药物毒理学第二讲

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药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学

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6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
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Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
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Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:

《药物毒理学》课件

药物剂量和个体差异：药物剂量和个体差异可能导致毒性反应不同
药物代谢和排泄：药物代谢和排泄可能导致毒性反应不同
药物耐药性：长期使用药物可能导致耐药性，需要不断更新药物和治疗方案
药物安全性评估：需要建立完善的药物安全性评估体系，确保药物的安全性和有效性
THANK YOU
汇报人：
汇报时间：20XX/01/01
实验结果：观察药物对实验对象的影响，包括生理、生化、病理等方面的变化
实验分析：对实验结果进行统计分析，评估药物的毒性和副作用
实验报告：撰写实验报告，包括实验目的、方法、结果、分析和结论等内容
药物毒性评价的指标和标准
• 急性毒性：评价药物在短时间内对机体产生的毒性反应 • 慢性毒性：评价药物在长期使用过程中对机体产生的毒性反应 • 遗传毒性：评价药物对遗传物质和生殖细胞的影响 • 致癌性：评价药物对肿瘤发生的影响 • 生殖毒性：评价药物对生殖系统、胚胎发育和后代健康的影响 • 免疫毒性：评价药物对免疫系统的影响 • 神经毒性：评价药物对神经系统的影响 • 心血管毒性：评价药物对心血管系统的影响 • 呼吸毒性：评价药物对呼吸系统的影响 • 肝毒性：评价药物对肝脏的影响 • 肾毒性：评价药物对肾脏的影响 • 皮肤毒性：评价药物对皮肤的影响 • 眼毒性：评价药物对眼睛的影响 • 胃肠道毒性：评价药物对胃肠道的影响 • 骨骼毒性：评价药物对骨骼的影响 • 内分泌毒性：评价药物对内分泌系统的影响 • 代谢毒性：评价药物对代谢系统的影响
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药物毒理学
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汇报人：
时间：20XX-XX-XX
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药物毒理学PPT课件

药物毒理学Drug Toxicology陈立峰研究员第一节药物的基本作用药物毒理学第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验第一节毒理学概述药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。

主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。

由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。

药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。

描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。

一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数用药情况下对各种器官的毒性(危害)。

通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。

机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。

通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。

此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。

应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。

毒理学第二章-毒物的体内过程

➢ 主动转运有一定的选择性 ➢ 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，
又需要同一转运系统时
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转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别
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四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺分泌腺呼气乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
5
➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程
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脂质
组成糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物膜结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
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二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用

2、毒理学第二讲急性毒性

第二章急性毒性作用及其评价方法第一节基本概念1、定义急性毒性（acute toxicity ）：是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触药物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

最主要观察指标是LD 502、急性毒性试验的目的①测试和求出药物对试验动物的致死量（以LD 50表示），以及其他的急性度U 型参数，了解急性毒性作用强度。

②观察动物中毒表现和死亡情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因。

③探求药物急性毒性的剂量-反应关系与中毒特征。

④为多次重复给药毒性试验（亚慢性、慢性毒性作用）的剂量设计提供参考依据。

第二节LD50的测定一、LD 50的概念1927年由Trevan 提出的一种带有置信限估计的中介值，是反映药物毒效应的上限指标；定义：能引起一群实验动物50％死亡所需的剂量，或者说是某药物于一次性给予一群动物后预期引起50％死亡的经统计学演算得出的一个剂量。

二、LD 50测定的意义1)LD 50是药物的重要特征性参数之一常被用来判断药物对机体的毒性程度，其数值越大，说明该药物越安全。

LD 50并非一个绝对的生物学常数，它与药物的pH、pKa、熔点、凝点、比旋度、溶解度等常数不同，LD 50仅是一个统计学参数，一个为描述药物在某个特殊的群体中以致死反应为指标而设计的统计学术语，是许多反映药物急性毒性的参数之一。

2)有助于计算其它相关毒性参数①急性毒作用带（Acute adverse effect zone,Zac）：是指药物的毒性上限与下限的比值。

Zac=LD 50/Limac其中LD 50代表毒性作用的上限，Limac 为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。

