_ 盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的临床研究进展 (1)

收稿日期：2011－11－07
作者单位：1.天津中医药大学现代中药发现与制剂技术教育
部工程研究中心，
天津300193；2.北京汇诚瑞祥医药技术有限公司，北京
101111；3.天津中医药大学中医药研究院，天津300193*通讯作者
盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病的临床研究进展
殷
健1，3
，冯
岩2
，卢
骏2，刘志东1，3*，师健鑫
2
［摘
要］盐酸美金刚是新一代改善认知功能的药物，主要用于阿尔茨海默病的治疗。

近年来，盐酸美金
刚被证实能显著改善记忆，且可与胆碱酯酶抑制剂共同使用。

本文查阅了近期盐酸美金刚临床应用的相关文献，
并对此进行综述。

［关键词］盐酸美金刚；阿尔茨海默病
Research progress in memantine hydrochloride treatment for Alzheimer's disease
YIN Jian 1，3，FENG Yan 2，LU Jun 2，LIU Zhi-dong 1，3*
，SHI Jian-xin 2（1.Engineering Research Center of Modern Chi-nese Medicine Discovery and Preparation Technique ，
Ministry of Education ，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，
Tianjin 300193，China ；2.Beijing Huichengruixiang Pharmaceutical Tech．Co．，Ltd．，Beijing 101111，China ；3.Research Institute of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin
300193，China ）［Abstract ］Memantine hydrochloride is a new generation of drugs to improve cognitive function for treating
Alzheimer's disease．In recent years ，memantine hydrochloride has just been confirmed to improve memory significant-ly ，
and it can be used together with cholinesterase inhibitors．This review summarizes the clinical application of meman-tine hydrochloride．
Key words ：Memantine hydrochloride ；Alzheimer's disease
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease ，
AD ）是老年痴呆症的最常见形式［1］
，是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，已成为威胁人类健康的重大
疾病之一［2］
，给社会造成严重的经济压力。

目前，胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）
和盐酸美金刚被批准用于治疗AD ［3］。

盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争
性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA ）受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA 受体，降低谷氨酸引起的NM-DA 受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新
一代改善认知功能的药物。

本品血浆蛋白结合率为45%，在组织中广泛分布，分布容积为9 11L /kg 。

其在肝脏中只有很少被代谢，服药后57% 82%未经代谢就由尿液直接排出到体外［4］。

Tmax
约为6h ，消除半衰期约为65h ［5］。

2002年2月，欧
洲专利药品委员会（CPMP ）批准其用于中、重度AD 患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局（FDA ）批
准用于治疗中、重度AD 患者［6］。

本文着重介绍盐酸美金刚在临床上的最新应用进展。

1盐酸美金刚治疗中、重度AD
Schmitt 等将患者分为盐酸美金刚组与安慰剂对照组，进行了为期24周的随机、双盲、平行临床
试验，
观察盐酸美金刚对中、重度AD 患者的疗效。

全部患者同时坚持服用多奈哌齐。

采用严重障碍量表SIB 分析评价方法，在0时及4、
8、12、18和24周进行评估。

从第8周开始，两组差异有统计学意义。

SIB 分析显示，盐酸美金刚组在记忆、语言和实践方面显著优于安慰剂组。

表明盐酸美金
刚可以改善AD 患者认知能力的不足［7］。

Cum-mings 等进行了的随机、对照临床试验（分组及用药同文献［7］
），采用12项神经精神科问卷（NPI ）方
法，在0时及12、
24周对患者进行评价。

盐酸美金刚组的NPI 得分显著低于安慰剂组。

表明盐酸美
金刚在易怒、厌食、烦躁方面疗效显著。

对于0时有易怒倾向的患者，盐酸美金刚对其改善优于安
慰剂组［8］。

Schmidt 等将56例中度至中、重度AD 患者随机分为盐酸美金刚组与安慰剂对照组。

以NPI 结果作为主要评价方法。

16周后，NPI 结果显著改善，看护者困难指数显著降低。

NPI 组成部分中，最明显的改善为抑郁症（降低24.6%）、异常行为（降低16.9%）、情绪激动、恐惧、冷漠、厌食（均
降低11.3%）［9］。

Wilcock 等将中、重度至重度AD 患者随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组，参与3项为期6个月的研究，然后将所得结果汇总分析。

