ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍PPT培训课件
肺癌靶向治疗进展PPT课件
结论：舒尼替尼维持治疗是安全的，可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期
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谢谢
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后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期
结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显
结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者（2015年肺癌NCCN指南）
CSF-1R， Flt-1/3和PDGFRβ，对具有突变激酶依赖性的癌细胞（即FLT3）最有效。卡铂和紫杉
醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS
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多靶点药物治疗SCLC
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多靶点药物治疗SCLC
化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一 项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504（联盟）
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赛可瑞克唑替尼胶囊服用方法和饮食禁忌
辉瑞赛可瑞克唑替尼（Xalkori）服用方法和饮食禁忌本文由印康源海外医疗整理提供，辉瑞研发的赛可瑞克唑替尼胶囊是Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
辉瑞面向印度市场，开发了品牌名称为Crizalk的印度版克唑替尼，另外还有印度本地品牌的克唑替尼（微信：yinkangyuan88）。
不论是哪个版本的克唑替尼，在开始治疗之前和服用过程中都有一些注意事项。
在开始治疗之前，医生可能会进行测试，以确保克唑替尼是您的肺癌类型的最佳治疗。
服用方法剂量和时间需医生处方。
不要加大或者减少药量或超过推荐的时间。
克唑替尼的推荐剂量为250mg，每天服用两次可以带食物或者不带食物服用不要粉碎，咀嚼，溶解或打开克唑替尼胶囊，整个吞下为了确保这种药物对病情有帮助，而且不会造成有害影响，血细胞和肝功能可能需要经常检测。
心脏功能可能需要使用心电图（ECG或EKG）进行测试。
根据这些测试的结果，癌症治疗可能会延迟未经医生允许，不要停止服用药物在室温下储存，远离湿气和热量，不用时请将瓶子盖紧。
如果忘记服用克唑替尼，如果记起，尽快服用，但是如果距离下次用药已经不足6小时，那么忽略掉这一次用药，按照正常药量和用药时间服药。
尽量避免在治疗期间进食葡萄柚和西柚汁。
有些药物可能会与克唑替尼产生相互作用。
华法林（Coumadin，Jantoven）等血液稀释剂环孢素（Gengraf，Neoral，Sandimmune），西罗莫司（Rapamune）或他克莫司（Prograf）地塞米松（Cortastat，Dexasone，Solurex，DexPak）地高辛（洋地黄，Lanoxin，Lanoxicaps）异烟肼（用于治疗结核病）尼卡地平（Cardene）匹莫齐特（Orap）圣约翰草茶碱（Elixophyllin，Theo-24，Theochron，Uniphyl）红霉素（E.E.S.，EryPed，Ery-Tab，Erythrocin，Pediazole），利福布丁（Mycobutin），利福平（Rifadin，Rifater，Rifamate），利福喷汀（Priftin）或泰利霉素（Ketek）去甲丙咪嗪（Norpramin），多塞平（Sinequan，Silenor），艾司西酞普兰（Lexapro），米氮平（Remeron），奈法唑酮，舍曲林（Zoloft），曲唑酮（Desyrel，Oleptro），三甲吡啶（Surmontil）或文拉法辛（Effexor）如伊曲康唑（Sporanox），酮康唑（Nizoral），咪康唑（Oravig）或伏立康唑（Vfend）等抗真菌药物司可巴比妥（Seconal），戊巴比妥（Nembutal）或苯巴比妥（Solfoton）等巴比妥类麦角胺（Ergomar，Cafergot）或二氢麦角胺（D.H.E.45，Migranal鼻喷雾剂）普鲁卡因胺（Procan，Pronestyl）或奎尼丁（Quin-G）等心脏节律药物阿扎那韦（Reyataz），地拉呋啶（Delavirdine），依非韦伦（Efavirenz），依地韦林（Etivirenz），依地韦林（Etravirine），茚地那韦（Crixivan），奈非那韦（Viracept），奈韦拉平（Viramune），利托那韦（Norvir，Kaletra）或沙奎那韦（Invirase）非氨酯（Felbatol），奥卡西平（Trileptal），苯妥英（Dilantin），扑米酮（Mysoline）或丙戊酸（Depakene，Stavzor）以上未列出所有可能与克唑替尼产生相互作用的药物，还有许多其他药物可以与克唑替尼相互作用。
ALK抑制剂比较
A L K 抑制剂比较1、基本信息2、有效率比较注：一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（ 75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*。
3、副作用比较（1）Crizotinib/ 克唑替尼在研究A和B中，有局部晚期或转移 ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib250mg 口服每天2次。
其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。
在研究A和B中分别44%和 29%患者减低剂量。
在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为 6%和在研究B中为3%。
跨越两项研究最常见不良反应（＞ 25%）视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。
在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少 4%患者。
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量 28天内。
10例％）患者死于研究药物首次剂量的 28天内。
死亡原因包括疾病进展（32例患者），呼吸事件（9），和其它（4）。
呼吸原因死亡包括肺炎（2），缺氧（2），ARDS（1）,呼吸困难（1），肺炎（1），脓胸（1），和肺出血（1）。
其它死亡原因包括脓毒性休克， DIC心血管事件，和由于未知原因死亡（各1）。
大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究 A和B频数4/255%）患者。
所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
