晚期非小细胞肺癌一线和维持治疗的选择
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Targeted Therapy
Afatinib Bevacizumab
Platinum Chemotherapy
Cisplatin Carboplatin
Nonplatinum Chemotherapy
Paclitaxel Docetaxel
Crizotinib
Erlotinib
None
Albumin-bound paclitaxel
C. 肺穿刺活检的突变研究
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C为最佳选择
−患者为女性、不吸烟、腺癌，肺穿刺活检基因
突变研究是最好的选择。
−若EGFR基因突变阳性（19缺失或21外显子
L858R，可应用厄洛替尼或吉非替尼治疗。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案A为合理的选择
−NSCLC二线治疗的药物包括多西他赛、培美曲
组织少未行EGFR及ALK基因状态检测
诊断：晚期非小细胞肺癌（T1N2M1b，Ⅳ期），低分化腺癌。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
选择哪种治疗方案？
A. 紫杉醇+卡铂
B. 培美曲塞+卡铂+贝伐单抗
C.吉西他滨+卡铂
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案B为最佳选择
−晚期肺腺癌，无手术指征 −EGFR状态不明的非鳞NSCLC，无咯血，NCCN优先推荐化 疗联合贝伐单抗 −ECOG E4599表明，非鳞NSCLC，化疗（例如，紫杉醇+ 卡铂）联合贝伐单抗效果优于单纯化疗。 −非鳞NSCLC，培美曲塞+铂方案优于吉西他滨+铂。
−培美曲塞+贝伐单抗+卡铂方案是有效的，它结合了两者 的优点，延长生存期和较低的毒性
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案A为次选
−可以作为一线治疗晚期NSCLC −ECOG E4599实验研究证明了贝伐单抗联合紫 杉醇联+卡铂方案的优越性。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C为次选
−吉西他滨联合铂类方案治疗NSCLC鳞癌优于培 美曲塞联合铂类方案 −治疗非鳞癌细胞NSCLC劣于，培美曲塞联合铂 类方案。
Morphologic analysis
Tumor genotyping
IHC, special stains
Tumor biomarkers
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
Interactive Decision Support Tool: 1 Tool; 6 Expert Recommendations
济南军区肿瘤学研究所
EGFR敏感性突变患者一线EGFR-TKI和化疗的比较
Study
NEJ002[1,2]
Treatment
Gefitinib vs carbo/pac
N
230
Median PFS, Mos (P Value)
10.8 vs 5.4 (< .001)
Median OS, Mos (P Value)
177
165 174 345 364
9.2 vs 6.3 (< .0001)
13.7 vs 4.6 (< .0001) 9.7 vs 5.2 (< .0001) 11.1 vs 6.9 (.001) 11.0 vs 5.6 (< .0001)
36 vs 39 (.443)
22.7 vs 28.9 (.69) 19.3 vs 19.5 (.87) Not reported Not reported
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
一线EGFR-TKI RCTs研究Meta分析: 改善PFS
Study HR (95% CI) HR (95% CI)
EGFR mutation positive or ALK positive Erlotinib, gefitinib, afatinib, or crizotinib Nonsquamous Good PS Poor PS
Squamous
Single-agent or combination chemotherapy
替尼维持治疗合理。
−此患者EGFR状态未知
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
维持治疗
−患者接受3个月的贝伐单抗维ห้องสมุดไป่ตู้治疗。
−耐受了良好，但是现在出现了疲劳和气短。
−胸腹部CT显示：肺部病灶增大，肿大淋巴结增 多。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
下一步如何做
A. 多西他赛二线治疗
B. 厄洛替尼二线治疗
济南军区肿瘤学研究所
厄洛替尼减量后持续用药
−将厄洛替尼减量至100mg口服1/日，患者临床
症状改善了，能正常生活。
−患者继续接受较低剂量的厄洛替尼治疗，1.5年
后病情仍然处于缓解状态。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
Proposed Treatment Algorithm
Systemic Therapy for NSCLC in 2014
济南军区肿瘤学研究所
答案A为次选
−厄洛替尼150mg口服1/日出现明显的毒性反应
−如果毒性继续，尽管有效，患者可能因不能耐
受而停止治疗。
−再次以较低的剂量开始治疗
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C错误选择
−停用厄洛替尼可缓解不良反应
−终止治疗，病情会反复 −应该在较低剂量开始治疗
济南军区总医院
Etoposide
Gefitinib
None
Gemcitabine
Pemetrexed Vinorelbine None
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
An Expert Insight Is Shown With Each Expert’s Treatment Recommendations
济南军区总医院
1. Inuoe A, et al. Ann Oncol. 2013;24:54-59. 2. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 3. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 4. Mitsudomi T, et al. ASCO 2012. Abstract 7521. 5. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 6. Zhang C, et al. ASCO 2012. Abstract 7520. 7. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 8. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334. 9. Wu YL, et al. Lancel Oncol. 2014;15:213-222.
