甲肝疫苗研制与应用(2007[1].8.7)
甲型肝炎疫苗的研发与生产制造过程
甲型肝炎疫苗的研发与生产制造过程甲型肝炎是一种由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性传染病，主要通过食物或水源传播。
甲型肝炎在全球范围内广泛存在，尤其在发展中国家和卫生条件较差地区的流行程度更高。
为了预防和控制甲型肝炎的传播，研发和生产甲型肝炎疫苗是非常重要的。
研发甲型肝炎疫苗需要经历多个阶段，包括预研阶段、临床试验阶段和注册申报阶段。
在预研阶段，科学家们通过研究甲型肝炎病毒的结构、生命周期和免疫机制等方面的知识，选择合适的疫苗候选物。
常见的甲型肝炎疫苗候选物包括灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗等。
在临床试验阶段，甲型肝炎疫苗需要进行一系列的临床试验，以评估其安全性、免疫原性和有效性。
首先是进行预临床试验，通过体外和动物模型研究，评估疫苗的毒性和免疫原性。
随后是进行临床试验，分为三个不同的阶段。
第一阶段是小规模的试验，主要评估疫苗的安全性和免疫原性。
第二阶段是中等规模的试验，进一步评估疫苗的安全性、免疫原性和剂量效应。
第三阶段是大规模的试验，通常包括数千名志愿者，用于评估疫苗的安全性、免疫原性、有效性和保护效果。
临床试验的结果将为后续的注册申报提供重要的数据支持。
在注册申报阶段，疫苗生产厂商需要提交一系列的注册文件，包括疫苗的质量控制数据、临床试验数据、生产工艺和质量管理体系等。
这些文件将由相关的药品监管机构进行评审和审批。
一旦获得批准，疫苗生产厂商可以开始进行大规模的生产制造。
甲型肝炎疫苗的生产制造过程通常包括以下几个关键步骤：病毒培养、灭活或减毒、纯化和灌装。
首先，需要使用适当的细胞系进行甲型肝炎病毒的培养。
培养过程中需要控制好温度、pH值和营养物质等因素，以促进病毒的生长和复制。
接下来，对培养得到的病毒进行灭活或减毒处理，以确保疫苗的安全性。
灭活或减毒的方法包括热处理、化学处理或基因工程技术等。
然后，通过纯化步骤去除杂质，得到纯净的病毒抗原。
最后，将纯化后的病毒抗原灌装入适当的容器中，制成疫苗制剂。
甲肝疫苗的研发与使用现状及展望
甲肝疫苗的研发与使用现状及展望甲肝，即乙型肝炎病毒感染，是一种影响全球数百万人的疾病。
在许多发展中国家，尤其是亚洲和非洲地区，甲肝的传播仍然十分严重，给当地居民的健康和社会经济发展带来了巨大的负担。
为了应对这一问题，甲肝疫苗的研发和使用成为了一项重要的医药研究任务。
一、甲肝疫苗的历史与发展自上世纪20年代首次发现乙型肝炎病毒以来，科学家们开始对该病毒展开研究，并逐渐明确了其与甲肝之间的关系。
在20世纪50年代，甲肝疫苗的研发工作首次开始，然而由于技术限制和疫苗效果的不尽人意，该疫苗的研发进展缓慢。
直到20世纪80年代，随着基因工程技术的发展和免疫学知识的积累，科学家们才取得了重大突破。
1980年，首款由基因工程制备的甲肝疫苗成功问世，其疫苗成分主要为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。
这款疫苗不仅有效预防了乙型肝炎，也对甲肝提供了一定的保护。
从此，甲肝疫苗的研发进入了一个崭新的阶段。
二、甲肝疫苗的使用现状尽管甲肝疫苗研发取得了巨大进展，但在全球范围内，甲肝疫苗的推广和使用仍存在一些问题。
首先，甲肝疫苗在一些发展中国家的推广进程较慢。
这些国家常常面临着医疗资源不足、卫生基础设施不完善等问题，导致甲肝疫苗的普及程度低下。
其次，甲肝疫苗的价格也是制约其推广的一个重要因素。
目前，基因工程制备的甲肝疫苗价格较高，难以让一些经济不发达的国家承担。
这使得一些人们无法获得疫苗接种的机会，增加了甲肝的传播风险。
此外，甲肝疫苗的接种策略也需要进一步完善。
由于甲肝主要通过食物和水源传播，对长期居住在高风险地区的人群，如贫困农民和流动人口，进行定期的疫苗接种是至关重要的。
然而，由于这些人口的流动性和就医条件的限制，疫苗接种难度较大。
三、甲肝疫苗的未来展望为了进一步推广甲肝疫苗的使用，应该采取以下几个方面的策略。
首先，加大甲肝疫苗的研发力度，降低其生产成本。
通过技术创新和生产工艺改进，可以使疫苗的生产更加高效和经济。
此外，加强合作，推动国际间在疫苗研发方面的资源共享和技术交流，也是提高甲肝疫苗研发效率的重要途径。
甲肝疫苗
甲肝1 甲型肝炎(甲肝) 疫苗1992 年,我国开始甲肝减毒活疫苗的试生产;1995 年,卫生部批准浙江医学科学院等3 个单位正式生产,随后在全国范围内较大规模地开展了甲肝减毒活疫苗预防接种。
甲肝减毒活疫苗为液体剂型,有效期短,现已研究开发了冻干制品。
国内曾应用进口的甲肝灭活疫苗,现国产的亦已面市。
1.1 冻干甲肝减毒活疫苗的研制甲肝减毒活疫苗遗传性状稳定,接种人体后安全有效,已广泛应用10 多年。
由于疫苗是液体剂型,于4 ℃保存有效期仅为5 个月,使大规模推广甲肝减毒活疫苗预防接种受到了限制。
近几年来已研究开发了冻干疫苗。
H2 减毒株甲肝活疫苗:以硫酸镁、氯化镁等无机盐类作为病毒稳定剂,以明胶为支架,制成的冻干疫苗,在4 ℃～8 ℃保存其有效期延长至18 个月。