应用NPI 对患者的整理能力、认知能力和
功能性能力进行评价。

在12、24和28周，盐酸美金刚组的疗效均显著优于对照组。

以临床医生访视基础印象改变评价（CIBIC-plus ）评价整体能力，以SIB 评价认知能力，以阿尔茨海默病协作学习
日常生活能力问卷（ADCS-ADL）评价功能性能力。

结果显示，对照组患者的病情加速加重，而盐酸美金刚组病情显著改善。

患者耐受性良好，在不良反应方面两组差异无统计学意义［10］。

一项24周的双盲临床试验中，350例中、重度AD患者被随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组，不接受胆碱酯酶抑制剂治疗。

以SIB、CIBIC-plus、ADCS-ADL（19）作为评价方法。

其中SIB和CIBIC-plus在12、18周的结果表明，盐酸美金刚组显著优于对照组，但在24周结束时两组差异无统计学意义。

两组各时间点的ADCS-ADL（19）结果差异均无统计学意义。

由于正态假设不成立，采用非参数分析方法。

SIB结果表明，在24周盐酸美金刚组显著优于对照组，而两组ADCS-ADL （19）在24周差异仍无统计学意义。

两组不良反应的类型和发病率相似［11］。

Feldman将404例AD患者随机、双盲分为盐酸美金刚组（203例）或安慰剂组（201例），全部患者坚持服用多奈哌齐。

采用ADCS-ADL（19）作为评价方法，并应用混合模型分析进一步评价。

与安慰剂组相比，盐酸美金刚组ADCS-ADL（19）的总成绩显著下降，在更高层次的功能和自理能力等方面显著改善［12］。

以上临床试验中，中、重度AD患者均被随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组，除有个别试验中某时间点两组差异无统计学意义［9］，其余结果均证明盐酸美金刚治疗中、重度AD疗效显著。

无论单独服用盐酸美金刚或联合多奈哌齐等治疗，患者均无不良反应。

表明盐酸美金刚治疗中、重度AD安全、有效。

2盐酸美金刚治疗轻、中度AD
Peskind等对403例轻、中度AD患者进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验（24周）。

盐酸美金刚组201例，安慰剂组202例。

采用ADAS-cog评价认知能力，应用CIBIC-plus评价整体能力。

82.4%的参与者完成试验。

盐酸美金刚组的认知、整理能力优于安慰剂组。

证明盐酸美金刚对于轻、中度AD患者安全、有效［13］。

Schneider等报道，431例轻度AD患者（简易智能精神测试量表评分MMSE20 23）和697例中度AD患者（MMSE10 19）随机、平行地分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组。

对于轻度AD患者，两组以下指标比较，差异无统计学意义：ADAS-cog、CIBIC-plus、ADCS-ADL、NPI（置信区间CI为95%）分别为－0.17［－1.60，1.26］、－0.09［－0.30，0.12］、0.62［－1.64，2.71］、0.09［－2.11，2.29］。

对于中度AD患者，ADAS-cog 和CIBIC-plus有微弱差异，分别为-1.33［－2.28，－0.38］、－0.16［－0.32，0.00］，而ADCS-ADL 和NPI无差异，分别为－0.57［－1.75，0.60］、0.25［－1.48，1.99］［14］。

Lopez等对可能患有AD的943例受试者进行至少1年的随访评价研究，140例（14.9%）同时服用胆碱酯酶抑制剂和盐酸美金刚，387例（41.0%）只服用胆碱酯酶抑制剂，416例（44.1%）不服用药物。

平均随访时间为62.3（35.8）个月。

采用多变量Cox比例风险模型进行分析，控制相关变量（包括年龄、教育程度、性别、老年痴呆症、高血压、糖尿病、心脏疾病、精神症状和精神药物的使用情况）。

与未服用药物的患者相比，服用胆碱酯酶抑制剂的患者需要进入疗养院治疗的时间显著延迟（0.37，95%CI［0.27，0.49］）；与只服用胆碱酯酶抑制剂的患者相比，同时服用盐酸美金刚的患者治疗效果显著增强（0.29，95%CI［0.11，-0.72］）。