济南军区肿瘤学研究所
二线诊断和治疗
−肺穿刺活检行分子病理诊断示：KRAS野生型
、EGFR19外显子缺失突变。
−厄洛替尼150mg口服1/日，治疗2个月后影像
学检查疗效评价PR
−毒性反应：腹泻（每日大便3-4次），颜面部和
躯干痤疮样皮疹，轻微疲劳。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
下一步该怎么做？
A. 厄洛替尼原剂量继续
晚期非小细胞肺癌一线和维持治 疗的选择
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
PET/CT检查
右肺上叶3cm肿块 肺门及纵隔淋巴结转移， T5溶骨性破坏 以上病变君FDG高代谢
病例讨论
患者女性，46岁，气短和持续性咳嗽就诊
无咯血及痰中带血 不吸烟 无体重下降 KPS: 100分
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
IV期肺癌的治疗模式的改变 : 2002-2014
HER2
EGFR mutants
ALK
ROS/RET BRAF
KRAS
KRAS
Adeno
LCC-NOS
SCC
SCLC
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
病理学诊断模式的演变 . . .
Tissue sent to pathology
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
诱导化疗
−患者接受贝伐单抗/培美曲塞/卡铂方案治疗2周期 −叶酸、维生素B12及地塞米松预防培美曲塞的毒副 作用 −两周期治疗后，疗效评价为PR −无出血、高血压、血液学毒性及蛋白尿 −继续原方案2周期，再次评价疗效趋于稳定
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
是否需要维持治疗？若需要，采用何种维 持治疗方案
塞、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼
−多西他赛疗效与培美曲塞和厄洛替尼相似
−多西他赛毒性较强。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案B为亦为合理选择
−EGFR状态未知情况下，厄洛替尼作为二线治
疗也是一个理性的选择
−BR.21试验显示EGFR野生型者有效率约9%
−EGFR敏感性突变患者的有效率更高
济南军区总医院
In the IDST (Available at: http://clinicaloptions.com/WorldNSCLCtool), the above 6 variables were used to make treatment decisions.
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
Experts Were Asked How They Would Treat Patients, With the Following Options
A. 贝伐单抗单药
B. 培美曲塞单药
C. 厄洛替尼单药
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案A为最佳选择
−一线贝伐单抗+培美曲塞+卡铂方案有效，
NCCN指南推荐维持治疗的1类证据
−E4599研究证明贝伐单抗用于维持治疗有效 −贝伐单抗和培美曲塞联合使用，近延长了PFS ，总生存并没有获益
济南军区总医院
30.5 vs 23.6 (.31)
WJTOG3405[3,4]
OPTIMAL[5,6] EURTAC[7] LUX-Lung 3[8] LUX-Lung 6[9]
Gefitinib vs cis/doc
Erlotinib vs carbo/gem Erlotinib vs plt-based CT Afatinib vs cis/pem Afatinib vs cis/gem
B. 厄洛替尼减量为100mg
C. 停用厄洛替尼
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案B为合理的选择
−厄洛替尼减量至100mg继续口服1/日是最佳治 疗选择
−厄洛替尼150mg口服1/日出现了明显的毒性
−减量33％可降低毒性提高耐受性，且疗效不变 −值得注意的是皮疹的情况反映药物疗效。
济南军区总医院
既往史
无高血压、糖尿病、呼吸和心血管疾病 无肺癌家族史 没有药物过敏史
细针穿刺活检病理
（右肺上叶）低分化腺癌 CK7（+）、CK20（-）、TTF-1（+）
头颅MRI检查
未发现颅内占位
查体无异常发现 化验
血常规、肝肾功能正常 肿瘤标志物正常 没有药物过敏史 无感染
Second line
Based on prior therapy
Based on prior therapy
*With docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine.
Updated from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.
