帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究进展
培唑帕尼在肿瘤临床治疗应用的研究进展
analyses for lung function and chronic obstructive pulmonary disease identify new loci and potential druggable targets[J]. Nat Genet ，2017，49：416-425.
essential for elastogenesis in vivo[J]. Nature，2002，415：171-175.
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extracellular matrix of the lung：basic composition and alterations inchronic
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the lung and its role in edema formation[J]. An Acad Bras Cienc，2007，79
帕唑帕尼在癌症中的研究进展
帕唑帕尼在癌症中的研究进展李崴;刘伟;尤嘉琮;周贵明【摘要】血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程,帕唑帕尼(Pazopanib)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤.有研究发现,Pazopanib可通过调节Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK通路抑制肿瘤,也可直接作用于小鼠肉瘤病毒癌基因同源B-raf基因.Pazopanib可抑制肝癌DU-145和HRC-45细胞的增殖.Pazopanib已被证实适用于肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌和一些恶性血液病等的治疗.在本文中对Pazopanib的临床前研究进行综述和回顾,为进一步临床研究提供参考.%Angiogenesis is a process of growth and metastasis of tumor, indispensable, pazopanib is a vascular endothelial growth factor receptor inhibitor, through the inhibition of blood supply to the tumor angiogenesis and tumor suppression. It is found that Pazopanib can inhibit tumor by regulating Raf-MAPK/ERK (MEK) -ERK pathway, and also can be directly acting on the B-raf gene of mouse sarcoma virus oncogene. Pazopanib can inhibit the proliferation of DU-145 and HRC-45 cells in liver cancer. Pazopanib has been proved to be suitable for the treatment of renal cell carcinoma, soft tissue sarcoma, epithelial ovarian cancer, and non small cell lung cancer and some malignant hematological diseases. In this article, the clinical research of Pazopanib is summarized and reviewed, which provides reference for further clinical research.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2015(012)014【总页数】5页(P23-27)【关键词】血管生成抑制剂;肿瘤;帕唑帕尼【作者】李崴;刘伟;尤嘉琮;周贵明【作者单位】天津医科大学总医院超声科;天津医科大学总医院超声科;天津医科大学总医院,天津市肺癌研究所,天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室,天津300052;天津医科大学总医院超声科【正文语种】中文【中图分类】R979.1目前，癌症已成为人类健康最大的威胁之一，虽然手术、化疗、放疗等癌症的治疗手段有了较大进步，但其疗效已经遇到瓶颈[1]。