（2）A P26113一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%）,最常见的3-4 级副作用是肺炎（7%）,咳嗽（4%）,呼吸困难（4%），缺氧（4%）,胸水（4%）。
二期临床中主要的副作用是恶心（38%）,乏力（34%）和腹泻（32%）, 3级以上副作用少见，主要是呼吸困难（4%）乏力（3%）腹泻（2%）,缺氧（2%）和肺炎（2%）。
克唑替尼中文说明书
克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。
【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。
【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。
ALK全程管理
Brigatinib(AP26113)
• Brigatinib对 ALK 重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性。R. Rosell教授汇报的Ⅰ/Ⅱ期单臂开放标签的多中心研究(n=137)中6，既 往接受克唑替尼治疗的、可评价的ALK阳性NSCLC患者(n=70)ORR为 71%，中位无进展生存(PFS)期为13.4个月。brigatinib治疗克唑替尼耐 药的患者有一定的抗肿瘤活性;未接受克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC患者ORR为100%，包括患者基线有脑转移(可测量病灶的患者 中颅内ORR为53%)。
• ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代 动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。
Alectinib
• Alectinib，二代ALK-TKI，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性 ，其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数克唑替尼耐 药的ALK突变。2016年JCO的II期，经一线TKI治疗的ALK重排患者应用 Alectinib， ORR为50%，中位缓解持续时间是11.2月。备受关注的是 Alectinib在CNS作用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中，CNS ORR为57%。在23例基线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中，10 例（43%）达到了CNS CR。在治疗的第12个月，33名患者（24.8%） CNS进展，43名患者（33.2%）非CNS进展，随着时间的推移，非CNS较 CNS更早出现进展发生率的升高，而死亡累计发生率升高速度显著低于 其他事件。提示Alectinib在治疗ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期 非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且耐受性良好，有望为该类 患者提供更优的治疗选择。
克唑替尼的全面解析
克唑替尼的主要作用
克唑替尼的抗肿瘤作用
克唑替尼是一种有效的抗癌药物，能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
克唑替尼的靶向治疗机制
克唑替尼通过靶向特定的分子靶点，阻断癌细胞的信号传导，从而抑制其生长和繁殖。
克唑替尼的临床应用范围
克唑替尼主要用于治疗某些类型的肺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤，具有较好的疗效和耐受性。
克唑替尼的疗效评估结果
根据临床试验数据，克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌方面表现出良好的 疗效。
克唑替尼的研究进展
克唑替尼的新药研发动态
克唑替尼的研发进展
该药物已进入临床试验阶段，显示出良好的疗效和安全性。
克唑替尼的适应症范围
主要用于治疗非小细胞肺癌，对其他癌症也有一定的治疗效果。
克唑替尼的市场前景
克唑替尼对患者社交活动的影响
克唑替尼可能使患者情绪低落，影 响其参与社交活动的积极性。
克唑替尼对家庭经济的影响
01
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克唑替尼的药品价格
克唑替尼作为治疗肺癌的靶向药物 ，其价格较高，给患者家庭经济带 来压力。
克唑替尼的医保报销情况
虽然克唑替尼已纳入医保目录，但 部分地区报销比例较低，仍需自费 部分费用。
克唑替尼的经济负担对家庭的影响
长期使用克唑替尼可能导致家庭 经济负担加重，影响生活质量和 家庭成员的福利。
克唑替尼对社会医疗资源的影响
克唑替尼的高昂价格
克唑替尼的价格昂贵，给患者带来 了经济负担，增加了社会医疗资源 的压力。
克唑替尼的疗效与副作用
克唑替尼虽然对某些癌症有显著疗 效，但也存在一些副作用，需要额 外的医疗资源进行管理和处理。
克唑替尼对特定癌症的影响
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ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展课件
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无进展生存期 (%)
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Alectinib
克唑替尼
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克唑替尼
Alectinib
No. at Risk
月
10.4 月
分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2) 种族 (亚裔 vs 非亚裔) 脑转移 (有 vs 无)
N=286
Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008
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ALEX主要终点：研究者评估的PFS
Alectinib PFS获益显著
Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008
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Alectinib vs crizotinib：J-ALEX
首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究
首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK
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J-ALEX：Alectinib显著延长PFS
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ALK 阳性NSCLC治疗现状－Ceritinib
克唑替尼合理用药要点
克唑替尼合理用药要点
通用名:克唑替尼胶囊
制剂与规格:胶囊:200mg、250mg
