第6章 细菌耐药性

2.抑制蛋白质合成的抗菌药物 抑制蛋白质合成的抗菌药物
(5) 克林霉素 Clindamycin
作用位点： binds to the 50S subunit of the
microbial ribosome and resembles macrolides in binding site, antibacterial activity, and mode of action.
ribosome, and the binding site is a 23S rRNA.
成员：阿奇霉素，克拉霉素，地红霉素， 成员：阿奇霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素 细菌对大环内酯类的耐药机制： lack the proper
receptor on the ribosome (through methylation of the rRNA).
2.抑制蛋白质合成的抗菌药物 抑制蛋白质合成的抗菌药物
(1) 四环素类 Tetracyclines
作用位点： 作用位点： 30S subunit of microbial ribosomes 特点： 特点：作用谱广 成员：多西环素，米诺环素，四环素；前 成员：多西环素，米诺环素，四环素； 两者常用 细菌对四环素类的耐药机制：泵出（Efflux pumps）；
Antibiotic resistance
Facts on antimicrobial resistance A high percentage of hospital-acquired infections are caused by highly resistant bacteria such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycinresistant enterococci.
(2) 氯霉素 Chloramphenicol 作用位点： 作用位点：
Binds to the 50S subunit of the ribosome
特点：抗菌谱广； 特点：抗菌谱广；非常少见但严重的副作用 使用：限于伤寒、 使用：限于伤寒、脑膜炎等 细菌对氯霉素的耐药机制： 细菌对氯霉素的耐药机制：产生破坏药物活 性的酶（氯霉素乙酰基转移酶） 性的酶（氯霉素乙酰基转移酶）
抗菌药物使用与细菌耐药性的关系
抗菌药物不能影响细菌耐药性变异的 频率，但抗菌药物却构成了选择压 力，使已经发生耐药性变异的细菌能 够存活、生长，并最终成为整个细菌 群体中的优势菌。
几个滥用抗菌药物的例子
① 饲料中滥加抗生素
大量广范使用抗生素，并不能 杀灭动物肠道中拥有R质粒的细 菌，反而将其从动物的肠道正常 菌群中选择出来，并通过这种动 物制成的食物，使R质粒转移给 人肠道中的大肠杆菌，并进一步 传播给致病菌。
So if only one drug is given to the patient… Combined therapy with several drugs to which the organism is sensitive is used in the treatment of tuberculosis, so that each drug kills the few mutants that are resistant to the other.
β-内酰胺类： (1) β-内酰胺类：有内酰胺环；通过与 青霉素结合蛋白（Penicillin-binding protein，PBP，存在于细菌细胞壁与 细胞膜之间，又称为转肽酶）结合而 抑制肽聚糖合成。
1. 抑制细胞壁合成的抗菌药物 抑制细胞壁合成的抗菌药物: 主要抑制肽聚糖合成
β-内酰胺类： (1) β-内酰胺类： ① 青霉素类 （Penicillins） ） 青霉素G （青霉菌产生，纯天然） 抑菌效果好 细菌对其产生了耐药性： 细菌产生了β-内酰胺酶 （青霉素酶）
2.抑制蛋白质合成的抗菌药物 抑制蛋白质合成的抗菌药物
(3) 氨基糖苷类 Aminoglycosides
作用位点： 作用位点：attachs to a specific receptor protein on the
30S subunit of the microbial ribosome→影响蛋白质合 成而杀菌
3.抑制核酸合成的抗菌药物 抑制核酸合成的抗菌药物 (3） (3）甲硝唑
causes strand breakage in DNA 仅用于厌氧菌感染
细菌的耐药性 Antibiotic resistance
Facts on antimicrobial resistance About 440 000 new cases of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) emerge annually, causing at least 150 000 deaths. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) has been reported in 64 countries to date.
The drug target is altered
Not very common: Totally unable to bind a drug, but still survival. Once a slightly resistant organism has been produced, additional mutational events – each conferring an additional small degree of resistance – can eventually lead to the production of organisms that are highly resistant.