冻干疫苗1 针免疫接种易感者,受种者抗体阳转率与液体疫苗一致。
冻干疫苗在4 ℃～8 ℃保存0、2、6、10、13、17、21、24 个月的稳定性分别为6150、6150、6150、6150 6163、6175、6155、6120LogTCID50/ ml (浙江普康生物技术公司资料) 。
LA21 减毒株甲肝活疫苗:以海藻糖、肌醇、肌苷等为稳定剂,以右旋糖苷、明胶为赋形剂制成冻干疫苗,在4 ℃～8 ℃保存其有效期延长至15 个月(表1) 。
表1 LA21 株冻干甲肝减毒活疫苗2 ℃～8 ℃放置的稳定性(LogTCID50/ ml)疫苗批号 2 ℃～8 ℃病毒滴度(个月)0 15 18 20 22960303 6167 6167 6150 6133 6133960304 6167 6150 6150 6150 6133960501 6150 6150 6167 6150 6100960502 6167 6150 6150 6133 6133960503 6133 6133 6133 6100 6100(长春生物制品研究所资料)冻干甲肝活疫苗的研制成功,提高了疫苗保存的稳定性,保证了疫苗的免疫效果;延长了疫苗有效期,有利于甲肝疫苗的推广使用。
甲肝疫苗哪种好
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生活常识分享甲肝疫苗哪种好
导语：我们都知道预防甲肝最好的一种方法就是接种甲肝疫苗，甲肝是一种非常可怕的疾病，是属于肝脏疾病的一种，它对于我们身体的危害是非常大的，
我们都知道预防甲肝最好的一种方法就是接种甲肝疫苗，甲肝是一种非常可怕的疾病，是属于肝脏疾病的一种，它对于我们身体的危害是非常大的，所以我们在平时生活中一定要做好预防甲肝的工作，而预防甲肝最有效的方法就是接种甲肝疫苗了，那么甲肝疫苗哪种好呢？
目前研制的甲肝疫苗有：
(1)甲肝灭活疫苗：具有良好的抗原性，注射一针(200微克，400微克)后2-4周，儿童与青年甲肝抗体产生率为100%，如6月后再次注射，抗体的滴度比注射免疫球蛋白第一个月高200倍以上。
丙次注射后产生免疫力，可持续20年以上。
此种疫苗在国外应用较广，如到不发达地区旋游前，可注射甲肝疫苗，预防甲型肝炎
(2)甲肝减毒活疫苗：该疫苗抗原性好，接种三周后抗体阳转率达100%，粪便中无明显排毒。
虽然是减毒活疫苗，但在我国应用多年没有发现因注射而引起甲型肝炎。
甲肝疫苗对于预防甲肝的帮助是非常大的，希望打击对于甲肝这种疾病要重视起来，因为它的传播途径是非常广的，希望患上甲肝的朋友为了自己也为了他人的健康要积极的配合治疗，争取早日康复，疫苗是可以起到预防的作用的，所以对于孩子接种疫苗是非常有必要的。
甲肝疫苗研制与应用
结果表明：所有志愿者均无有关的局部及全身临床反应。
甲肝疫苗研制与应用
表2 冻干甲肝减毒活疫苗接种后SGPT变化情况
0月
1月
2月
分组 检查人数 异常人数 检查人数 异常人数 检查人数 异常人数
A 113 0 113
0
113 0
B 114
0 114 0
114 0
C 108
0 108 0
108 0
99.11(112) 0.88(1) 0(0) 0(0)
B 114 0
99.12(113) 0.87(1) 0(0) 0(0)
C 108 0 98.15(106) 0.00(0) 0(0) 0(0)
D 116 0
98.28(114) 0.86(1) 0(0) 0(0)
Y 113 0 98.23(111) 0.88(1) 0(0) 0(0)
甲肝疫苗研制与应用
9/9
9/9
6/11
8/11
6/9
6/9
2/8
2/8
6/11 10/11
2)、国内甲肝减毒活疫苗研制 该项目为国家“七五”、“八五”和“九五” 重大科技攻关项目，具有我国自主知识产权的科技
成果。 L-A-1株： 黑龙江省疾病控制中心
上海市疾病控制中心 长春生物制品研究所 H2株： 浙江医学科学院 甲肝昆疫苗明研制生与应物用 研究所
灭活疫苗与活疫苗的比较
比较
灭活疫苗
活疫苗
保存 疫苗较稳定，易于保存 疫苗不稳定，严格冷链运
和运输，有效期较长
输，效期相对较短
接种 需多次免疫，接种剂量 一般只需一次免疫，接种
大
剂量小
研制 开发周期相对短，相对 减毒株筛选时间长
甲肝疫苗
注射几针
甲肝疫苗主要有甲肝灭活疫苗和减毒活疫苗两大类，减毒活疫苗又根据对保存时间长短和要求条件高低的不 同分为普通减毒活疫苗和冻干减毒活疫苗。甲肝疫苗基本上都有国产和进口的可供选择，从在人体内防病的效果 差别较小。
甲肝疫苗注射上，减毒活甲肝疫苗只需要接种1针。灭活甲肝疫苗需要接种2次，中间相隔半年（6个月）。 对于需要接种甲肝疫苗的人来说，选择任何一种都可以抵抗甲肝病毒的侵袭。
1、患病毒性肝炎及急性传染病的恢复期病人。
2、有发热或有严重的心脏病、肾脏病、活动性结核病、重度高血压人。
3、有免疫缺陷和正在应用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂病人。
4、孕妇或过敏体质者。
5、国产甲肝疫苗发热体温≥37.5度以上者。
6、进口的甲肝疫苗过敏体质者。