帕（培）唑帕尼简介及服用方法和副作用处理
帕（培）唑帕尼简介及服用方法和副作用处理•药品简介o厂家：葛兰素史克o英文名：Pazopanib/Votriento中文名称：帕唑帕尼、培唑帕尼、维全特o靶点：VEGFR、PDGFR、FGFR-1、FGFR-3、KITo规格：400mg*30粒/盒；200mg*30粒/盒o适用病理：适用于晚期肾细胞癌（一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型）、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗o目前已经在国内上市•乐伐替尼的几种来源o国内版本：13800元/盒o印度版本：7,250卢比/盒（不到700元，实际购买价格更低）o价格相差20倍。
o海外版：香港、印度o国内：目前已经在国内上市，名称改为：培唑帕尼o海外版和国内版本都出自同一厂家，药没有任何区别，但是价格差异巨大，以200mg为例。
•服用方法o一日一次o饭前一小时，或者饭后两小时o脾胃不好的人，饭后3小时吃帕药，让饭在胃里多消化一会儿，减少呕吐和拉肚子的几率。
o也可以饭前吃胃复安。
o吃药后一个小时才可以吃东西，在这间隔的时间里只可以喝水，不能吃零食，水果等•服用剂量o800 mg口服每天1次不和食物一起服药。
基线中度肝损伤–口服200 mg每天1次。
严重肝损伤患者不建议使用。
o国内一般建议用量为：600mg（成年人）o儿童用量：国内有12kg儿童用量为200mg，有效果（仅供参考）•注意事项o肺部CT平扫，腹部CT（主要看肝，肾，脾，胃，所以最好空腹），血常规，肝肾功能o蛋白尿：监查尿蛋白。
对4级蛋白尿中断药物o可能发生甲状腺机能减退。
建议监查甲状腺功能o当妊娠妇女给予用药可能危害胎儿o曾发生严重致死性肝毒性。
开始治疗前和治疗期间定期测定肝功能o止痛药和靶向药间隔半小时或一小时吃o靶向药如果换时间服用要间隔12小时o胆红素高要吃忧思弗，按体重吃，定时吃o吃帕唑帕尼会影响伤口的愈合，要特别注意o吃帕唑帕尼可能会造成气胸或加重已有气胸或炎症o靶向药期间不可以拔牙o吃消炎药，打消炎针尽量不要超过7天o靶向药一个月后检查项目，建议：•禁忌o如果您想PD-1抗体联合帕唑帕尼，请一定小心，国外有报道这种联合副作用不小。
培唑帕尼片(维全特)价格,效果,副作用,用法用量说明书
培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书培唑帕尼片是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，国内商品名是维全特。
2009年在美国获批上市，当时的适应症是肾癌，在2012年扩大适应症，可用于软组织肉瘤。
现在维全特（培唑帕尼）的适用范围是晚期肾细胞癌和软组织肉瘤。
以下是泰慧康海外医疗整理的培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书，供有需要的患者参考。
培唑帕尼价格培唑帕尼（维全特）原来的厂家是GSK（葛兰素史克），之后在资产置换后，这款药成了诺华的产品，因此现在市面上大多是诺华的培唑帕尼，一盒的价格是14000元。
诺华公司生产的维全特（培唑帕尼）在印度也有，但由于印度的特殊性，价格非常低，一盒约为国内售价的十分之一。
thk298微信培唑帕尼片效果治疗软组织肉瘤：帕唑帕尼治疗肉瘤效果可从来自全球的372名患者的临床数据中得出结论。
患者是化疗失败的Ⅳ期非脂肪源性肉瘤患者，之前没有用过抗血管生成的抑制剂。
该研究分为两个组，一组接受帕唑帕尼治疗，剂量为每天800mg；另一组为安慰剂组。
结果表明帕唑帕尼能显著延长肉瘤患者的无进展生存时间，且耐受性良好。
服用帕唑帕尼的中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，高出安慰剂组3个月，证实帕唑帕尼对肉瘤患者有效果。
治疗肾癌：在肾癌的一线治疗中，我们常用索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗等来治疗，在耐药后可采用培唑帕尼（维全特）进行接下来的治疗。
在研究中从586例晚期肾癌患者中评价维全特的疗效，中位无进展生存期为7.4个月，对比组为4.2个月。
培唑帕尼片（维全特）副作用最常见不良反应是腹泻、高血压、恶心、食欲不振和呕吐。
维全特出现的副作用大多数都是1/2级，进行妥善处理即可。
如果出现3/4级严重的不良反应，可在医生的建议下，停药或减少服用的剂量。
培唑帕尼用法用量对于肾癌和软组织肉瘤两种适应症，培唑帕尼的用法和用量相同。
每天服用一次800mg，在进食前1小时或进食后2小时服用。
晚期肾癌靶向治疗的现状与进展
【关键词】晚期肾癌； 靶向治疗； 现状与进展
【中图分类号】R737． 11
