 的制备 ........................................................................ (81)5.2.2 化合物 3-32 的制备 ........................................................................ (81)5.2.3 化合物(RS)-3-13 的制备......................................................................... .. 815.2.4 化合物(RS)-3-31 的制备......................................................................... .. 825.2.5 化合物(RS)-1-4 的制备......................................................................... . (82)5.2.6 化合物(RS)-2-1 的制备......................................................................... . (82)5.2.7 化合物(S)-2-1 的制备......................................................................... (82)结论......................................................................... (84)附图清单和附图......................................................................... . (85)个人简历及攻读硕士期间发表的论文 (94)V II致谢......................................................................... (95)11 前言1.1 课题背景近年来，心脑血管疾病成为了世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手[1]。
哌啶乙酸盐_催化合成_解释说明以及概述
哌啶乙酸盐催化合成解释说明以及概述1. 引言1.1 概述哌啶乙酸盐是一种重要的有机合成中间体，具有广泛的应用领域。
它可以通过催化合成方法高效地制备，这为其在药物合成、材料科学等领域的应用提供了可靠的基础。
本文主要介绍哌啶乙酸盐的催化合成过程，探究其催化合成原理及机制解释，并对催化剂的选择和优化方法进行了讨论。
1.2 文章结构本文分为五个部分。
引言部分提供了文章写作背景和整体概述；第二部分详细介绍了哌啶乙酸盐的催化合成过程，包括背景介绍、催化合成原理及机制解释以及催化剂选择和优化方法；第三部分解释说明了哌啶乙酸盐在药物合成、有机合成和材料科学中的应用领域和重要性；第四部分则介绍了实验方法和步骤，包括材料准备、反应条件优化与控制变量分析以及实验步骤详解与仪器设备介绍；最后，第五部分总结了本文的研究结果并展望了未来关于哌啶乙酸盐的研究方向和前景。
1.3 目的本文旨在全面介绍哌啶乙酸盐的催化合成方法，并解释其在药物合成、有机合成和材料科学领域中的重要应用。
通过对催化剂选择和优化方法的探讨，希望为相关领域的研究者提供参考和借鉴。
此外，通过实验方法和步骤的详细说明，可以使读者更好地理解并复现这一重要有机合成过程。
最后，通过总结分析研究结果并展望未来研究方向与前景，希望激发更多学者对哌啶乙酸盐及其应用进一步探索的兴趣。
2. 哌啶乙酸盐的催化合成2.1 哌啶乙酸盐的背景介绍哌啶乙酸盐是一种重要的有机化合物，在药物合成和有机合成领域中得到了广泛的应用。
它具有哌啶环和乙酸基团，通过催化合成方法可以有效地合成哌啶乙酸盐。
2.2 催化合成原理及机制解释哌啶乙酸盐的催化合成主要依赖于催化剂的作用。
常见的催化剂包括金属催化剂、有机小分子等。
在反应过程中，催化剂能够提供正确的反应条件，例如适当的温度、压力和溶剂选择，促进反应进行。
同时，催化剂还能够降低反应活化能，并加速反应速度。
具体而言，在哌啶乙酸盐的催化合成中，通常会选择已知具有高活性和选择性的金属催化剂作为触发物。
4-肼基苯磺酰胺盐酸盐合成方法
4-肼基苯磺酰胺盐酸盐合成方法
肼基苯磺酰胺盐酸盐是一种有机化合物，其合成方法可以通过以下步骤进行：
1.反应物准备：
a.肼基苯磺酰胺：通过将苯磺酰氯（C6H5SO2Cl）与肼（N2H4）在碱性条件下反应而得到。
b.盐酸：用盐酸酸化反应生成的产物。
2.反应条件的选择：
a.反应温度：通常在室温下进行反应。
b.反应时间：根据反应产率的要求，反应时间可以从几小时到几天不等。