甲肝疫苗属于非血源制品，接种后不会传染甲肝及其他疾病。凡是对甲肝病毒易感者、年龄在1周岁以上的儿 童、青少年、成人均应接种，但甲肝疫苗以下四种人群不能打：身体不适、发热，腋温超过37.5℃者;患有急性 感染性疾病或其他严重疾病者;患有免疫缺陷或正接受免疫抑制剂者;过敏性体质者，尤其是已知对疫苗任何一种 成分过敏或以前接种疫苗有过敏反应者，应禁止接种疫苗。
3、甲肝病毒的传播途径主要为粪-口传播，也就说甲肝主要通过消化道传播，传播范围较广，很容易引起集 体单位爆发感染，所以郑州中大肝病医院专家建议，为了预防感染甲肝，大家应及时接种甲肝疫苗，尤其是幼儿 园的儿童和学校的学生，以及居住在卫生条件较差的偏远山区的人群更应及时注射甲肝疫苗，做好预防工作。
4、甲型肝炎病毒传染性强、生存能力也较强，经调查研究表明，在由传染源污染的一般环境中，甲肝病毒可 存活1个月，在水生贝类里能存活3个月左右，所以对于免疫力较差的人群，特别是儿童，更应及时注射甲肝疫苗 来有效预防甲肝。
甲型肝炎的疫苗制备与质量控制
甲型肝炎的疫苗制备与质量控制甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的一种急性传染病，主要通过食物、水源和接触传播。
该病在全球范围内广泛存在，尤其在发展中国家和卫生条件较差地区的流行程度较高。
为了有效预防和控制甲型肝炎的传播，疫苗的制备与质量控制至关重要。
疫苗制备的关键是选择合适的病毒株和疫苗生产工艺。
目前，甲型肝炎疫苗的主要制备方法是利用细胞培养技术。
首先，选择合适的甲型肝炎病毒株进行繁殖，通常使用无致病性的病毒株。
然后，将病毒株接种到特定的细胞培养基中，通过培养和增殖，获取足够的病毒量。
接下来，采用适当的方法进行病毒灭活或去活化处理，以确保疫苗的安全性。
最后，将病毒制备成疫苗剂量，并进行瓶装和贮存。
疫苗制备过程中的质量控制是确保疫苗安全有效的重要环节。
质量控制包括疫苗原材料的筛选、病毒灭活或去活化处理的验证、疫苗剂量的准确测量、瓶装过程的无菌操作等。
在疫苗生产过程中，需要严格遵守国家和国际相关的法规和标准，确保疫苗的质量符合要求。
此外，还需要建立完善的质量管理体系，包括原材料供应商的审核、生产过程的监控和记录、疫苗批签发前的质量检测等，以确保每一批疫苗的质量稳定可靠。
甲型肝炎疫苗的质量控制还包括疫苗的稳定性研究和持续监测。
稳定性研究主要是评估疫苗在不同温度条件下的保存稳定性，以确定适当的储存和运输条件。
持续监测则是通过对疫苗批签发前和市场上的样品进行质量检测，监测疫苗的效力和安全性。
这些措施可以帮助及时发现和解决疫苗质量问题，确保疫苗的长期使用效果。
总之，甲型肝炎疫苗的制备与质量控制是预防和控制甲型肝炎传播的重要措施之一。
通过选择合适的病毒株和疫苗生产工艺，严格遵守质量控制要求，以及进行稳定性研究和持续监测，可以确保甲型肝炎疫苗的安全有效。
这将为预防和控制甲型肝炎的流行提供有力支持，减少疾病的发生和传播，保障人民健康。
甲肝疫苗PPT课件
我们希望未来能够开发出更加高效、安全、便捷的甲肝疫苗，为全球公共卫生安全做出更大的贡献。同时，我们 也期待政府、企业和研究机构能够加强合作，加大投入力度，推动甲肝疫苗的研发和应用进程，以更好地保护人 们的健康和生命安全。
THANKS
感谢观看
专业机构。
02
CATALOGUE
甲肝疫苗的接种对象和时间
接种对象
新生儿
从出生后24小时内开始接 种甲肝疫苗，并完成全程 接种。
儿童
根据国家免疫规划，儿童 应在18月龄和24月龄时接 种甲肝疫苗。
青少年和成人
对于未接种过甲肝疫苗的 青少年和成人，建议接种 甲肝疫苗以预防感染。
接种时间
第一剂次
出生后24小时内接种。
04
CATALOGUE
甲肝疫苗的接种方法和注意事项
接种方法
接种对象
接种程序
接种途径
甲肝疫苗主要用于18月 龄以上人群，通常为儿
童和青少年。
基础免疫程序为2剂次， 间隔6-18个月。
上臂三角肌肌肉注射。
接种剂量
根据不同疫苗类型，剂 量可能有所不同，需按 照说明书或医生建议进
行接种。
接种后的注意事项
目前
已有多个国家批准使用甲 肝疫苗，并纳入国家免疫 计划。
甲肝疫苗的种类和接种方案
甲肝疫苗主要有两种类型：减毒 活疫苗和灭活疫苗。减毒活疫苗 包括单剂量和多剂量疫苗，灭活
疫苗主要为双剂量疫苗。
接种方案因不同国家和地区的疾 病流行情况而异，通常在儿童期 接种，部分地区也推荐成人接种
。
在接种甲肝疫苗前，应了解当地 接种政策和方案，并咨询医生或
长期保护
接种甲肝疫苗后，体内产生的抗体可 持续多年，对甲肝病毒具有长期免疫 力。
甲型肝炎灭活疫苗人二倍体细胞
甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）Jiaxing Ganyan Miehuoyimiao （Ren Erbeiti Xibao）Hepatitis A Vaccine(Human Diploid Cell), Inactivated•••本品系用甲型肝炎病毒（简称甲肝）接种人二倍体细胞，经培养、收获，病毒纯化、灭活和氢氧化铝吸附后制成。
用于预防甲型肝炎。
1．基本要求生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”有关要求。