细菌对大环内酯类的耐药机制： lack the
proper binding site on the 50S subunit.
3.抑制核酸合成的抗菌药物 抑制核酸合成的抗菌药物
(1) 叶酸途径抑制剂类
成员：磺胺类，甲氧苄啶 等
抑制二氢叶酸合成 抑制二氢叶酸还原 为四氢叶酸
(2) 喹诺酮类 Quinolones
环丙沙星，加替沙星，氧氟沙星， 环丙沙星，加替沙星，氧氟沙星，诺氟沙星等 Site of action: Act on the αsubunit of DNA gyrase （DNA旋转酶）and then inhibit microbial DNA synthesis. Resistance: Becoming more prevalance.
青霉素结合蛋白而耐药，所以对所有β-内酰胺类抗生素耐药。
1. 抑制细胞壁合成的抗菌药物 抑制细胞壁合成的抗菌药物: 主要抑制肽聚糖合成
β-内酰胺类： (1) β-内酰胺类： ② 头孢类 （ Cephalosporins ） 由头孢霉菌产生 多对青霉素酶稳定 抗菌谱广 不易引起过敏
1. 抑制细胞壁合成的抗菌药物 抑制细胞壁合成的抗菌药物: 主要抑制肽聚糖合成
发展出半合成青霉素：氨苄西林，阿莫西林， 替卡西林，派拉西林等
1. 抑制细胞壁合成的抗菌药物 抑制细胞壁合成的抗菌药物: 主要抑制肽聚糖合成
β-内酰胺类： (1) β-内酰胺类： ① 青霉素类 （Penicillins） ） 半合成青霉素 细菌对其产生了耐药性：细菌产生了β-内酰 胺酶（青霉素酶） 发展出耐青霉素酶青霉素类，如甲氧西林 （methicillin）。然而，MRSA出现了，这类细菌通过改变
细菌耐药的生化机制
（1）细菌产生可破坏抗菌药物或修饰抗菌药物的酶 （2）药物作用靶位改变 （3）泵出机制 （4）抗菌药物渗透障碍
遗传机制
Organisms that are naturally insensitive to a particular drug, usually because of the absence of certain drug target or the presence of a permeability barrier.
β-内酰胺类： (1) β-内酰胺类： ③ 其它 单环内酰胺类：氨曲南 青酶烯类：多尼培南，亚安培南，美罗培南 β-内酰胺酶抑制剂
1. 抑制细胞壁合成的抗菌药物 抑制细胞壁合成的抗菌药物: 主要抑制肽聚糖合成
(2) 糖肽类（ Glycopeptides ） 万古霉素Vancomycin ：
大分子→are unable to penetrate the outer membrane of Gram-negative bacteria→作用谱: restricted to Grampositive bacteria. 抑制肽聚糖合成的早期阶段 抵抗：主要存在于肠球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌
核糖体保护（改变药物作用靶位）； 对药物进行化学修饰 Efflux pumps, located in the bacterial cell cytoplasmic membrane, are responsible for pumping the drug out of the cell.
2.抑制蛋白质合成的抗菌药物 抑制蛋白质合成的抗菌药物
固有性耐药： 固有性耐药：天然不敏感 获得性耐药：细菌DNA的改变 获得性耐药：细菌DNA的改变 DNA
耐药基因的来源 耐药基因的播散
耐药基因的来源
产抗生素细菌的自我保护机制 基因突变 整合子的基因捕捉能力 整合子的
耐药基因的播散
转座子的巨大转座能力：无论在G 还是G+菌 转座子的巨大转座能力：无论在G-还是G+菌 G+ 绝大多数耐药基因是被转座子所携带的。 中，绝大多数耐药基因是被转座子所携带的。 耐药性质粒的转移： 耐药性质粒的转移：是耐药性传播的重要方 式。 一种质粒可带有数种耐药性基因群， 一种质粒可带有数种耐药性基因群，通过细 菌间接合（ 质粒）、转化、 ）、转化 菌间接合（R质粒）、转化、转导作用进行 转移。 转移。