同时服用盐酸美金刚和胆碱酯酶抑制剂患者的死亡时间与只服用胆碱酯酶抑制剂的患者无显著关联［15］。

Pomara 将轻、中度AD患者随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组，进行随机、对照、双盲临床试验。

采用ADAS-cog评价认知能力。

从第8周起，安慰剂对照组的认知能力总分较盐酸美金刚组显著下降。

对照组11项ADAS-cog指标中，方向感、语言、理解能力、找字能力、回忆力显著下降。

盐酸美金刚组的语言、记忆力、实践能力和记忆得到改善。

表明盐酸美金刚治疗轻、中度AD与中、重度AD所得结果一致［16］。

赵莘瑜等将63例轻、中度AD患者随机分为盐酸美金刚组（32例）和多奈哌齐对照组（31例）。

两组患者分别在治疗前及治疗后4、12和18周进行MMSE量表及ADAS-cog测评。

治疗后，两组认知功能逐渐好转；但两组间差异无统计学意义（MMSE：P=0.062；ADAS-cog：P= 0.068）。

表明盐酸美金刚可以改善轻、中度AD 患者的认知功能，与多奈哌齐的疗效相似［17］。

关于盐酸美金刚治疗轻、中度AD的疗效，各试验结果差异较大。

由于近5年发表的盐酸美金刚治疗轻、中度AD的文献数量有限，所以，笔者同时参考了近5 10年的文献，有效性亦不能确定。

无论单独服用盐酸美金刚或联合胆碱酶抑制剂多奈哌齐等药物，患者均无不良反应。

与只服用胆碱酯酶抑制剂的患者相比，同时服用盐酸美金刚的患者治疗效果显著增强［15］。

3盐酸美金刚与胆碱酯酶抑制剂联用治疗AD 韦柠琳等［18］应用盐酸美金刚和多奈哌齐治疗
23例AD患者，于治疗前及治疗后12周、24周，采用MMSE、ADAS-cog、ADL进行评估。

治疗后，各量表评分下降，但差异无统计学意义；MMSE各亚项评分明显升高（P＜0.05）。

盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗有改善AD患者认知功能、日常生活能力等的趋势，计算力明显改善，安全性好。

李改丽等［19］将70例不同程度AD患者随机分为联合用药组（多奈哌齐联合盐酸美金刚）和多奈哌齐组。

治疗前及治疗12、24周后分别进行MMSE及ADL的检测和评分，并进行比较。

以MMSE评分作为检测工具，认知功能的改善明显好于多奈哌齐组（P＜0.05）。

对于中、重度AD患者，联合治疗组MMSE评分改善较多奈哌齐组明显。

两组ADL评分差异无统计学意义（P＞0.05）。

郑一波等［20］将32例高龄AD患者分为联合用药组（多奈哌齐联合盐酸美金刚）和多奈哌齐组。

分别于治疗16周后评估MMSE、ADAS-cog、ADL及NPI。

结果两组治疗前后MMSE、ADAS-cog、ADL及NPI评分差异均有统计学意义（P＜0.05）。

治疗16周后，联合用药组NPI评分明显低于多奈哌齐组（P＜0.05），表明联合用药在改善情感和精神异常方面的效果优于单用多奈哌齐。

冯荣芳等［21］将30例高龄AD患者分为联合用药组（多奈哌齐联合盐酸美金刚）和多奈哌齐组，疗程为16周，每4周随访1次。

分别进行MMSE、CIBIC-plus、ADAS-cog、NPI及ADL的测量评分。

29例AD患者完成最后随访，两组治疗前、后的MMSE、CIBIC-plus、ADAS-cog、NPI和ADL评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

治疗16周后，试验组较对照组患者NPI评分明显下降（P＜0.05）；实验组CIBIC-plus总体功能变化较对照组明显（P＜0.05）；两组其余各项评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结果表明，联合用药组的疗效优于多奈哌齐组，尤其对情绪方面的阳性症状控制较好，具有良好的安全性和耐受性。

以上研究表明，多奈哌齐联合盐酸美金刚治疗对AD患者的认知功能有明显的改善作用，较单用多奈哌齐疗效显著，对中、重度痴呆患者认知功能的改善更为明显，且无明显不良反应。