2.制造2．1生产用细胞生产用细胞为人二倍体细胞（2BS株、KMB17株或其他经批准的细胞株）。
2.1.1 细胞库管理及检定应符合“生物制品生产和检定用动物细胞基质制备及检定规程”的有关规定。
取自同批工作细胞库的1支或多支细胞管，经复苏扩增后的细胞仅用于一批疫苗的生产。
2BS细胞株原始细胞库应不超过第14代，主细胞库应不超过第31代，工作细胞库次应不超过第44代。
KMB17株原始细胞库应不超过第6代，主细胞库应不超过第15代，工作细胞库应不超过第45代。
2．1．2 细胞制备取工作细胞库中的1支或多支细胞管，经复苏、扩增制备的一定数量并用于接种病毒的细胞为一个消化批。
2. 2毒种2．2．1名称及来源••••生产用毒种为甲型肝炎病毒TZ84株、吕8株或其他批准的人二倍体细胞适应的甲型肝炎病毒株。
2．2．2种子批的建立应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的有关规定。
甲型肝炎病毒TZ84株原始种子批不超过第20代，主种子批为第22代，工作种子批为第23代，生产的疫苗代次应不超过第24代。
吕8株原始种子批应不超过第24代，主种子批不超过第25代，工作种子批不超过第30代，生产的疫苗病毒代次应不超过第31代。
2．2．3种子批的检定主种子批应进行以下全面检定，工作种子批进行2．2．3．1鉴别试验用甲肝病毒特异高效价免疫血清（非人源）和甲肝抗体阴性血清分别与500～1000CCID50/ml甲肝病毒等量混合，置37℃水浴60分钟，接种人二倍体细胞2BS株或KMB17株，置35℃培养至病毒增殖高峰期，提取培养物后用酶联免疫法测定，经中和的培养物检测结果应为阴性，未经中和的病毒液检测结果应为阳性。
冻干甲型肝炎减毒活疫苗说明书
冻干甲型肝炎减毒活疫苗长春生物药品名称:通用名称：冻干甲型肝炎减毒活疫苗英文名称：Hepatitis A(Live)Vaccine,Freeze-dried商品名称：海威克(HAVAC)成份:甲型肝炎减毒活疫苗本品系用甲型肝炎(简称甲肝)病毒L-A-1减毒株接种人胚肺二倍体细胞2BS株，经培养、收获病毒液、提纯，加适宜的稳定剂冻干制成。
为白色疏松体，复溶后为澄明液体。
有效成分：甲型肝炎减毒...适应症:接种本疫苗后，可刺激机体产生抗甲型肝炎病毒的免疫力。
用于预防甲型肝炎。
规格:复溶后每瓶1.0ml。
每1次人用剂量为1.0ml，含甲型肝炎活病毒应不低于6.501gCCID50。
用法用量:本品免疫程序为1针次全程免疫，每瓶用灭菌注射用水1.0ml复溶，待完全溶解并摇匀后，于上臂外侧三角肌附着处皮下注射1.0ml。
不良反应:常见不良反应：一般接种疫苗后24小时内，注射部位可出现疼痛和触痛，多数情况下于2-3天内自行消失。
一般接种疫苗后1-2周内，可能出现一过性发热反应。
其中大多数为轻度发热反应，一般持续1-2天后可自行缓...禁忌:已知对该疫苗所含的任何成分，包括辅料以及硫酸庆大霉素过敏者。
妊娠期妇女。
患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期、发热者。
免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制剂治疗者。
患未控制的癫痫和其他进...有以下情况者慎用：家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者、哺乳期妇女。
疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗复溶后出现浑浊等外观异常者均不得使用。
开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触...贮藏:于2～8℃避光保存和运输。
包装:西林瓶，每盒含疫苗和灭菌注射用水各1瓶。
有效期:18个月。
执行标准:WS4-(ZB-060)-2010批准文号:国药准字S生产企业:长春生物制品研究所有限责任公司药物分类:疫苗/抗血清/免疫制剂核准日期:2007年05月22日2009年05月13日2010年10月21日2010年12月31日冻干甲型肝炎减毒活疫苗长春生物药品名称:通用名称：冻干甲型肝炎减毒活疫苗英文名称：Hepatitis A（Live）Vaccine，Freeze-dried商品名称：冻干甲型肝炎减毒活疫苗成份:甲型肝炎减毒活疫苗本品系用甲型肝炎病毒减毒株接种人二倍体细胞，经培养、收获病毒液、提取后，加入稳定剂冻干制成。
甲型肝炎疫苗研究进展及使用
1990-2009年全国甲肝报告发病率
700000
637717例
60.00 50.00
600000 (55.69/10万)
报告发病数（例）
500000 400000 300000 200000 100000 0
1990 1991 1992 1993
254242例
（21.47/10万）
40.00 30.00
甲肝发病特征
甲型肝炎病毒（HAV）是小RNA 病毒，主要经粪 ‐口途径传播。
6 岁以下儿童感染 后，70%为亚临床型感染；大龄
儿童和成人感染HAV 后，70%以上为临床型感染。
甲型肝炎的的流行情况与社会、经济状况和卫生水
平密切相关。
发病的重点人群