c.反应溶剂：一般选择无水乙醇或二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂。
3.反应过程：
a.反应物的混合：将肼基苯磺酰胺与盐酸按摩尔比例混合在一起。
b.反应溶剂的加入：在反应物混合物中加入适量的溶剂，以促进反应的进行。
c.反应温度的控制：将反应混合物放在室温下搅拌，并且保持温度的稳定。
d.反应时间的控制：根据反应进展情况，可以调整反应时间来达到期望的产率。
e.反应物分离：在反应结束后，将反应混合物通过适当的方法（如过滤、萃取等）将产物和副产物分离出来。
f.产物纯化：通过晶体化、重结晶或柱层析等方法对分离出来的产物
进行进一步纯化。
g.产物的鉴定：通过核磁共振（NMR）、红外光谱（IR）和质谱（MS）等方法对合成的产物进行结构鉴定和确认。
总的来说，肼基苯磺酰胺盐酸盐的合成方法相对简单，可以在室温下
通过肼基苯磺酰胺与盐酸的反应得到。
根据反应的需要，可以调整反应条
件（如温度、时间和溶剂选择等）来优化产率和纯度。
最终，通过分离和
纯化的步骤可以得到高纯度和良好结晶性质的产物。
迪拉马尼的合成研究
迪拉马尼的合成研究郑雪敏;卢鑫;宋艳玲【摘要】以β-甲基烯丙醇(4)和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)为起始原料,经环化、置换、取代、磺化、缩合5步反应合成新型治疗多重耐药肺结核病药物迪拉马尼(1),反应总产率约43.7％(以4计算,摩尔收率).目标化合物结构经1 H-NMR 和ESI-MS确证,HPLC检测纯度>98％,ee值>99％.与文献报道方法比较该合成方法缩短了反应路线,提高了反应总收率,降低了生产成本,且反应条件温和,原料易得,操作简单.【期刊名称】《沈阳化工大学学报》【年(卷),期】2018(032)003【总页数】5页(P238-241,272)【关键词】迪拉马尼;多重耐药肺结核病;合成【作者】郑雪敏;卢鑫;宋艳玲【作者单位】沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142;沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142;沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142【正文语种】中文【中图分类】R978.3迪拉马尼(Delamanid,1,又名地依麦迪),化学名为(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-b]噁唑,分子式为C25H25F3N4O6,相对分子质量为534.48.其由日本Otsuka公司研发,通过干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞壁的新陈代谢达到对多重耐药肺结核病(MDR-TB)的治疗[1].迪拉马尼是近40年来第2个获批治疗MDR-TB的新型药物,于2014年5月经欧洲药品管理局(EMA)批准上市,商品名为DELTYBA[2].由于其疗效显著,不良反应发生率低,应用前景广阔,因此,本文设计和优化了一种迪拉马尼合成路线.该路线操作简便,生产周期短,产品纯度和收率均较高,成本较低,易于放大生产,能在一定程度上降低迪拉马尼原料药的生产成本,从而对其成品药价格的进一步降低起到积极促进作用,有利于减轻患者的经济负担.文献[3-7]关于迪拉马尼的合成报道均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)和(R)-4-硝基苯磺酸-2-甲基缩水甘油酯(6)为关键中间体,合成路线见图1.路线一:化合物3和6通过亲核取代反应得到(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)-基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(7),7 与2-溴-4-硝基-1H-咪唑经亲核取代及环合反应一勺烩制得1,收率为17.7 %(以β-甲基烯丙醇为起始原料计算);张志国[7]等对该路线进行优化,收率提高至30 %(摩尔收率).路线二:6 与2-溴-4-硝基咪唑反应得(R)-2-溴-1-(2-甲基-2,3-环氧丙基)-4-硝基-1H-咪唑(8),8 与3 经亲核取代反应及环合反应一勺烩制得1,收率为17.7 %(以β-甲基烯丙醇为起始原料计算),其中,3 是通过4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)与1,4-环己二酮芳构化制得.文献报道的这两种合成路线反应总收率较低,不利于工业放大.