②治疗指数(Therapeutic index，TI)：是指半数致死量与半数有效量之比值。

TI=LD 50/ED 503)药物急性毒性分级依据按药物的LD50值进行相对急性毒性分级可粗略地表示其急性毒性的强弱和对人的潜在危害程度，这一分级标准目前尚未完全统一，WHO 推荐了一个五级分级标准。

《药物毒理学》PPT课件

药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和安全性数据进行药物毒性评估。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用，预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防止药品安全事故的发生。

药物毒理学Drugtoxicology

2020/11/24
《药物毒理学》
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第一章总论
第一节药物毒理学基本概念
一、药物毒理学二、有毒三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官
（target site/tissue/organ of toxicity）六、量反应、质反应（剂量-效应关系）七八九十某才、、、、些是治速可可部药药疗发逆逆位物物指型性性造毒进数毒毒毒成理入性性性损作机作效效害用体用应应，的分、、、只靶布迟不不有部于发可可被位全型逆逆药，身毒性性物被，性毒毒造损通作性性成伤常用效效损的仅应应害组对的织其部器中位官，称为毒性靶组织或毒性靶器官。
2020/11/24
《药物毒理学》
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第一章总论
第一节药物毒理学基本概念
一、药物毒理学二、有毒三、毒性(toxicity) 四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素六、量指反物应质、对质机反体应产（生剂的量任-效何应有关毒系（）有害）作七用、。治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应
药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。
药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。
2020/11/24
《药物毒理学》
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第一章总论
第三节药物毒理学基本概念
一、药物毒理学
➢ 概念 ➢ 发展史 ➢ 药物毒理学与药理学的区别
《药物毒理学》
4
正确理解药物和毒物的辩证关系
毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus （1493~1541年）曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。

毒理学第二章毒理学基本概念

13
效应（effect)
表示接触一定剂量的环境污染物后，引起的机体生物学变化，分为质效应和量效应，多用计量单位表示。量效应和质效应。
反应(response)
表示接触一定剂量的环境污染物后，产生生物物学变化（效应）的个体在接触群体中所占的比例。一般以百分比（%）表示。如阳性率、死亡率、发病率等。
第二章毒理学基本概念
1
一、毒物及分类
毒物(toxicant / poison)
是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
2
毒物分类的目的
➢ 有助于了解毒物的化学和生物学特性
➢ 有助于制定法规 ➢ 有助于管理 ➢ 有助于毒理学研究
致畸物根据致畸指数大小分为强致畸性、具致畸性、无致畸性3个等级对受试物进行评价。
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反映毒作用终点的观察指标
➢ 特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。
➢ 死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。
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化学物质出现选择毒性的原因
➢物种和细胞学差异：如植物、细菌 ➢不同生物或组织器官对化学物质生物转
化过程的差异：如细菌、哺乳动物。 ➢不同组织器官对化学物质亲和力的差
异：如CO、除草剂百草枯。 ➢不同组织器官对化学物质所致损害的修
复能力的差异：如脑组织、肝、肾 19
选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。也正是由于选择毒性的存在，人类才得以发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。

药物毒理学第二讲PPT课件

随着新药研发的快速发展和人们用药安全意识的提高，药物毒理学将面临更多的挑战和机遇。未来药物毒理学将更加注重跨学科合作，加强基础与应用研究结合，提高药物安全性评估的准确性和可靠性，为保障公众用药安全提供更加科学和有力的支持。02Fra bibliotek药物毒性作用机制
药物毒性作用的分类和特点
01
02
03
04
急性毒性
短时间内大量接触药物引发的毒性反应，通常在动物实验中观察，评估药物的致死剂量。
THANK YOU
感谢聆听
临床试验监测
在临床试验阶段，对受试者进行严密监测，及时发现和处理药物毒性反应。
药品上市后监管
药品上市后，对药品的安全性进行持续监测和监管，确保药品安全有效。
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，及时收集和处理药品不良反应信息，保障公众用药安全。
04
药物毒性的研究案例
药物毒性研究案例一：抗肿瘤药物的毒性研究
慢性毒性
长期接触药物引发的毒性反应，主要观察药物对机体组织、器官的损害及功能异常。
遗传毒性
药物可引起基因突变、染色体畸变等遗传学改变，与致癌、致畸等长期效应相关。
致癌性
长期接触某些药物可能增加机体发生肿瘤的风险。
药物毒性作用的机制和影响因素
药效学机制
药物在体内发挥治疗作用的同时可能产生不良反应，与药物作用靶点、药效强度等有关。
体外实验
利用离体组织、细胞等研究药物对机体的影响，具有快速、经济等优点。
毒代动力学研究
通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，揭示药物在体内的转化和消除规律。
毒理学基因组学与蛋白质组学研究
利用基因组学和蛋白质组学技术，从分子水平上揭示药物毒性作用的机制和个体差异。