感染率很低的发达国家，也存在托儿所、学校、社区和医院的 甲型肝炎小型暴发。 在易感人群众多、甲型肝炎传染源较少的发达国家，来自境外 的输入性甲型肝炎病例所占的比例较大，例如美国，84%输入 性甲型肝炎病例来源于墨西哥。而在中度和高度地方性流行国 家内的低地方性流行地区，甲型肝炎暴发的危险性也较高。 特殊人群的HAV 感染率较高，包括：（1）到高度地方性流行地区旅
我国甲肝灭活疫苗的使用
甲型肝炎灭活疫苗的特点是：① 在国内外人 群中广泛使用，无不良反应；② 接种后抗 ‐HAV 阳转率为100%，且抗体水平较高； ③ 根据数学模型推算，抗‐HAV 至少可持 续20 年；④ 接种后不会在体内复制，无“ 返祖”的可能性；⑤ 其保存时间较长，无需 冷链条件下运输和保存；⑥ 价格相对较贵 [1-4]。
我国甲肝减毒活疫苗的使用
甲型肝炎减毒活疫苗的特点是：① 在我国人 群中广泛应用，未见不良反应；② 接种后抗 ‐HAV 阳转率为84.1%~100%，但抗体水 平较低；③ 免疫3 年后抗体阳性率降至 75%~80%；④ 人体接种该疫苗后，在粪便 中偶可检测到甲型肝炎病毒；⑤ 必须在冷链 条件下运输和保存；⑥ 价格相对较便宜[1，2] 。
肝炎疫苗的研发与应用
肝炎疫苗的研发与应用肝炎是一种常见且严重的传染病，全球范围内有数百万人感染，导致数以百万计的死亡。
针对肝炎病毒的疫苗的研发和应用，成为预防和控制这一疾病的重要手段。
本文将介绍肝炎疫苗的发展历程、不同类型的疫苗及其应用，以及疫苗在肝炎防控中的作用。
肝炎疫苗的研发可以追溯到20世纪70年代末。
在1970年代，科学家们对肝炎的病原体有了初步的认识，意识到肝炎与病毒感染有关。
1978年，研究人员从患者的血液样本中分离出肝炎病毒的表面抗原（HBsAg），这是肝炎病毒感染的标志物。
随后，针对HBsAg的疫苗研制工作开始进行。
首先开发的肝炎疫苗是通过从人体抽取HBsAg进行灭活或灭活病毒疫苗的生产。
这种疫苗的接种可以引导机体产生免疫反应，形成针对肝炎病毒的抗体。
然而，这种疫苗的生产成本较高，且需较长时间完成免疫程序，导致推广应用较为困难。
随着技术的发展，重组DNA技术的广泛应用推动了新一代肝炎疫苗的研发。
利用重组DNA技术，科学家成功地将病毒基因导入酵母细胞或动物细胞并表达出HBsAg，从而实现了肝炎疫苗的大规模生产。
此类疫苗生产成本较低，并且免疫程序相对简单，因此在全球范围内得到了广泛应用。
目前，这种基于重组DNA技术的肝炎疫苗成为了主要的防控手段。
另外，随着疫苗技术的不断发展，新型的肝炎疫苗也出现了。
例如，带有核心抗原（HBcAg）的疫苗被研发出来。
这种疫苗可以在接种后引发机体形成更全面、持久的免疫反应。
此外，还有针对肝炎病毒其他抗原的疫苗正在研发中，并取得了积极的进展。
肝炎疫苗在肝炎的预防和控制中起着重要作用。
疫苗的接种可以激活机体免疫系统，产生特异性抗体，从而预防肝炎病毒的感染。
根据世界卫生组织的建议，新生儿是接种肝炎疫苗的重要对象，通过接种疫苗可以预防婴儿肝炎的发生。
此外，对于高风险人群，如医务人员、接触血液的人群以及有特定旅行史的人，肝炎疫苗也是必不可少的防控手段。
然而，肝炎疫苗的推广应用仍面临一些挑战。
甲型肝炎疫苗的设计原理
甲型肝炎疫苗的设计原理
甲型肝炎疫苗的设计原理基于以下几个方面：
1.选择合适的病毒抗原：甲型肝炎病毒（HAV）的外壳蛋白（Hepatitis A virus capsid protein）被认为是一种理想的疫苗抗原。
疫苗中所使用的抗原要具备足够的免疫原性，即能够诱发免疫反应，产生免疫保护力。
2.抗原的制备和纯化：从甲型肝炎病毒的培养物中提取出的外壳蛋白需要经过纯化步骤，去除其他杂质，以获得纯净的抗原，确保疫苗的质量和安全性。
3.选择合适的佐剂：佐剂是疫苗中的辅助成分，能够增强免疫原性，增强疫苗的免疫效果。
甲型肝炎疫苗常用的佐剂有氢氧化铝、明胶等。
4.制备疫苗：将纯净的抗原和适当的佐剂混合，制备成甲型肝炎疫苗。
5.免疫接种：将制备好的疫苗通过注射等方式，引入人体，激发机体的免疫系统，诱发免疫反应，并产生特异性的免疫记忆，使机体具备对甲型肝炎病毒的免疫保护能力。
总体来说，甲型肝炎疫苗的设计原理是通过提取纯化的甲型肝炎病毒外壳蛋白作为抗原，结合适当的佐剂，制备成疫苗，接种给人体，诱发免疫反应，提供免疫
保护。
甲型肝炎的病毒检测技术的发展与应用
甲型肝炎的病毒检测技术的发展与应用甲型肝炎是一种由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性传染病。
自20世纪70年代发现该病毒以来，甲型肝炎的病毒检测技术得到了长足的发展和应用。
本文将介绍甲型肝炎病毒检测技术的发展历程以及目前的应用情况。
1. 病毒检测技术的发展历程甲型肝炎病毒最早是通过电子显微镜观察到的，但这种方法仅适用于病毒颗粒的直接观察，无法进行定量和准确的检测。
随着分子生物学的发展，一系列基于核酸检测的方法被开发出来，如聚合酶链反应（PCR）和核酸杂交技术。
这些方法可以检测病毒的核酸片段，具有高度敏感性和特异性。
2. PCR技术在甲型肝炎病毒检测中的应用PCR技术是一种能够扩增特定DNA片段的方法，它在甲型肝炎病毒检测中得到了广泛应用。
