比较培美曲塞维持治疗与二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

比较培美曲塞维持治疗与二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效作者：张永健金小寅游庆军来源：《中外医学研究》2012年第32期【摘要】目的：评价晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诱导化疗获益后二线化疗药物培美曲塞（PEM）应用于早期维持治疗与延迟二线治疗的疗效。

方法：81例晚期NSCLC患者（ⅢB或Ⅳ期）均接受以铂类为基础的一线治疗4～6周期后，病情获得缓解或稳定的患者随机分为早期组（n=58）和延迟组（n=23）。

所有患者均予PEM（500mg/m2，第1天）联合最佳支持治疗，21d为一周期，同时维生素B12、叶酸、地塞米松预防毒副反应。

结果：早期组的中位无进展生存期（PFS）较延迟组显著延长（6.8±0.7个月比2.7±0.5个月，字2=54.878，P【关键词】非小细胞肺癌；维持治疗；二线治疗，培美曲塞中图分类号R563 文献标识码 A 文章编号1674-6805（2012）32-0009-03过去30年我国肺癌发病率上升465%，其中80%以上为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。

但由于缺少有效的早期诊断方法，70%～80%的肺癌患者就诊时已属晚期（Ⅲ、Ⅳ期）[1]，无法对其进行根治性手术切除，其治疗主要是以化疗为主。

然而，对于经过4～6周期的标准一线治疗后取得病灶稳定或缓解的NSCLC患者是否予维持治疗还存在争议[2]。

目前，大量研究表明，应用安全性和耐受性好的化疗或靶向药物，如多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、厄洛替尼和吉非替尼等维持治疗能够有效延缓疾病进展。

但大多数与维持治疗的相关研究均未与延迟的二线治疗比较，因此无法肯定一线治疗获益后早期维持治疗还是延迟二线治疗占优。

本文通过临床试验比较晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诱导化疗获益后早期应用和待疾病进展后延迟应用培美曲塞的疗效。

1资料与方法1.1一般资料81例患者为2008年1月-2009年11月在笔者所在医院治疗并经过纤维支气管镜下或CT 定位下细针穿刺活检为NSCLC，按照UICC1997年新的修订标准的临床分期分为ⅢB或Ⅳ期，已失去手术指证，通过4～6周期含铂类的双药联合标准一线治疗后疾病获得有效控制。

随访截止日期为2010年11月，81例患者随机分为早期组（58例）和延迟组（23例），早期组年龄45～80岁，中位年龄63岁，延迟组年龄49～78岁，中位年龄62岁，其他详细一般资料见表1。

1.2治疗方案早期组：标准一线治疗完成后第21天开始接受单药培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受药物毒性反应。

延迟组：标准一线治疗完成后待疾病进展后开始接受单药培美曲塞二线治疗，直至疾病进展或者出现不能耐受的毒性反应。

81例患者均接受培美曲塞500mg/m2，21d为一周期；第一次用药前一周肌注维生素B121000μg，以后每次与培美曲塞同一天给药；第一次用药前一周开始口服叶酸400μg/d直至最后一次培美曲塞给药后21 d；口服地塞米松4mg，2次/d，培美曲塞给药前1天、当天、后1天，连续服用3d。

药物使用剂量随着其毒性反应大小而减小；治疗可以延迟，从任一周期的第1天开始到药物相关毒性恢复最多可延长42d。

所有患者均予最佳支持治疗，并常规检查血常规、肝肾功能。

主要研究目的是总生存期（OS），次要研究目的是肿瘤疗效、药物的安全性与毒性、无进展生存期（PFS）。

1.3疗效评价标准疗效评价按照RECIST统一标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），CR+PR为有效（RR）；不良反应评判按照（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理数据资料分析采用SPSS16.0进行统计，生存分析采用Kaplan-Meier，计数资料运用字2检验。

P2结果2.1临床疗效81例患者均可评价疗效，早期组共接受201周期化疗，有效9例，延迟组共接受70周期化疗，有效4例，两组RR率比较差异无统计学意义（字2=0.813，P=0.367），见表2。

早期组PFS为（6.8±0.7）个月，延迟组为（2.7±0.5）个月，两组比较差异有统计学意义（字2=54.878，P2.2不良反应评价两组主要的不良反应为骨髓抑制、乏力、胃肠道反应。

早期组血液学毒性发生19例，非血液学毒性发生38例；延迟组血液学毒性发生10例，非血液学毒性发生15例。

两组血液学毒性发生率（字2=0.823，P=0.364）和非血液学毒性发生率（字2=0.106，P=0.745）比较差异均无统计学意义。

两组均无因不良反应延迟或终止治疗，且无治疗相关性死亡。

见表3。

3讨论维持治疗是近年来肺癌领域关注的问题。

根据Goldie and Coldman假设和Day模型[3-4]，在肿瘤出现耐药前应用非交叉耐药的药物可以获得更好的治疗效果，而理论上讲维持治疗有可能提高生活质量，延缓疾病的进展，改善疾病的相关症状，进而影响总生存期。