ห้องสมุดไป่ตู้
【文献标识码】A
DOI：10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2012． 07． 67
【文章编号】1672 － 4992 － （2012）07 － 1514 － 05
肾细胞癌（ renal cell carcinoma，RCC） 是肾脏最常见的恶 性疾病，约占所有成人恶性肿瘤的 2% － 3% ，分别占男女性 恶性肿瘤的第 7 位和第 9 位（ 男女比例约为 1． 6∶ 1） ，全球每 年有大约 200000 例新诊断病例，约 102000 人死于该病［1］。 约 25% 的患者在确诊时已发生远处转移，约 30% 的术后患 者在 3 年内出现复发或转移，其 5 年生存率不到 10%［2］。
·1514·
李恩惠，等 晚期肾癌靶向治疗的现状与进展
晚期肾癌靶向治疗的现状与进展
李恩惠，夏术阶
Current status and progress in the targeted therapy for advanced renal cell carcinoma
LI Enhui，XIA Shujie
rate，ORR） 相比也有显著的提高［4］。 靶向治疗方面的重大进展得益于分子信号通路研究的
不断深入。在 RCC 中，VHL（ von hippel － lindau） 基因突变， 导致其功能丧失，使下游的低氧诱导因子 1α（ hypoxia － inducible factor 1α，HIF － 1α） 积 聚，激 活 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ vascular endothelial growth factor，VEGF） 、血小板衍生生长因 子（ platelet － derived growth factor，PDGF） 等 基 因 的 转 录 表 达［5 － 7］。VEGF 与 PDGF 继而激活相应受体 VEGFR 与 PDGFR，这些受体酪氨酸激酶的过表达在肿瘤的进展和血管发生 中起着 重 要 的 作 用。以 上 研 究 为 靶 向 阻 断 相 应 通 路 治 疗 RCC 提供了 理 论 依 据［8］。HIF － 1α 水 平 还 受 到 PI （ 3 ） K / Akt / mTOR（ 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 ） 通 路 和 Ras / Raf / MAPK 通路的调控，所以这两条通路也被作为 RCC 的治疗靶 点［9］。在过去的五年中，美国食品药品管理局（ FDA） 先后审 批通过了六种靶向药物： 舒尼替尼、索拉菲尼、贝伐单抗、帕 唑帕尼、Temsirolimus 和 依 维 莫 司，前 四 种 作 用 于 VEGF 通 路，后两种抑制 mTOR。 1 临床疗效 1． 1 舒尼替尼（ Sunitinib，索坦，Sutent）
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）目录第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则一、病理组织学确诊后方可使用 (01)二、靶点检测后方可使用 (02)三、严格遵循适应证用药 (04)四、体现患者治疗价值 (04)五、特殊情况下的药物合理使用……………………………………………………………六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理0506一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06)二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09)三、细胞或组织病理学诊断 (10)四、培训、评估和督查 (11)第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药一、吉非替尼 (13)二、厄洛替尼 (14)三、埃克替尼 (15)四、阿法替尼…………………………………………………………………………………五、达可替尼…………………………………………………………………………………15 17六、奥希替尼 (19)七、克唑替尼…………………………………………………………………………………八、阿来替尼…………………………………………………………………………………九、塞瑞替尼 (20)2122十、贝伐珠单抗 (23)十一、重组人血管内皮抑制素 (25)十二、安罗替尼 (26)十三、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………十四、帕博利珠单抗…………………………………………………………………………十五、依维莫司………………………………………………………………………………27 