通过选择合适的引物和探针，可以扩增和检测甲型肝炎病毒的核酸片段。
PCR技术具有高度敏感性和特异性，可以在早期感染和低病毒载量的情况下进行检测。
此外，PCR技术还可以进行基因型鉴定和病毒变异分析，有助于了解甲型肝炎病毒的流行病学特征和变异规律。
3. 免疫学检测技术在甲型肝炎病毒检测中的应用除了核酸检测技术，免疫学检测技术也被广泛应用于甲型肝炎病毒的检测。
免疫学检测技术包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫测定法（RIA）和免疫荧光法等。
这些方法通过检测血清中的甲型肝炎病毒抗原或抗体来判断感染情况。
免疫学检测技术具有操作简便、成本低廉和高通量的优点，适用于大规模的甲型肝炎病毒筛查和流行病学调查。
4. 新技术在甲型肝炎病毒检测中的应用随着科技的不断进步，新的检测技术也在甲型肝炎病毒检测中得到应用。
例如，基于微流控芯片的技术可以实现高通量和快速的甲型肝炎病毒检测，有助于提高检测效率和准确性。
此外，基于质谱技术的方法也被用于甲型肝炎病毒的检测和定量，具有高灵敏度和高通量的特点。
总结：甲型肝炎病毒检测技术的发展经历了从电子显微镜到分子生物学和免疫学的转变。
目前，PCR技术和免疫学检测技术是甲型肝炎病毒检测的主要方法，它们具有高度敏感性和特异性，适用于不同场景的检测需求。
甲肝疫苗使用现状和研究进展
甲肝疫苗使用现状和研究进展甲型肝炎是由甲肝病毒引起的一种急性全身性传染病。
我国是甲肝的高发流行区。
随着甲肝疫苗的使用和研究，甲型肝炎在我国的流行已得到有效的控制。
现就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用现状及研究进展进行综述，为更好地选择和研究甲型肝炎疫苗提供一定的理论依据。
标签：甲型肝炎；甲型肝炎病毒；疫苗；免疫效果甲型肝炎（简称甲肝）是由甲肝病毒（HA V）引起的一种以肝脏损害为主的全身性传染病，临床上主要表现为急性起病，有乏力，食欲减退，肝功能异常等症状，部分病例出现黄疸。
甲型肝炎的传甲染性强，主要经粪-口途径传播，发病率高，迄今仍是全世界普遍的公共卫生问题，全球年发患者数约140万，实际病例则是报告数的3～10倍[1]。
我国是甲肝的高发流行区，随着甲肝疫苗的使用，甲型肝炎在我国的流行已得到有效的控制。
本文就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用现状及研究进展进行综述。
1甲肝病毒（HA V）甲肝病毒（HA V）是1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎患者的粪便中发现的。
1991年国际病毒分类委员会将HA V重新分类为RNA病毒科的一个新属：肝病毒属，又称为嗜肝RNA病毒属（Hepar naviruses）。
1992年，美国Robertson等提出了HA V基因分型的概念。
他们将全世界的HA V分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ7个基因型，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅶ型来自人类，而基因Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型来自猿猴。
2002年，Pérez-Sautu 等[2]对种系研究进一步优化，将全世界HA V 基因型重新划分为6个基因型，将先前的Ⅶ型命名为ⅡB亚型。
Ⅰ～Ⅲ型属于人源基因型，另三个属于猴源基因型（Ⅳ～Ⅵ）。
其中基因Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型均又划分为A、B 两个亚型。
分子流行病学研究显示，基因Ⅰ型是流行最广泛的人源基因型，其中基因ⅠA型比基因ⅠB型分布更为广泛。
美国、巴西、欧洲、中国及日本等均以基因ⅠA型流行为主[3]。
甲肝疫苗使用现状和研究进展
甲肝疫苗使用现状和研究进展作者：陈霞慧杨红英来源：《医学信息》2014年第04期摘要：甲型肝炎是由甲肝病毒引起的一种急性全身性传染病。
我国是甲肝的高发流行区。
随着甲肝疫苗的使用和研究，甲型肝炎在我国的流行已得到有效的控制。
现就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用现状及研究进展进行综述，为更好地选择和研究甲型肝炎疫苗提供一定的理论依据。
关键词：甲型肝炎；甲型肝炎病毒；疫苗；免疫效果甲型肝炎（简称甲肝）是由甲肝病毒（HAV）引起的一种以肝脏损害为主的全身性传染病，临床上主要表现为急性起病，有乏力，食欲减退，肝功能异常等症状，部分病例出现黄疸。
甲型肝炎的传甲染性强，主要经粪-口途径传播，发病率高，迄今仍是全世界普遍的公共卫生问题，全球年发患者数约140万，实际病例则是报告数的3～10倍[1]。
我国是甲肝的高发流行区，随着甲肝疫苗的使用，甲型肝炎在我国的流行已得到有效的控制。
本文就甲肝病毒及甲肝疫苗的使用现状及研究进展进行综述。
1甲肝病毒（HAV）甲肝病毒（HAV）是1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎患者的粪便中发现的。