Bevacizumab eligible
Bevacizumab ineligible First line
Platinum/pemetrexed (or other*) ± bevacizumab
Platinum/pemetrexed (or other*) Maintenance
End of first-line chemotherapy Bevacizumab, erlotinib , pemetrexed or observation Progression Chemotherapy by algorithm Based on prior therapy Erlotinib or pemetrexed or observation Based on Prior Therapy
济南军区肿瘤学研究所
答案B为次选
−单药培美曲塞作为维持治疗也是可以的，这是由于患者
是腺癌，而且患者的EGFR状况未知。 −培美曲塞不是最好的选择（2011年NCCN指南2B类证 据推荐），2012年以后1类证据推荐。
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答案C为次选
−如果EGFR（外显子19或21）突变，单药厄洛
Afatinib Bevacizumab
Platinum Chemotherapy
Cisplatin Carboplatin
Nonplatinum Chemotherapy
Paclitaxel Docetaxel
Crizotinib
Erlotinib
None
Albumin-bound paclitaxel
C. 肺穿刺活检的突变研究
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C为最佳选择
−患者为女性、不吸烟、腺癌，肺穿刺活检基因
突变研究是最好的选择。
−若EGFR基因突变阳性（19缺失或21外显子
L858R，可应用厄洛替尼或吉非替尼治疗。
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济南军区肿瘤学研究所
答案A为合理的选择
−NSCLC二线治疗的药物包括多西他赛、培美曲
组织少未行EGFR及ALK基因状态检测
诊断：晚期非小细胞肺癌（T1N2M1b，Ⅳ期），低分化腺癌。
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选择哪种治疗方案？
A. 紫杉醇+卡铂
B. 培美曲塞+卡铂+贝伐单抗
C.吉西他滨+卡铂
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济南军区肿瘤学研究所
答案B为最佳选择
−晚期肺腺癌，无手术指征 −EGFR状态不明的非鳞NSCLC，无咯血，NCCN优先推荐化 疗联合贝伐单抗 −ECOG E4599表明，非鳞NSCLC，化疗（例如，紫杉醇+ 卡铂）联合贝伐单抗效果优于单纯化疗。 −非鳞NSCLC，培美曲塞+铂方案优于吉西他滨+铂。
−培美曲塞+贝伐单抗+卡铂方案是有效的，它结合了两者 的优点，延长生存期和较低的毒性
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答案A为次选
−可以作为一线治疗晚期NSCLC −ECOG E4599实验研究证明了贝伐单抗联合紫 杉醇联+卡铂方案的优越性。
济南军区总医院
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答案C为次选
−吉西他滨联合铂类方案治疗NSCLC鳞癌优于培 美曲塞联合铂类方案 −治疗非鳞癌细胞NSCLC劣于，培美曲塞联合铂 类方案。
Morphologic analysis
Tumor genotyping
IHC, special stains
Tumor biomarkers
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Interactive Decision Support Tool: 1 Tool; 6 Expert Recommendations
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EGFR敏感性突变患者一线EGFR-TKI和化疗的比较
Study
NEJ002[1,2]
Treatment
Gefitinib vs carbo/pac
N
230
Median PFS, Mos (P Value)
10.8 vs 5.4 (< .001)
Median OS, Mos (P Value)
177
165 174 345 364
9.2 vs 6.3 (< .0001)
13.7 vs 4.6 (< .0001) 9.7 vs 5.2 (< .0001) 11.1 vs 6.9 (.001) 11.0 vs 5.6 (< .0001)
36 vs 39 (.443)
22.7 vs 28.9 (.69) 19.3 vs 19.5 (.87) Not reported Not reported
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济南军区肿瘤学研究所
一线EGFR-TKI RCTs研究Meta分析: 改善PFS
Study HR (95% CI) HR (95% CI)
EGFR mutation positive or ALK positive Erlotinib, gefitinib, afatinib, or crizotinib Nonsquamous Good PS Poor PS
Squamous
Single-agent or combination chemotherapy
替尼维持治疗合理。
−此患者EGFR状态未知
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
维持治疗
−患者接受3个月的贝伐单抗维ห้องสมุดไป่ตู้治疗。
−耐受了良好，但是现在出现了疲劳和气短。
−胸腹部CT显示：肺部病灶增大，肿大淋巴结增 多。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
下一步如何做
A. 多西他赛二线治疗
B. 厄洛替尼二线治疗
济南军区肿瘤学研究所
厄洛替尼减量后持续用药
−将厄洛替尼减量至100mg口服1/日，患者临床
症状改善了，能正常生活。
−患者继续接受较低剂量的厄洛替尼治疗，1.5年
后病情仍然处于缓解状态。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
Proposed Treatment Algorithm
Systemic Therapy for NSCLC in 2014
济南军区肿瘤学研究所
答案A为次选
−厄洛替尼150mg口服1/日出现明显的毒性反应
−如果毒性继续，尽管有效，患者可能因不能耐
受而停止治疗。
−再次以较低的剂量开始治疗
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C错误选择
−停用厄洛替尼可缓解不良反应
−终止治疗，病情会反复 −应该在较低剂量开始治疗
济南军区总医院
Etoposide
Gefitinib
None
Gemcitabine
Pemetrexed Vinorelbine None
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济南军区肿瘤学研究所
An Expert Insight Is Shown With Each Expert’s Treatment Recommendations
济南军区总医院
1. Inuoe A, et al. Ann Oncol. 2013;24:54-59. 2. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 3. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 4. Mitsudomi T, et al. ASCO 2012. Abstract 7521. 5. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 6. Zhang C, et al. ASCO 2012. Abstract 7520. 7. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 8. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334. 9. Wu YL, et al. Lancel Oncol. 2014;15:213-222.