29 32消化系统肿瘤用药一、索拉非尼…………………………………………………………………………………二、瑞戈非尼 (34)35三、仑伐替尼 (36)四、曲妥珠单抗 (36)五、阿帕替尼 (38)六、伊马替尼 (38)七、舒尼替尼 (39)八、依维莫司 (40)九、西妥昔单抗 (42)十、贝伐珠单抗 (43)十一、呋喹替尼 (45)血液肿瘤用药一、伊马替尼 (46)二、达沙替尼 (48)三、尼洛替尼 (49)四、伊布替尼 (49)五、利妥昔单抗 (51)六、西达本胺 (53)七、硼替佐米…………………………………………………………………………………八、信迪利单抗………………………………………………………………………………九、卡瑞利珠单抗……………………………………………………………………………54 56 59十、来那度胺 (63)十一、沙利度胺..........................................................................................十二、伊沙佐米 (64)65十三、芦可替尼 (67)泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司 (68)二、索拉非尼 (69)三、舒尼替尼 (70)四、阿昔替尼 (70)五、培唑帕尼…………………………………………………………………………………六、帕博利珠单抗……………………………………………………………………………七、纳武利尤单抗 (72)7374乳腺癌用药一、曲妥珠单抗 (77)二、拉帕替尼…………………………………………………………………………………三、吡咯替尼…………………………………………………………………………………四、帕妥珠单抗………………………………………………………………………………五、哌柏西利 (79)80 82 85皮肤及软组织肿瘤用药一、伊马替尼 (87)二、维莫非尼…………………………………………………………………………………三、帕博利珠单抗……………………………………………………………………………四、特瑞普利单抗 (87)88 90五、依维莫司 (92)头颈部肿瘤用药一、尼妥珠单抗………………………………………………………………………………二、索拉非尼…………………………………………………………………………………生殖系统肿瘤用药一、奥拉帕利 (94)9596第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。
晚期肾癌靶向治疗的作用机制耐药机制与对策
晚期肾癌靶向治疗的作用机制耐药机制与对策柯鑫文;胡志全【摘要】随着对肾癌发生、发展过程中分子调控机制研究的不断深入，以分子信号通路中的关键蛋白酶/蛋白作为靶点开发靶向药物，较好地改善了晚期肾癌患者的治疗现状。
但是靶向药物在治疗过程中常出现耐药，从而导致治疗效果降低。
本文将对肾癌靶向治疗的作用机制、耐药机制与对策作简要综述。
%With the increasingly deepening research on the molecular regulatory mechanisms during the development and progres-sion of advanced renal cell carcinoma, the targeted therapy directed on the key proteinase/protein in the molecular signaling pathways significantly improves the management outcomes. However, the occurring resistance during therapy with targeted agents leads to de-creasing effects. The mechanisms of action, resistance, and countermeasures of targeted therapy in advanced renal cell carcinoma are simply reviewed.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)024【总页数】4页(P1159-1162)【关键词】晚期肾癌;靶向治疗;作用机制;耐药机制;对策【作者】柯鑫文;胡志全【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科武汉市430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科武汉市430030【正文语种】中文胡志全医学博士，教授，主任医师，博士生导师。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》要点