1991年国际病毒分类委员会将HAV重新分类为RNA病毒科的一个新属：肝病毒属，又称为嗜肝RNA病毒属（Hepar naviruses）。
1992年，美国Robertson等提出了HAV基因分型的概念。
他们将全世界的HAV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ7个基因型，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅶ型来自人类，而基因Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型来自猿猴。
2002年，Pérez-Sautu 等[2]对种系研究进一步优化，将全世界HAV 基因型重新划分为6个基因型，将先前的Ⅶ型命名为ⅡB亚型。
Ⅰ～Ⅲ型属于人源基因型，另三个属于猴源基因型（Ⅳ～Ⅵ）。
其中基因Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型均又划分为A、B 两个亚型。
分子流行病学研究显示，基因Ⅰ型是流行最广泛的人源基因型，其中基因ⅠA型比基因ⅠB型分布更为广泛。
美国、巴西、欧洲、中国及日本等均以基因ⅠA型流行为主[3]。
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不能产生分泌型抗体，
可能产生毒性或潜在的 有害免疫反应免疫缺陷者 接种安全
灭活疫苗与活疫苗的比较
比较 保存 灭活疫苗 疫苗较稳定，易于保存 和运输，有效期较长 活疫苗 疫苗不稳定，严格冷链运 输，效期相对较短
接种
研制 效果
需多次免疫，接种剂量 大
开发周期相对短，相对 简单
一般只需一次免疫，接种 剂量小
1、首创研制成功冻干甲型肝炎减毒活疫苗及 其保护剂。
2、完成冻干甲肝疫苗及其保护剂工业化生产
工艺研究。
３、2001年首家获国家药品监督管理局颁发
的新药证书及生产文号。 4、获国家发明专利及国际专利（PCT）。
表1
观察
冻干甲肝减毒活疫苗接种后反应观察
局部反应 无 全身反应（%） 弱 中 强
Y A
6.5 6.5
一针 0,1
98.2 98.2
97.5 100
742 121
505 3451 28.5
B
C
6.5
6.0
0,6
0,1
ND
94.8
ND
100
86.6 100
84 2158
424 2823
6.7
25.7
D
6.0
0,6
ND
ND
55
100
327 2001
6.1
结果表明：一针免疫抗体阳转率达95％以上，二针免疫抗体 阳率均达100％
●
局部及全身反应： 弱反应：0.94%－2.4% 中反应：0.95%－1.8% 血清肝酶变化：无肝酶升高现象 ● 疫苗免疫后抗体应答： 抗体阳转率：4周：93.6% GMT: 5.1-6.2 12周：97.5% ● 受试者粪便HAAg检测及HAV分离： HAAg检测：阴性 HAV增殖试验：阴性 病毒扩散能力非常有限，对密切接触者水平传播可能 性很小。 ● 一般反应观察及流行病学效果考察 二年不同地区、不同年龄组随访观察，未见甲肝发病者。
减毒活疫苗的免疫学基础
减毒活疫苗和灭活疫苗主要区别
减毒活疫苗
MHCI类和MHCII类分
灭活疫苗 主要通过MHCII类分子途径 产生提呈抗原，产生体液免 疫。
细胞外抗原主要刺激CD4分子
子途径都能提呈抗原，
产生体液、细胞免疫。
灭活疫苗与活疫苗的比较
比 灭活疫苗 较 特 用灭活的病原微生物制 点 成在制备过程中，其灭活 步骤可杀灭任何可能污染 的其它生物学因子 疫苗中残存灭活剂、防 腐剂 活疫苗 用弱毒或无毒活病原微生 物制成无灭活步骤，疫苗中 可能污染危险因子 可采取模拟自然感染的途 径免疫，疫苗进入机体内可 有一定增殖 能产生分泌型抗体 疫苗在机体内有毒力恢复 的潜在危险性 有可能形成潜在感染和传 播
麻
疹
降到病毒能再感染时，由于机体无抗F蛋白抗体，麻疹病
毒的复制位点发生改变，引起严重的疾病。
现在麻疹疫苗都使用减毒活疫苗，避免由于灭活疫 苗的使用而引起的免疫增强作用。
灭活疫苗的免疫增强作用
呼吸道合胞病毒
在60年代，用福尔马林灭活呼吸道合胞病毒疫苗免疫
婴幼儿，发现接种者在随后的呼吸道合胞病毒感染时发生 严重下呼吸道疾病的机率大于其他婴幼儿。 原因可能 1、是由于该疫苗是肌肉接种，不能对呼吸道产生足够 的局部IgA抗体，使接种者的免疫系统不同部分之间或内部 呈现不平衡状态，这种不平衡状态可能更容易感染病毒，
甲肝病毒的传播主要是通过粪--
口途径的人人传播。受感染者的粪便
直接或间接的污染水源或食物在传播
中起主要作用。也可经血液（注射或
输血)途径传播。
பைடு நூலகம்
甲肝的流行通常发生在幼儿园、学
校、监狱和其他人口密度较高的群体。
3、易感人群
人群对HAV有普遍的易感性，感染后 可产生稳固而持久的免疫力。
在发展中国家，儿童期已大部分获得
冻干甲肝减毒活疫苗的研制
液体剂型疫苗因无有效保护剂，需－20℃以下低温冻 结贮存、冷链运输， 2－8℃有效期仅为3－5个月，对疫 苗的推广应用和接种效果及开发国际市场等带来了难以克 服的困难。
甲肝病毒的某些生物学特性为类似于脊髓灰质炎病毒、