药物毒理学专业知识讲座

药物毒理学专业知识讲座
第6页
图5-1 肝小叶模式图
药物毒理学专业知识讲座
第7页
图5-2 肝小叶微细结构
药物毒理学专业知识讲座
第8页
肝腺泡三带
1 2 3
门周区带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
肝小叶三区
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
药物毒理学专业知识讲座
第9页
腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布
肝功效例子种类
营养稳态
葡萄糖合成与储存胆固醇摄取
颗粒滤过蛋白质合成
生物转化与解毒
肠道细菌产物，如内毒素
凝血因子白蛋白转运蛋白胆红素和氨类固醇激素外源性化学物
药物毒理学专业知识讲座
功效损害后果
低血糖、意识含糊
高胆固醇血症
内毒素血症
出血低蛋白血症、腹水脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷
症细胞迁入。 ✓ 血清酶测定
药物毒理学专业知识讲座
第18页
✓ 坏死模式：
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区）多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
药物毒理学专业知识讲座
第19页
（二）脂肪肝（fatty liver）概念
脂质积聚含量超出总重量5％肝脏特点肝急性中毒常见反应；可逆；不引发肝细胞坏死
药物毒理学专业知识讲座
第20页
➢ 分类大泡脂肪变性：如乙醇等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等
药物毒理学专业知识讲座
第21页
➢ 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇

药物毒理学第二讲资料文档

(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。
三、毒代动力学研究实验设计
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4、中毒程度的评估在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适
当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。
毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
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第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
（二）药物（毒物）在组织中的储存
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） •可逆 •影响转运、无药理活性 •不同药物与血浆蛋白结合率不同 •药物之间有竞争性
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第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物有机酸
肝脏、肾脏中的金属硫蛋白
金属离子
金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类具有低分子量、高巯基含量,能大量结合重金属离子的活性蛋白质。
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第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
3. 药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。 4. 药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物药物：四环素、氟喹诺酮类
关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。
毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的
动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的
相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该
采用雌雄两种动物。
三、毒代动力学研究实验设计
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5、毒性作用复杂因素探索应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质

药物毒理学课件

?三环类抗抑郁药的药物合用高压危象合用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药物血管a受体过度兴奋②药物-神经递质受体相互作用GABA受体激动巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制③药物-信号传导相互作用电压门控Na通道利多卡因/普鲁卡因局部麻醉抑制心动过缓第三水平，长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年至癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。

（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第二期临床研究第三期临床研究不良反应监测探索安全的人用剂量安全性{ 大范围的社会考察提高疗效，降低不良反应疗效（有效性）不良反应（安全性）第一章?? 总论一、论述题1．举例说明药物毒性作用的类别。

2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。

3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。

ＧＬＰＳ? 非临床实验研究工作质量管理规范? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要点有三：1、参加研究的人员必须训练有素；2、从始至终必须有严格的管理和监督；3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。

药物不良反应的发生率据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。

药物毒理学研究意义重大，任务艰巨中草药的药物不良反应普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。