因此,本研究对迪拉马尼的新合成路线进行研究,参考文献资料[3-6],设计了以β-甲基烯丙醇(4)和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)为起始原料,经环化、置换、取代、磺化、缩合5步反应得到目标化合物.该路线简单有效,反应条件温和,反应总收率43.7 %(摩尔收率).具体合成路线见图2.图1 迪拉马尼的合成路线Fig.1 Synthesis of delamanid图2 迪拉马尼的合成新路线Fig.2 New synthesis of delamanid1 实验部分1.1 主要试剂和仪器WRX-4型显微熔点仪,宁波科诚仪器有限公司,温度计未经校正;Mercury-300(300 MHz)核磁共振仪,美国Varian公司,TMS为内标;LCQ Advantage MAX 10离子肼质谱仪,美国菲尼根公司;高相液相色谱仪,日本岛津公司;实验所用试剂均为市售分析纯.1.2 实验方法1.2.1 S-2-甲基缩水甘油(5)的制备在500 mL无水甲苯中依次投入β-甲基烯丙醇(60 g,0.75 mol),D-酒石酸二异丙酯(12.7 g,54 mmol),4A分子筛30 g,混合物搅拌5 min后,加入四异丙醇钛(13.5 g,47.8 mmol),搅拌1 h,降温至-15 ℃,滴加80 %(质量分数)的氢过氧化枯烯(40 g,263.2 mmol),约2 h滴加完毕,于-10 ℃下搅拌5 h;升至室温,滴加三氯氧磷(95.7 g,625.1 mmol),约1 h滴完,10～20 ℃反应4 h,静置过夜;加入硅藻土12 g后过滤,得S-2-甲基缩水甘油醇的甲苯溶液,直接投于下步反应.1.2.2 R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9)的制备向上述溶液中加入4-溴苯酚(108 g,0.6 mol)和100 mL质量分数为25 %的氢氧化钠溶液,在40 ℃搅拌反应9 h,冷却后静置过夜;加入活性炭9 g,搅拌1 h,过滤,分离苯层,饱和盐水洗涤,水洗、减压浓缩除去甲苯;降至室温,加入160 mL正己烷,搅拌析晶,过滤,100 mL冷的正己烷洗涤,得白色晶体,50 ℃干燥,得产物104.9 g.以β-甲基烯丙醇计算,收率为82.7 %(摩尔收率),mp 86～88 ℃.MS(m/z):262[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),4.24～4.36(m,1H),3.11～3.17(m,2H),2.70～2.76(m,2H),1.94～2.06(m,2H),1.58～1.73(m,2H),1.54(brs,1H).1.2.3 R-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1,2-丙二醇(10)的制备将化合物(9)(60 g,243.6 mmol),4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(60 g,217.2 mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(520 mg,0.52 mmol),膦配体(610 mg,0.47 mmol),叔丁醇钠(26.2 g,287.9 mmol)溶于180 mL甲苯中,氮气保护下,70 ℃反应10 h,冷却后加入氯化铵溶液,甲苯萃取、干燥、减压浓缩得化合物10,收率86 %(摩尔收率),mp 87～89 ℃,纯度98.3 %.[HPLC归一化法:色谱柱InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10 mmol/L磷酸二氢钾为缓冲液,加磷酸调至pH 3.0;检测波长223 nm;柱温30 ℃;流速1.0mL/min].MS(m/z):406[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):1.28(s,3H),1.88～2.03(m,2H),2.03～2.19(m,2H),2.22(brs,1H),2.75(brs,1H),2.92～3.05(m,2H),3.30～3.45(m,2H),3.57(d,J=11.2 Hz,1H),3.73(d,J=11.2Hz,1H),3.86(d,J= 9.0 Hz,1H),3.93(d,J=9.0 Hz,1H),4.36～4.48(m,1H),6.78～6.98(m,6H),7.13(d,J=9.3 Hz,2H).1.2.4 R-1-[-4-[2,3-环氧-2-甲基丙氧基]苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(7)的制备将化合物(10)(65 g,160 mmol)溶于300 mL乙酸乙酯,加入三乙胺(16.8 g,165 mmol),冰浴冷却下滴加甲基磺酰氯(19.2 g,165 mmol),反应完毕后,乙酸乙酯萃取、干燥、减压浓缩得(R)-2-羟基-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丙基甲磺酸酯.