适应证:
1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
2.ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
合理用药要点:
1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK 检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。
2.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。
3.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常，治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次患者的肝功能，严重肝损伤患者禁用。
4.如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量:（1）第一次减少剂量:口服，200mg，每日两次；（2）第二次减少剂量:口服，250mg，每日一次如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。
5.目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。
克唑替尼是一种CYP3A的中度抑制剂。
体外研究表明，尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂，但在临床上不会发生药物相互作用。
6.用于cMET14外显子跳跃 NSCLC突变的晚期患者。
间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件
对于轻度不良反应，可通过调整药物剂量或对症治疗进行缓解。对于重度不良反应，应立即停药并采取相应 的治疗措施。
预防措施
在使用ALK抑制剂前，应对患者进行全面的评估，包括肝功能、肾功能、心电图等检查。同时，在治疗过程 中应密切监测患者的各项指标，及时发现并处理可能出现的不良反应。
05
专家观点与争议问题探讨
目的
制定针对ALK-TKI治疗晚期NSCLC的中国专家建议，为临床 医生提供规范化、个体化的治疗指导，改善患者生存质量。
国内外研究现状及发展趋势
01
国内研究现状
国内在ALK-TKI治疗晚期NSCLC领域已积累一定经验，多项临床研究证
实了其疗效和安全性，但仍存在诸多挑战和问题。
02
国外研究现状
国外在ALK-TKI治疗晚期NSCLC方面已取得显著进展，新型药物和联合
禁忌症
对于ALK阴性的非小细胞肺癌患者，或未经ALK检测的患者，不建议使用ALK抑制剂进行治疗。此外 ，对于妊娠期妇女和哺乳期妇女，也应避免使用此类药物。
治疗方案选择及调整策略
一线治疗方案
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线治疗可选择克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等 ALK抑制剂进行治疗。
二线及后线治疗方案
不同ALK-TKIs药物之间在疗效和安全性方面存 在一定的差异，因此需要根据患者的具体情况 选择合适的药物进行治疗。
药物安全性及耐受性评估
ALK-TKIs药物的安全性及耐受性 良好，大多数患者能够耐受治疗
。
常见的不良反应包括恶心、呕吐 、腹泻、疲劳等，但多为轻度至 中度，且可通过调整药物剂量或
对症治疗进行缓解。
强调间变性淋巴瘤激酶酪氨酸 激酶抑制剂（ALK-TKIs）在晚 期非小细胞肺癌治疗中的重要
ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望ppt课件
诊疗经过
遵循NCCN指南，行组织EGFR基因突变检测，19、21外显子均为野生型，再行ALK基因突变检测，2013-07-20北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交（FISH ）法检测EML4-ALK基因突变阳性。
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诊疗经过
在此期间，积极对症支持，胸腔及心包积液穿刺引流，但病情迅速恶化，恶性浆膜腔积液增长迅速，患者出现心包填塞症状，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）给予心包开窗术及气管插管呼吸机辅助通气并转入ICU。患者高热，考虑阻塞性肺炎，给予广谱抗感染治疗效果不佳。
*
肺原发印戒细胞癌(SRC ) 临床病例分享
*
前言
印戒细胞癌（SRC）是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌，常发生于胃肠道、乳腺、膀胱等部位，而肺脏原发的SRC却非常罕见，国外报道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前国内只有屈指可数的散在个案报道。
克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较
*
NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗
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4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应 对策略
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克唑替尼的耐药性概述
治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的 ALK融合基因拷贝数增加 旁路的激活可造成 ALK 信号短路、或致癌基因依赖丢失 （如EGFR、 IGF-1R、 MET) - 肿瘤的异质性 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体， 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果
*
3.克唑替尼的作用机制和临床数据
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作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS1 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌
克唑替尼中文说明书
克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。
【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。
【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。
ALK详解——精选推荐
ALK详解写在前⾯的话：本⼈私下是⼀枚⼩⼩技术员，闲来⽆事开了这样⼀个公众号，刚开始写⼀些简单易懂的东西，很感谢我的朋友和同事的⿎励与⽀持，这是我坚持下去的动⼒。
ALK基因ALK最早是在间变性⼤细胞淋巴瘤(ALCL)的⼀个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)。
它是继EGFR之后肺癌中⼜⼀很重要的驱动基因。