但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。

中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。

药物毒理学

药物毒理学Have an independent personality. November 2, 2021第1章绪论1.什么是药物毒理学它主要包括哪两方面的研究药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学;第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些其常见的药物是什么⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤;常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药;2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢耗竭体内还原型谷胱甘肽②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应;第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型药源性肾损害表现有哪些临床综合征请分别举例代表药物;一按损伤部位分类：①肾小球损伤肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素;二按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B;2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些⑴抗生素类：如氨基糖苷类新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低⑵非甾体类抗炎药NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,是一种不可逆的病变⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药;3.肾脏易受药物损伤的原因是什么⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和或其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头和肾小管;第6章药物对心血管系统的毒性作用1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型常见药物有哪些一药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；二药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血;一心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类,如利多卡因；Ⅱ类,如普萘洛尔；Ⅲ类,如胺碘酮；Ⅳ类,如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；二血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物;2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤;3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速TdP的药物：⑴抗心律失常药：如奎尼丁⑵抗精神病药：如氯丙嗪⑶抗抑郁药：如阿米替林⑷大环内酯受体阻断剂：如特非那定;类抗生素：如红霉素⑸氟喹诺酮类：如氧氟沙星⑹H14.强心苷中毒的常见诱发因素包括：⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下;第7章药物对神经系统的毒性作用1.药物对神经毒性作用有哪些表现请分别举例代表药物;⑴头痛：如硝苯地平⑵癫痫样发作：如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：如异烟肼异烟肼可促使维生素B排泄,使体内维6缺乏⑹听觉和前庭功能损害：如氨基糖苷类⑺周围神经病：如异烟肼;生素B62.常见的神经毒性的药物有哪些一中枢神经系统药物：①阿片类镇痛药,如吗啡②镇静催眠药,如巴比妥类③抗精神病药,如吩噻嗪类④抗癫痫药,如苯妥英钠；二作用于传出神经系统的药物：如阿托品、麻黄碱；三抗肿瘤药：如多柔比星、紫杉醇；四抗菌药：如喹诺酮类;3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些请分别举例代表药物;⑴损伤神经元：如多柔比星⑵干扰轴索运输：如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：如麻黄碱;第8章药物对呼吸系统的毒性作用1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型各类型有哪些代表性药物㈠呼吸抑制：如吗啡㈡肺水肿：如镇痛药㈢肺炎：如环磷酰胺㈣肺纤维化：如博来霉素该药能被博来霉素水解酶水解,而肺和皮肤缺乏该酶、白消安出现“白消安肺”㈤肺气肿：如焦油㈥哮喘：如青霉素㈦肺癌：如烷化剂㈧肺血管拴塞：如口服避孕药㈨肺动脉高压：如阿米雷司㈩肺血管炎：如金盐;2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复⑸超敏反应;3.药物引起哮喘可能的机制有哪些请分别举例代表药物;⑴超敏反应：如青霉素⑵抑制环氧化酶：如阿司匹林类引起阿司匹林性哮喘⑶β-受体阻断作用：如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：如色甘酸钠;4.呼吸系统对药物的易感性的原因：⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高;第9章药物对血液系统的毒性作用1.药物对红细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;缺乏、㈠贫血：①缺铁性贫血：如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：如奥美拉唑致维生素B12乙胺嘧啶致叶酸缺乏③再生障碍性贫血：如氯霉素④溶血性贫血：如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：如伯氨喹;2.药物对白细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠白血病：如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：如抗肿瘤药;3. 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠血小板减少症：如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：如青霉素;第10章药物对免疫系统的毒性作用1.药源性免疫介导疾病有哪些常见的相应药物是什么一免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂二超敏反应：Ⅰ型,如青霉素；Ⅱ型,如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型,如青霉素；Ⅳ型,如磺胺类三自身免疫性疾病：如肼屈嗪;2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么Ⅰ型过敏反应机制：青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时,可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状;第11章药物对内分泌系统的毒性作用⒈药物对内分泌系统肾上腺和甲状腺的毒性作用表现在哪些方面请分别举例代表药物;一药物对肾上腺的影响：⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：束状带和网状带萎缩,如米托坦；球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：如烟碱；二药物对甲状腺的影响：⑴影响甲状腺摄取碘：如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：如苯二氮卓类;2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞;第12章药物对皮肤的毒性作用1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型㈠接触性皮炎：①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常;2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：光毒性作用和光超敏反应;第13章药物对眼的毒性作用1.药物对眼毒性作用有哪些类型请分别举例代表药物;①角膜损伤是药物致盲的主要原因：如氨基糖苷类②眼压升高：如糖皮质激素类③晶状体混浊：如糖皮质激素类④视网膜损伤：如氯丙嗪在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积、氯喹出现“靶心状”眼底改变⑤视神经损伤：视乳头水肿,如糖皮质激素类；视神经炎,如乙胺丁醇；视神经萎缩,如氯喹;2.药物眼损伤的作用机制：①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能;3.眼易受药物损伤的靶点有哪些①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经;第14章药物依赖性1.什么是药物依赖性什么是精神依赖性什么是躯体依赖性药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应;精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为,以获得心理上的满足和避免精神上的不适;躯体依赖性,又称生理依赖性,是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征,即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为;2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制;简述药物依赖性形成的生物化学机制;奖赏通路机制：依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关;奖赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别是伏核、杏仁核以及额皮质;依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多;大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感;生物化学机制：依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成；继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受和依赖,停止给药产生戒断综合症;3.常见的依赖性药物及其临床表现：⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物戒断症状出现“回闪”效应⑷大麻主要是四氢大麻酚⑸可卡因类药物可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取⑹乙醇⑺烟草呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要是α4β2亚型;4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：一躯体依赖性试验：自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验二精神依赖性试验：自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验;①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感;第18章中药的毒性作用1.什么是有毒中药有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性,狭义是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药;2.常见有毒中药的毒性成分有哪些⑴含生物碱类有毒中药：多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类;3.中药中毒的主要原因有哪些①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：辨证用药,中西药配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌;第19章药物安全性评价和GLP实验室1.简述临床安全性评价的分期;Ⅰ期临床试验,为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验,为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验;2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则;：优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求;4.简述GLP实验室建设的基本要求;①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备;第20章一般药理学研究1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和安全药理学的研究;次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制;安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响;第21章全身用药的毒性评价1.什么是急性毒性试验简述其常用方法;急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应;常用方法：半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法;2.什么是长期毒性试验长期毒性试验又称反复给药毒性试验,是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应;3.简述注射制剂的安全性试验;注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验;第22章局部用药的毒性评价1.局部用药毒性的评价方法包括哪些①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等;第23章药物特殊毒性评价1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则;特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价;进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：①根据中华人民共和国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范GLP②试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则;2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法;主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等;。