轮状病毒等其它肠道病毒属，皆为无脂蛋白包膜的微小 RNA病毒，长期以来，国内外一直未能解决此类病毒冷 冻干燥问题，冷冻干燥后极易失活。如脊髓灰质炎疫苗、 轮状病毒疫苗等至今尚未解决冷冻干燥问题。
20/10万。2004年，年发病率2.7/10万。
法国巴斯德研究所的GBM株甲肝灭活疫苗和 我国唐山怡安生物－北大科兴和昆明生物研
瑞士血清学研究所的RG-SB毒株，已批准上市。
究所研制的TZ84株、Lu-8株甲肝灭活疫苗，2003 年被批准生产上市。
云南沃森、上海惠生、长春百克等公司甲肝
灭活疫苗研制处在不同阶段。
114
108 116 113
0
0 0 0
114
108 106 100
0
0 0 0
SGPT采用改良赖氏法检测,结果≥25u/ml为异常升高。
表3
冻干甲肝减毒活疫苗一针程序免后的抗体水平
抗体水平mIU/ml <200 60 46 200-1000 >1000 平均 29 39 22 14 742 505 高值 6719 4028 低值 137 125
dose of vaccine virus (TCID50) No. subjects No.with ALT elevation HAVAB HAVAB M
F(105.6)
F(105.6) F(104.6) F(103.6) F’(106.3)
CR326
9
11 9 8 11
3/9a
2/11b 3/9c 1/8d 0/11
分组 人数 (红、肿、热、痛)
A B C D Y
113 114 108 116 113
0 0 0 0 0
99.11(112) 99.12(113)
0.88(1) 0.87(1)
0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)
0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)
98.15(106) 0.00(0) 98.28(114) 0.86(1)
（一）、甲肝流行病学 1、传染源 传染源主要为病人和病毒携带者的粪便。 1)、病人 甲肝潜伏期为28天（15-50天）。病人 潜伏期和发病后2-3周内的粪便和血液有传 染性。发病前4天至发病后4-6天传染性最强。 2)、病毒携带者 甲肝亚临床或隐性感染者作为传染源在 流行病学上很有意义。
2、传播途径
低发区和非流行时，一般都占急性病毒性肝炎 的50％左右。甲肝的流行时有发生。 甲型肝炎严重危害人类健康。
20世纪90年代以前，全国各地甲肝大小流 行不断，年发病人数逾百万，农村中成年人 85%以上受感染，1988年上海发生的甲肝大流 行发病人数达32万，我国是世界上甲肝流行最 严重的国家之一，严重危害人民健康。 预防和控制甲肝最有力的手段---研究甲 肝疫苗。
1992年
获得新药证书、试生产文号 1996年 获生产文号
甲型肝炎减毒活疫苗（L-A-1)的临床 反应与免疫效果观察（万人） 三批疫苗: 901,9092,903 观察接种： 12000人，二个月随访。 接种对象分布： 4--5岁：1054人 6－3岁： 8216人 14－8 岁：1084人 19 岁以上：408人 500人精细观察
水产品而引起甲肝暴发流行。
5、感染类型
感染甲肝后患者可表现为三种不同感染类型 1) 显性肝炎 2) 亚临床型肝炎 3) 隐性感染 甲型肝炎其隐性感染者较多，呈急性发病者
较多，伴有黄疸症状和全身症状明显。
亚临床感染和隐性感染是造成甲肝流行的一
个必要条件。
（二）、甲肝实验室诊断 1、肝功能改变
2、甲肝减毒活疫苗 1）、国外甲肝减毒活疫苗研究 国外以美国Merk公司为代表的甲肝 减毒活疫苗研究领域，目前仍处于早期 实验室研究及小量人体观察阶段，累计 观察人数不足百人。
Results of Trials of F and F’ Vaccines in Adult Human Volunteers
甲型肝炎减毒活疫苗的
研制与应用
2007年８月
一、甲型肝炎及甲型肝炎病毒
二、甲肝疫苗的研制
三、甲肝疫苗的应用
四、甲肝疫苗的研究趋势和展望
一、甲型肝炎及甲型肝炎病毒
甲型肝炎(简称甲肝)是一种人类普遍易感的
高发病率的肠道传染病，由于其流行的普遍性
和严重性，已成为一个世界性公共卫生问题。
在病毒性肝炎中发病率及感染率最高。即使在
为何研发减毒活疫苗
1、减毒活疫苗的优点和优势基于免疫学原理
2、部分病毒性传染病灭活疫苗无效
3、活疫苗的缺点
减毒活疫苗的免疫学基础
细胞免疫：直接由细胞如NK细胞和T细胞执行效力功能。 体液免疫：由体液介导，实际上包括所有液相分子。 抗体 细胞因子 趋化因子 补体
常被错误地理解为仅仅是抗体免疫。 体液免疫和细胞免疫两者是重叠的。
感染。发达国家，由于卫生条件及其它措
施的改善，发病率逐渐降低，发病高峰后
移至青壮年。由此也导致了人群抗-HAV水
平的下降和易感人群的增加。
4.流行特征
甲肝可呈集体暴发流行(通常发生 在幼儿园、学校、监狱和其他人口密
度较高的群体)。多发生于秋冬季。
发达国家季节性消失，呈常年散在发
生。国内外曾多次报道，污染水源或
免后 人数 阳性数 阳性率 时间 一月 二月 113 99 111 99 (%) 98.2 100