ALK 可与多种基因发⽣融合，融合的发⽣激活了与细胞存活和增殖相关的信号转导通路，进⽽引起肿瘤的发⽣。
EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为 NSCLC的⼀种特殊亚型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。
ALK 也与其他基因融合⽽实现活化，如与 PTPN3、TFG、KIF5B、KLC1、STRN、TPR 及 HIP1 基因等。
与EGFR突变⼈群相⽐，ALK融合⼈群年龄更轻，如下图。
也就是说，ALK这类疾病与EGFR这类疾病⽆论是从驱动基因、病因还是从临床病理特征和预后来说都是不⼀样的，这也从另外⼀个⾓度说明对于患者光检测EGFR是远远不够的，ALK也是⾼频⽽且特异的分⼦亚型。
西⽅ NSCLC 患者 ALK 融合基因阳性率约为 3-7%，中国NSCLC 患者阳性率约为 3-11%，⽽在EGFR、KRAS、⼈表⽪⽣长因⼦受体2 或 TP53 等基因⽆突变的 NSCLC 患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国 EGFR 和 KRAS均为野⽣型的腺癌患者，ALK 融合基因的阳性率⾼达30-42% 。
ALK基因抑制剂⽬前，在ALK突变阳性的⾮⼩细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。
克唑替尼（Crizotinib）是⼀种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作⽤靶点的⼝服⼩分⼦抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8⽉26⽇获FDA批准上市，2016年3⽉10⽇获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。
药物Crizotinib(克唑替尼)合成检索总结报告
药物Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告
一、Crizotinib（克唑替尼）简介
Crizotinib（克唑替尼）是ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。
Crizotinib（克唑替尼）分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效，适用于间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期等。
Crizotinib（克唑替尼）分子结构式如下:
英文名称：Crizotinib
中文名称：克唑替尼
本文主要对Crizotinib（克唑替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Crizotinib（克唑替尼）合成路线
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线一：
Crizotinib（克唑替尼）19合成路线二：
三、Crizotinib（克唑替尼）合成检索总结报告(一) Crizotinib（克唑替尼）中间体3的合成方法一
(二) Crizotinib （克唑替尼）中间体3的合成方法二
(三) Crizotinib （克唑替尼）中间体5的合成
(四) Crizotinib（克唑替尼）中间体6的合成方法一。
ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗
ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗今天讲讲ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗相关知识。
EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。
ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%～5%,对ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。
克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。
二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、恩莎替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。
随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。
目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK 抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。
ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。
目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。
目前已知的ALK亚型分析如下：EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。
肿瘤精准靶向治疗ppt课件
No. Patients 8 8
Median Survival 15.5 mos 6.8 mos
P 0.0028
ERCC1表达与铂类药物疗效相关 的临床数据
ERCC1低表达患者，能从铂类辅助化疗中获益.
BRCA1/2表达与铂类药物疗效 相关的临床数据
BRCA1过度表达 •铂类耐药的预测因子 •抗微管类药物的敏感因子
药物代表：西妥昔（默克）；贝伐单抗（罗 氏）。
基因EGFR热点突变位点
•EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21 •耐药突变：T790M
➢靶向药物西妥昔单抗靶标——K-ras基因检测
✓ NCCN明确指出西妥昔单抗（爱必妥）用药 之前须检测K-ras基因突变检测；
野生型 突变型
✓ K-ras突变型患者并不能从抗EGFR治疗（爱 必妥）中获益,反而徒增不良反应危险和治 疗费用；
•化疗前后CTC数量都少于阈值 的患者无进展生存期和 总生存期明显高于只有一次测出CTC数量少于阈值的患
乳腺癌阈值5，结直者肠癌。阈值3，前列腺癌阈值5
为什么要选择使用CTC系统? 唯一的标准化，自动化循环肿瘤细胞计数系统 具可重复性和高敏感度 系统最低检测限度：7.5ml外周血中的1个肿瘤细胞
临床意义 预测无进展生存期和总生存期 转移性癌症的监护 疗效监控 复查（早于影像学发现疾病进展情况）
原发肿瘤血管 生成侵润
侵入血管内 凋亡的CTC
循环肿瘤细 胞（CTC）
循环肿瘤 微栓
（CTM）
上皮－间质 转化
（EMT）
侵润
转移
肿瘤细胞 扩增
血管生成
间质－上皮 转化
（MET）
侵入血管外 (CTC)
转移到骨 髓和其他
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每年癌症造成的生命价值损失*
肺癌 乳腺癌 结直肠癌
* 生命价值损失最高的3种癌症
ALK抑制剂克唑替尼的详 Th细e G介lob绍al EconYoambricofCf oetstalo.,f
C9ancer, American
J Natl Cancer Inst.