药物毒理学：重复给药毒性研究(二)

重复给药毒性研究二提纲第一节概述第二节基本原则与要求第三节基本内容第四节分类实例讨论第五节结果的综合分析2第四节分类实例讨论本节讨论内容以下几类药物的长期毒性方案要点
重复给药毒性研究
（二）
提纲
第一节第二节第三节第四节第五节
概述基本原则与要求基本内容分类实例讨论结果的综合分析
2
第四节分类实例讨论
重组人胰岛素
方案要点：
受试物：来源（重组人蛋白）制剂？途径？
胰岛素：药效用法动物、给药时间
给药
胰岛素：作用机理毒性靶器官检测指标
生物类似药
方案要点：
受试物：与原研药的主要异同？初步的毒理学研究结果：重复给药毒理研究：敏感动物，设原研药对照
第五节试验结果的综合分析
一、分析目的： ❖判断动物是否发生毒性反应 ❖描述毒性反应的性质和程度（包括毒性
本节讨论内容
以下几类药物的长期毒性方案要点： ❖ 抗癌药紫杉醇制剂 ❖ 中药复方小儿止咳糖浆 ❖ 治疗型乙肝疫苗 ❖ 重组人胰岛素 ❖ 生物类似药
抗癌药紫杉醇制剂
方案要点：
受试物：理化性质抗癌药：药效用法抗癌药：作用机理
制剂？给药途径？动物、给药时间毒性靶器官检测指标
中药复方小儿止咳糖浆
二、确定受试物有毒作用的剂量反应关系 (dose-response relationship) ：
❖肯定观察到的毒性反应确系给予的受试物所引起，即两者间有比较肯定的因-果关系 (causality)
❖毒性反应的程度与给予剂量有关 ❖具有定量测定给予剂量和准确表示毒性大小
的方法和手段。
作业
❖ 试述药理学与药物毒理学的异同点要求：＜3000字格式：按正式的科学论文综述格式（题目、摘要、关键词、