将上述产物中加入600 mL甲醇、53.7 g碳酸钾,室温搅拌5 h,减压除去甲醇,加入甲苯和水搅拌,取甲苯层,水洗、干燥、减压浓缩,加入300 mL 异丙醇,降温搅拌析晶,过滤、干燥,得化合物(7)62.7 g,收率92.3 %(摩尔收率),mp 82～84 ℃(文献[7]:84～85 ℃),纯度98.3 %.[HPLC 归一化法:色谱柱InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10mmol/L磷酸二氢钾为缓冲液,加磷酸调至pH 3.0;检测波长223 nm;柱温30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值98.6 %.[HPLC归一化法:色谱柱 Astec CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相∶V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=95∶5∶0.1;检测波长223 nm;柱温30 ℃;流速0.8mL/min].MS(m/z):424[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.4 Hz,2H),6.80～6.96(m,6H),4.39～4.48(m,1H),3.99(dd,J=25.8,10.5Hz,2H),3.26～3.41(m,2H),2.97～3.01(m,2H),2.83(d,J=4.6 Hz,1H),2.75(d,J=4.9 Hz,1H),2.01～2.17(m,2H),1.82～2.07(m,2H),1.46(s,3H).1.2.5 R-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氢咪唑并(2,1-b)噁唑(1)的制备将化合物(7)(10 g,23.6 mmol),2-溴-4-硝基咪唑(4.6 g,24.0 mmol),乙酸钠(0.4 g,32.4 mmol),10 mL乙酸叔丁酯在100 ℃下搅拌3.5 h,加入70 mL甲醇,滴加10 mL氢氧化钠溶液(质量分数为25 %),0 ℃下搅拌1.5 h,室温下搅拌4 h,加入15 mL水,5 mL乙酸乙酯,45～55 ℃搅拌1 h,冷却至室温,过滤产物,30 mL甲醇洗涤,40 mL水洗涤,100 mL异丙醇重结晶,降温至室温,过滤,甲醇洗涤,减压干燥得产物 9.3 g,收率73 %(摩尔收率),mp 195～196 ℃(文献[7] mp 195～196 ℃);纯度99.9 %.[HPLC归一化法:色谱柱 InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相:V(乙腈)∶V(水)=2∶8;10 mmol/L磷酸二氢钾为缓冲液,加磷酸调至pH 4.0;检测波长245 nm;柱温30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值>99 % .[HPLC归一化法:色谱柱 Astec-CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相:V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=60∶40∶0.1,检测波长245 nm;柱温30 ℃;流速:1.0 mL/min];MS(m/z):535[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),1.8～2.2(4H,m),3.2～3.4(2H,m),3.9～4.1(2H,m),4.02(1H,d,J=10 Hz),4.04(1H,d,J=10 Hz),4.18(1H,d,J=10 Hz),4.4～4.5(1H,m),4.50(1H,d,J=10 Hz),6.78(2H,d,J=9Hz),6.8～7.0(4H,m),7.14(2H,d, J=9 Hz),7.56(1H,s).2 结果与讨论2.1 结果以β-甲基烯丙醇(4)为起始原料,经环氧化反应和取代反应得到R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9),化合物 9 通过和 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)发生取代、磺化和缩合反应制得迪拉马尼(1).反应路线共5步,总产率约43.7 %(以4计算,摩尔收率).