4结语
综上所述，盐酸美金刚治疗中、重度AD疗效良好；联合胆碱酯酶抑制剂疗效更佳；治疗轻、中度AD的疗效尚不能确定，有待进一步研究。

各种程度的AD患者服用盐酸美金刚均无不良反应，安全性良好。

因此，推荐中、重度AD患者给药方案为盐酸美金刚和胆碱酯酶抑制剂联合使用。

高龄AD患者往往自理能力极差或者完全缺失，到疾病后期可伴随各种精神神经障碍，对照料者以及家庭造成不良影响。

两种药物的联合使用可以提高患者的认知能力，更有效地延缓疾病进展，因而减轻照料者和家庭的负担。

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作者单位：中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004*通讯作者
持续硬膜外利多卡因麻醉的应用
李
洋，董有静
*
［摘
要］硬膜外腔麻醉持续泵注给药最初用于术后镇痛，并逐步应用于成人外科手术麻醉，目前，持续硬
膜外应用利多卡因麻醉已成为临床常用麻醉方法之一。

本文从血流动力学、
药代动力学等几个方面对持续硬膜外利多卡因麻醉的应用进行综述。

［关键词］持续硬膜外麻醉；利多卡因
Application of continuous infusion of epidural lidocaine anesthesia
LI Yang ，DONG You-jing *
（Department of Anesthesiology ，Shengjing Hospital of China Medical University ，Shenyang 110004，China ）［Abstract ］Continuous infusion of epidural anesthesia was first used for postoperative analgesia ，and gradually
applied to adult surgical anesthesia ，
now continuous epidural lidocaine anesthesia has become one of the common meth-ods used in clinical anesthesia．This paper summarizes the application status of continuous epidural lidocaine anesthesia．
Key words ：Continuous epidural anesthesia ；Lidocaine
硬脊膜外腔阻滞是临床广泛应用的麻醉方法
之一，利多卡因是硬膜外麻醉常用的麻醉剂。

硬膜外麻醉采用分次注药法常引起生理紊乱，对患者产生不良影响。

而持续硬膜外泵注利多卡因麻醉的镇痛平面稳定，持续输注低浓度的局麻药使麻醉平面缓慢上升，循环稳定。

随着微泵输注技术的发展，持续硬膜外利多卡因麻醉已应用于临床成人外科手术麻醉。

本文从血流动力学、药代动力学等几个方面对其进行综述。

1持续硬膜外利多卡因麻醉的血流动力学
持续硬膜外麻醉目前广泛应用于术后镇痛、成人及小儿的外科手术中。

因其可降低血压、扩张子宫动脉、延长孕周、促进胎肺成熟等，也用于
妊娠高血压的治疗［1-3］。

硬膜外麻醉时，局麻药通
过多种途径产生麻醉镇痛作用的同时，也阻滞了交感神经血管收缩纤维，产生血管扩张，继而发生一系列循环动力学改变［4］。

传统硬膜外麻醉采用间断给药，可因硬膜外腔局麻药浓度时高时低导致循环动力学波动较大。

硬膜外腔持续泵注匀速
给药，使局麻药物在硬膜外腔单位时间内的浓度
相对稳定，基本保持了对交感神经血管收缩纤维
相同的阻滞程度。

因此，
血管扩张程度变化不大，循环血容量相对稳定，同时也有较长的时间代偿血管扩张带来的循环血容量相对减少而引起的血
压下降
［5-11］
；持续、缓慢、匀速的硬膜外腔给药，单位时间内进入硬膜外腔的药量少，压力低，组织渗
透吸收入血的可能性减少，
可降低中枢神经及心血管中毒的危险性，
增加了麻醉安全性；在减少间断注药可能带来的污染问题时，也减少了麻醉医
生的工作量［12］。

缓慢给药方式的缺点是局麻药在
硬膜外腔短时间内不能达到有效浓度，
起效时间明显延长，快速注药对扩大阻滞范围的作用有限［13］。

虽然小儿心功能代偿能力较强，
传统间断给药的方式适用于大多数小儿，但在危重患儿的
麻醉中，循环波动过大可能造成生命危险［14］
，而硬膜外持续泵注给药麻醉可以避免此类问题的发生。

2持续硬膜外利多卡因麻醉的药代动力学
冯艺等［15］
研究表明，间断推注与持续输注利多卡因的血药浓度无显著差异，但间断给药组的血浆利多卡因浓度呈类似血管外间断多次给药的。