济南军区肿瘤学研究所
二线诊断和治疗
−肺穿刺活检行分子病理诊断示：KRAS野生型
、EGFR19外显子缺失突变。
−厄洛替尼150mg口服1/日，治疗2个月后影像
学检查疗效评价PR
−毒性反应：腹泻（每日大便3-4次），颜面部和
躯干痤疮样皮疹，轻微疲劳。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
下一步该怎么做？
A. 厄洛替尼原剂量继续
晚期非小细胞肺癌一线和维持治 疗的选择
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
PET/CT检查
右肺上叶3cm肿块 肺门及纵隔淋巴结转移， T5溶骨性破坏 以上病变君FDG高代谢
病例讨论
患者女性，46岁，气短和持续性咳嗽就诊
无咯血及痰中带血 不吸烟 无体重下降 KPS: 100分
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
IV期肺癌的治疗模式的改变 : 2002-2014
HER2
EGFR mutants
ALK
ROS/RET BRAF
KRAS
KRAS
Adeno
LCC-NOS
SCC
SCLC
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
病理学诊断模式的演变 . . .
Tissue sent to pathology
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
诱导化疗
−患者接受贝伐单抗/培美曲塞/卡铂方案治疗2周期 −叶酸、维生素B12及地塞米松预防培美曲塞的毒副 作用 −两周期治疗后，疗效评价为PR −无出血、高血压、血液学毒性及蛋白尿 −继续原方案2周期，再次评价疗效趋于稳定
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
是否需要维持治疗？若需要，采用何种维 持治疗方案
塞、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼
−多西他赛疗效与培美曲塞和厄洛替尼相似
−多西他赛毒性较强。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案B为亦为合理选择
−EGFR状态未知情况下，厄洛替尼作为二线治
疗也是一个理性的选择
−BR.21试验显示EGFR野生型者有效率约9%
−EGFR敏感性突变患者的有效率更高
济南军区总医院
In the IDST (Available at: http://clinicaloptions.com/WorldNSCLCtool), the above 6 variables were used to make treatment decisions.
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
Experts Were Asked How They Would Treat Patients, With the Following Options
A. 贝伐单抗单药
B. 培美曲塞单药
C. 厄洛替尼单药
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案A为最佳选择
−一线贝伐单抗+培美曲塞+卡铂方案有效，
NCCN指南推荐维持治疗的1类证据
−E4599研究证明贝伐单抗用于维持治疗有效 −贝伐单抗和培美曲塞联合使用，近延长了PFS ，总生存并没有获益
济南军区总医院
30.5 vs 23.6 (.31)
WJTOG3405[3,4]
OPTIMAL[5,6] EURTAC[7] LUX-Lung 3[8] LUX-Lung 6[9]
Gefitinib vs cis/doc
Erlotinib vs carbo/gem Erlotinib vs plt-based CT Afatinib vs cis/pem Afatinib vs cis/gem
B. 厄洛替尼减量为100mg
C. 停用厄洛替尼
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案B为合理的选择
−厄洛替尼减量至100mg继续口服1/日是最佳治 疗选择
−厄洛替尼150mg口服1/日出现了明显的毒性
−减量33％可降低毒性提高耐受性，且疗效不变 −值得注意的是皮疹的情况反映药物疗效。
济南军区总医院
既往史
无高血压、糖尿病、呼吸和心血管疾病 无肺癌家族史 没有药物过敏史
细针穿刺活检病理
（右肺上叶）低分化腺癌 CK7（+）、CK20（-）、TTF-1（+）
头颅MRI检查
未发现颅内占位
查体无异常发现 化验
血常规、肝肾功能正常 肿瘤标志物正常 没有药物过敏史 无感染
Second line
Based on prior therapy
Based on prior therapy
*With docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine.
Updated from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.
Bevacizumab eligible
Bevacizumab ineligible First line
Platinum/pemetrexed (or other*) ± bevacizumab
Platinum/pemetrexed (or other*) Maintenance
End of first-line chemotherapy Bevacizumab, erlotinib , pemetrexed or observation Progression Chemotherapy by algorithm Based on prior therapy Erlotinib or pemetrexed or observation Based on Prior Therapy
济南军区肿瘤学研究所
答案B为次选
−单药培美曲塞作为维持治疗也是可以的，这是由于患者
是腺癌，而且患者的EGFR状况未知。 −培美曲塞不是最好的选择（2011年NCCN指南2B类证 据推荐），2012年以后1类证据推荐。
济南军区总医院
济南军区肿瘤学研究所
答案C为次选
−如果EGFR（外显子19或21）突变，单药厄洛