目标化合物结构经1H-NMR和ESI-MS确证,HPLC检测纯度﹥98 %,ee值﹥99 %.2.2 讨论采用不对称合成法制备手性药物迪拉马尼,合成过程中S-2-甲基缩水甘油的合成尤为重要.以β-甲基烯丙醇为起始原料,四异丙醇钛作为手性催化剂,D-酒石酸二异丙酯作为手性源,氢过氧化枯烯作为氧化剂,通过Sharess不对称合成反应得到S-2-甲基缩水甘油.在反应体系中加入4A分子筛,可以对反应的产率和选择性有着积极的作用.反应溶剂的极性对反应的产率和选择性也具有一定影响,在此步反应中采用甲苯作为溶剂,得到较高ee值的产物.3 结论迪拉马尼作为一种新型的治疗肺结核的药物,尤其适用于多耐药菌的患者.国内仿制药正处于开发中,此文对其合成路线进行研究,成功制备出了目标化合物,而且各项指标均与文献报道值相符.已有的关于迪拉马尼制备的文献[3-7]报道中,均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)为重要中间体,化合物(3)是通过4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)与1,4-环己二酮芳构化制得,反应收率约为50 %(摩尔收率).本研究设计的合成路线直接以化合物(2)作为起始原料,减少了反应步骤,反应总收率提高至43 %(摩尔收率)(文献[3-7]报道的收率为17 %～30 %(摩尔收率)),降低了生产成本,且反应操作简单,适合工业化生产.【相关文献】[1] LEWIS J M,SLOAN D J.The Role of Delamanid in the Treatment of Drug-resistant Tuberculosis[J].Ther Clin Risk Manag,2015,11:779-791.[2] RYAN N J,LO J H.Delamanid:First Global Approval[J].Drugs,2014,74(9):1041-1045.[3] GOTO F,TAKEMURA N,OTANI T,et 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４ 一 （ ３ 一 哌啶基） 苯胺及其 酒石 酸盐 的制备方法
班 浩 ，薛 晓 文
（ 中 图药科 夫学 药 学院 ，江 苏 南京 ２ １ ０ ０ ０ ９ ）
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图Ｉ 尼拉 帕尼 （ ａ ） 及４ ． （ ３ ． 哌啶基 ） 苯胺 （ ｂ ） 的结 构
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［ 摘 要】 ４ 一 （ ３ ． 哌 啶基） 苯胺 是 Ｐ Ａ Ｒ Ｐ抑 制 荆尼拉 帕 尼的 重要 台成 中 间体 。本 文 以对 硝基 苯 乙酸 为原 料 ，通 过酯 化 、Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 加成 、还原 ，最 终 成 盐 合成 ｒ ４ 一 （ ３ 啶 基） 苯 胺及其 洒石 酸 盐 ，该方法 原料 易得 ，成本 低 廉，操 作简 单 。 ［ 关键 词】 ４ 一 （ ３ ＊ 哌 啶基 ） 苯胺 ：尼拉 帕 尼：Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 加 成 ［ 中图 分类 ￣ － ］ Ｔ Ｑ 【 文 献标 识码】 Ａ ［ 文 章编 号】 １ ０ ０ ７ 一 Ｉ ８ ６ ５ （ ２ ０ １ ７ ） １ ｌ 一 ０ ０ ０ ４ — ０ ２
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文献 报 道的 该 中间 体的 合成 足以 ３ 一 吡啶 硼酸 为 原料 ，借 助 于 Ｓ ｕ ｚ ｕ ｋ ｉ 交 叉偶联 反 应 ，先 与 ４ 硝基 溴 苯进 偶 联 ，然 后 高 氧化 还 原吡 啶环 以及硝 ，从而制 得 ４ 一 （ ３ 一 哌啶 蟮） 苯胺。 该方 法 的优点 其 合成 踏线 较 ，但 是 缺点 也十 分 明鼎 ：起始 原料 ３ 一 吡 啶硼 酸 、 以及催 化剂 ［ １ ， 双（ 二 苯螭 膦基 ） 二茂 铁】 ＿ 二 氯化钯 和 氧化 铜等 剂价 格 昂 ，目 ． 反 应 需要 高压 化 ，对 ｒ 设 备要 求很 高 。 本 研 究针对 ４ ． （ ３ 一 哌 啶 ） 苯胺 的 合成ｉ 』 ｝ 仃探 索 ， 开发｝ “‘ 条伞 亲 斤 的 合成路 线 。该路 线 以价 格低 廉 的对 硝荩 苯 乙酸 为起 始原 料 ， 过成酯、 Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 加成 、以及两 步还 原反 应制 箭了该 中 体，具 仃 工艺 条 件温 和 ，对设 备要 求较 低 ，原 料简 易得 ，生 ： 成 本 降 低 等优 点 。