但是传统化疗药物毒性较大，限制了维持治疗的发展。

随着低毒、安全性和耐受性好的靶向药物的问世，维持治疗重新燃起了希望，大量相关的临床研究表明靶向药物维持治疗肺癌获得生存优势。

培美曲塞是一个新型的多靶点抗叶酸药物，通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT），干扰叶酸代谢，从而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸合成，阻止肿瘤细胞生长。

大量研究表明，培美曲塞对恶性间皮瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤有效。

目前关于培美曲塞治疗非小细胞肺癌肺癌是研究的热点。

2006年Demarinis等[5]进行的一项随机Ⅲ期临床试验表明培美曲塞用于非小细胞肺癌的二线治疗与多西他赛的治疗效果相似，但培美曲塞的安全性和耐受性好。

基于此项研究，美国F D A批准培美曲塞为晚期NSCLC标准的二线治疗药物。

Asukai等[6]进一步研究表明培美曲塞作为治疗晚期NSCLC二线治疗药物在经济效益上较多西他赛占优。

2009年Ciuleanu等[7]报告了一项随机、双盲的Ⅲ临床研究结果，该研究比较了培美曲塞与安慰剂维持治疗的疗效，其结果显示：培美曲塞组较安慰剂组明显延长了PFS和OS，在腺癌NSCLC亚组受益更加明显。

Klein等[8]又从经济效益方面研究培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌NSCLC患者，其结果表明培美曲塞能够获得较好的经济效益。

但是应用晚期非小细胞肺癌，培美曲塞进行维持治疗是否优于疾病进展后的二线治疗，本研究针对此问题进行初步的探索。

通过对81例晚期非小细胞肺癌患者经过一线治疗后进行培美曲塞维持治疗和二线治疗。

对比结果显示，与二线治疗组相比，早期维持治疗的总生存期有延长的趋势，但差异无统计学意义；其无进展生存期却比二线治疗组显著延长，血液学与非血液学的不良反应发生率接近，并无统计学差异。

亚组分析显示，相比鳞癌患者，腺癌患者更能从培美曲塞中获益明显。

问题是，同样的病理类型患者，在相同的治疗治疗方案下却获得不同的治疗效果。

为此，个体化的治疗成为了治疗晚期非小细胞肺癌的发展趋势。

Gomez等[9]进行的一项Ⅱ期临床试验结果表明，胸腺核苷酸TS低表达与培美曲塞的疗效有关，TS≤71的患者比TS＞71患者对PEM的疗效更好。

还有研究者认为TS的表达水平与培美曲塞的浓度呈剂量依赖性，TS表达过度表达在培美曲塞的耐药中起重要作用，并可能成为预测培美曲塞治疗肺癌的疗效的一分子标志物[10]。

目前大多数研究都发现肺癌患者中腺癌比鳞癌在培美曲塞的治疗中获益更大，然而Chang等[11]通过免疫组化检测TS的表达，发现它与肺癌病理类型无相关性，所以检测TS的表达水平可能使更多的人受益，不论是腺癌还是鳞癌，同时还可以减少不必要的过度治疗和有害治疗。

总之，提早应用培美曲塞单药维持治疗经一线治疗后的晚期NSCLC较二线治疗的疗效好，可有效延缓疾病进展，具有可接受的安全性和耐受性。

参考文献[1]Seve P，Reiman T，Dumontet C.The role of betaIII tubulin in predicting chemoresistance in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2010，67（2）：136-143.[2]Pfister D G，Johnson D H，Azzoli C G，et al.American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline：update2003[J].J Clin Oncol，2004，22（2）：330-353.[3]Goldie J H，Coldman A J，Gudauskas G A.Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy[J].Cancer Treat Rep，1982，66（3）：439-449.[4]Day R S.Treatment sequencingasymmetry，and uncertainty：protocol strategies for combination chemotherapy[J].Cancer Res，1986，46（8）：3876-3885.[5]Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxl in non-small cell lung cancer（NSCLC）（abst）[C].Proc ASCO，2006：7133.[6]Asukai Y，Valladares A，Camps C，et al.Cost-effectiveness analysis of pemetrexed versus docetaxel in the second-line treatment of non-small cell lung cancer in Spain：results for the non-squamous histology population[J].BMC Cancer，2010，10（1）：26.[7]Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，et al.Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer：a randomised，double-blind，phase3study[J].Lancet，2009，374（9699）：1432-1440.[8]Klein R，Wielage R，Muehlenbein C，et al.Cost-effectiveness of pemetrexed as first-line maintenance therapy for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，5（8）：1263-1272.[9]Gomez H L，Santillana S L，Vallejos C S，et al.A phase II trial of pemetrexed in advanced breast cancer：clinical response and association with molecular target expression[J].Clin Cancer Res，2006，12（3Pt1）：832-838.[10]Ozasa H，Oguri T，Uemura T，et al.Significance of thymidylate synthase for resistance to pemetrexed in lung cancer[J].Cancer Sci，2010，101（1）：161-166.[11]Chang M H，Ahn J S，Lee J，et al.The efficacy of pemetrexed as a third-or fourth-line therapy and the significance of thymidylate synthase expression in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2010，69（3）：323-329.（收稿日期：2012-08-24）（编辑：陈春梅）。