Cancer Society 2010 2008; 100:1755-1762
P PCb PC GC DC PCb PCb 贝伐单抗/ PCb
ORR 客观缓解率
17% 30% 21% 22% 17% 17% 15% 35%
OS 总生存期
6.7 月 8.8月 7.8月 8.1月 7.4月 8.1月 10.3月 12.3月
*非鳞非小细胞肺癌
C = 顺铂; Cb = 卡铂 D = 多西他赛; G = 吉西他滨
1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90
ALK抑制剂细克介唑绍替3. A尼me4的r.i2ch.a详tStnpie:C/g/asenelceeert.r4caSal.no, ccCeieArt.gyC,oaCvn.acAneccrceJersCFslaiencdts2A0&u1g1F;uig6su1t :r32e01s,222-200311116
肺癌的死亡
● 统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 ● IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 ● 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移
的癌症）的患者相对5年存活率为3.6%。
ALK抑制剂细克介唑绍替尼的h详ttp://. Accessed August 30, 2011
全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)
全球
新病例
死亡人数
发达国家
ALK抑制剂克唑替尼的详
细介绍
Jemal
7
et
al.,
CA
Cancer
J
Clin
2011;
61:69-90
肺癌的经济负担
● 肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间 接费用（比如生产力的损失）。
● 住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。 ● 早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。
治疗历史回顾
● 标准化疗对一般（未作选择的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤 活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2
– 对肺癌的生物学和病理学知识有限。 – 细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。 – 用细吸的少量样本进行活检。
● 最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌 分型。 – 可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。 – 现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。
ALK抑制剂克唑替尼的详 细介绍
2
1. 非小细胞肺癌的个体化治疗
ALK抑制剂克唑替尼的详 细介绍
3
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2011年肺癌发病率
● 全球年估计值1 – 160万新病例 （2008年数据）
● 美国年估计值2 – 221,130 新病例
● 约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 ● >50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）4
标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得 中度客观缓解率和总生存期的进展
TAX 3171
TAX 3202 JMEI3 BR.214
组
最佳支持疗法 （BSC）
多西他赛 75 多西他赛 100 长春瑞滨或 异环磷酰胺 多西他赛 75
他赛 100 多西他赛 培美曲塞
安慰剂 厄洛替尼
ORR 客观缓解率
10
ALK抑制剂克唑替尼的详 细介绍
101. Burris, Oncogene 2009; 28:S4-S13
2. Spiro et c，Thorax 2004; 59:828-836
标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢
CALGB 97301 ECOG 15942 ECOG 45993*
组
肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）
ALK抑制剂细克介唑绍替尼的详Kutiko8va et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54
肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症
● 非小细胞肺癌晚期 会造成患者和护理者生产力的严重损失。 ● 在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有
11 P = 紫杉醇
ALK抑制剂细克介唑绍替尼3. S的a12n.详.dLSlieclerhneilbtleaarul.1em, tN1aeeltw.,aNlE.,enJwglCEJlninMgOledJncM2o0el0d2620; 0030552;5;2:23354:14629:-9022-51-599068
-
5.5% 6%
1%
7% 11% 9% 9% <1% 9%
OS 总生存期4.6 月7Fra bibliotek5月 5.9月
5.6月
5.7月 5.5月 7.9月 8.3月 4.7月 6.7月
1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103
ALK抑制剂克唑替尼的详细 介绍
目录
1. 非小细胞肺癌的个体化治疗 2. ALK的生物学 3. 致癌驱动基因ALK的发现 4. ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史 5. ALK检测：方法概述 6. ALK抑制剂的作用机制和临床前数据 7. I期药代动力学数据 8. II期疗效、安全性和生活质量（QOL)数据 9. ALK抑制剂在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性 10. ALK抑制剂用于其他肿瘤类型以及靶点 11. ALK抑制剂研发/进行中的试验 12. 病理学和诊断指南
肺癌居于致死癌症首位
● 肺癌是最常见癌症的死因，每年有138万人死于肺癌 （占癌症总死亡人数的 18.2% ）1
● 美国2011年的估计值2 – 156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。
肺癌 结直肠癌 乳腺癌 前列腺癌
ALK抑制剂细克介唑绍替尼的2.详S1i.eJgeeml eatl5eatl.a, lC.,ACCAaCnacnecr eJrCJliCnli2n02110;116;16:211:629-2-9360