《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》要点卵巢恶性肿瘤为妇科恶性肿瘤发病的第3 位，尚未找到有效的早期筛查方法，治疗后复发率高。
近年来，聚腺苷二磷酸-核酸聚合酶（PARP）抑制剂治疗上皮性卵巢癌取得显著进展。
1 筛查、遗传倾向与干预大部分卵巢癌是散发性的，遗传性卵巢癌约占所有卵巢癌患者的15%。
遗传性卵巢癌患者平均发病年龄较散发性卵巢癌患者早，多携带BRCA 基因的突变，罹患其他恶性肿瘤的风险增加。
病理类型主要为浆液性乳头状囊腺癌，预后较好。
1.1 筛查由于目前没有有效的筛查手段，也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。
但应重视一些卵巢癌相关的临床症状，如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感，或尿频尿急，特别是这些症状新发，或经常出现，应及时进一步检查。
1.2 基因检测符合以下情况一项或多项的个体，建议进行相关的基因检测：（1）家族中存在已知的BRCA1/2突变的。
（2）卵巢癌个人史，或患其他HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤50岁。
（3）患HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤60岁，并且有第2个原发肿瘤，或三阴性乳腺癌，或≥1个近亲属患HBOC 相关肿瘤。
（4）近亲属中≥2人患HBOC相关肿瘤。
（5）男性乳腺癌患者，或有男性近亲属患乳腺癌；肿瘤组织检测到BRCA1/2突变，但未行胚系分析。
（6）林奇综合征、黑斑息肉综合征的筛查参见美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：遗传/家族高风险评估-结直肠癌。
1.3 基因突变携带者的风险管理（1）对BRCA1/ 2突变携带者，建议在35～40岁或完成生育后进行预防性输卵管和卵巢切除。
（2）对林奇综合征、黑斑息肉综合征相关基因突变携带者，进行双侧输卵管卵巢的切除和子宫的切除应基于个体情况，如是否生育、绝经情况、合并症、家族史等因素。
（3）口服避孕药物可以降低发生卵巢癌的风险，风险降低的程度与服用药物的时间呈正相关。
口服避孕药物预防卵巢癌特别适用于已行预防性乳腺切除术的BRCA突变携带者。
2015 年 NCCN 肾癌指南中文版
7
随 访 （2B 级）
I 期（pT1a）和（pT1b） 部分或根治性肾切除术后随访 前两年每 6 月一次询问病史和查体，之后每年 1 次至肾切除术后 5 年 前两年每 6 月一次生化全项和其他检查，之后每年 1 次至肾切除术后 5 年 腹部影像学检查： 部分肾切除术：术后 3-12 月内进行腹部 CT、MRI 或 US 作为基线检查；如果术后初始检查为阴性，基于个体危险因素可考虑前 3 年每年一 次腹部 CT、MRI 或 US 检查。 根治性肾切除术后：术后 3-12 月内进行腹部 CT、MRI 或 US 检查；如果术后初始检查为阴性，超过 12 个月的腹部影像学检查由医生决定 胸部影像学检查：前 3 年每年一次胸部 X 线或 CT 检查，之后视临床情况而定 盆腔影像学检查视临床情况而定 颅脑 MRI 或 CT、脊柱 MRI 检查视临床情况而定 骨扫描视临床情况而定
N0 N0 N1 N0 或 N1 任何 N 任何 N
M0 M0 M0 M0 M0 M1
注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验：NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。
12
正文
NCCN 证据分类准则 1 类：推荐基于高级别证据（如随机对照试验），且获得 NCCN 一致认可； 2A 类：推荐基于较低级别证据，且获得 NCCN 一致认可； 2B 类：推荐基于更低级别证据，且获得 NCCN 基本认可（少数不 赞同）； 3 类：推荐基于任意级别证据，但 NCCN 大部分专家不认可。 除非特别说明，所有推荐均为 2A 级。
h
透明细胞型 肾细胞癌
进展
复发或Ⅳ 期或不能 手术切除 的患者
非透明细胞 型
参见下页
e：预后差患者：≥3 项高危因素；f:一般情况良好，各脏器功能正常；g：最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等; h:当前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是指：阿昔替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼
肾细胞癌临床资料分析(附 肾癌诊疗进展文献复习)的开题报告
肾细胞癌临床资料分析（附肾癌诊疗进展文献复习）的开题报告一、研究背景和意义肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤之一，其患病率逐年增加。
肾细胞癌是一种异质性很高的疾病，基于肿瘤组织学、分子生物学和临床表现等方面的特点，目前已将其分为七个亚型。
不同亚型的肾细胞癌可能对治疗的反应、预后和转移方式等方面存在差异。
因此，对肾细胞癌的分类和个体化治疗将会成为未来的趋势。
目前，外科手术仍然是治疗肾细胞癌的首选方案。
但是，对于晚期和转移性病例，分子靶向治疗和免疫治疗的应用正在逐步普及。
例如靶向抑制剂索拉非尼、安替尼和培唑帕尼等及免疫检查点抑制剂阿伦单抗已经成功地用于治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤，而近年来，它们也在肾细胞癌治疗上得到了广泛的应用。
因此，对于不同亚型肾细胞癌的临床资料进行分析，可以为该疾病的分类和个体化治疗提供更加可靠的依据。
本研究旨在通过对肾细胞癌的临床资料进行分析，探讨其亚型、临床表现和治疗等方面的差异，以期为肾细胞癌的分类和个体化治疗提供新的思路和理论支持。
二、研究内容和方法1、研究内容（1）研究对象：收集2010年至2020年期间在指定医院被诊断为肾细胞癌的患者的临床资料，包括年龄、性别、病程、症状、体征、肾脏功能、肿瘤直径、分期、亚型分类、治疗方法、肿瘤复发和转移等内容。
（2）研究方法：采用回顾性研究方法，结合患者的临床资料，分析肾细胞癌的亚型分类、临床表现和治疗情况之间的差异。
2、研究方法（1）资料收集：收集2010年至2020年期间在指定医院被诊断为肾细胞癌的患者临床资料，包括病历记录、影像学报告、化验报告等。
（2）数据处理：对所收集到的数据进行清理和统计处理，并采用SPSS软件进行数据分析。
（3）统计方法：采用t检验、卡方检验、生存分析等统计方法对数据进行分析。
三、预期结果本研究旨在探讨肾细胞癌的亚型分类与临床表现之间的差异，研究的结果将为肾细胞癌的分类和个体化治疗提供新的思路和理论支持。
晚期转移性肾癌的靶向治疗研究进展
帕 唑 帕 尼 是 一 种 口 服 的 多 靶 点 酪 氨 酸 激 酶 形 成 、调 节ＨＩ一表 达 的重要 物 质 。Ｃ Ｉ ９ 水溶性 Ｆ０ 【 Ｃ－ 是 ７
抑 制 剂 ，通 过 靶 向 抑 制 ＶＥ Ｒ． 、ＶＥ Ｒ ２ ＧＦ １ ＧＦ 一 、
的 西 罗莫 司（ ｒｌ ｓ ａ ａ 一ｉ，雷 帕霉 素） 酯 ｓ ｏｉ ，ｒｐ ｍ￣ｃｎ ｉ ｍｕ 的
系统最常见的恶性肿瘤之一 ，其发病率占 （５ 患 者 病 灶缩 小＞ ５ ，６ 例 病情 稳 定 患 者 随 机 ３ ％） ２％ ５
泌 尿 系肿 瘤 的 第二 位 ，且 呈逐 年 上 升趋 势 。根 治 性 分为 ２ ，３ 例继 续接 受 索拉 菲尼 治 疗 ，３ 例接 受 安 组 ２ ３ 手 术仍 为 肾 癌 的 主要 治 疗方 法 ，但 统计 数据 表 明 ， 慰 剂 治疗 ，再 次 治疗 ｌ 周后 ，两 组 疾 病无 进 展 生 存 ２ 约 ３ ％的肾 癌 在 诊断 时 即发 生 远 处 转移 ，术 后 患 者 率 分 别为 ５％￣ １％（＝ ． ７ ） ０ ０ Ｈ８ Ｐ ００ ７，中位 生 存期 分 别 为 ０ 约３ ％－ ０ ０ ４％发生 远 处转 移 。转移 性 肾癌 对 放化 疗 均 ２ 周和 ６ （＝ ．０ ７ ，２ 例 接 受安 慰 剂 治疗 的 患者 ３ 周 Ｐ Ｏ０ ８ ） ５
所延 长（３ 周 Ｖ ２ ， ＝ ． ） １５ Ｓ８周 Ｐ ０ ４。但 由于样 本较 少 ， ０ 该研 究仍 需进 一步 的临 床试 验证实 。
１ ． ３帕唑 帕尼（ａｏ ａ ｉ） ｐ ｚ ｐ ｎｂ
２ ｍＴ 抑 制 荆 ＯＲ ２１ Ｃ一９ｔ ｉ ｌ ｕ ，替西 罗奠 司） ．Ｃ Ｉ （ｍｓ ｏ ｍ ｓ ７ ｅ ｒｉ ｍＴ Ｒ 细 胞 周 期 中一 种 调 控 细 胞增 殖 、血 管 Ｏ 是
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【摘要】在抗癌药物的研发中,组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)是极具研究前景的靶标之一.到目前为止,有5种HDAC抑制剂已被批准用于癌症治疗,并有多种HDAC抑制剂也正处于临床试验阶段.现已证实,多靶点抑制剂在预防、治疗和增强协同效应方面较单一靶点药物具有更大优势.本文针对抗癌药物领域,主要对已报道的HDAC 多靶点抑制剂的设计思路和生物活性进行了综述.【期刊名称】《聊城大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】9页(P71-79)【关键词】抗癌;组蛋白脱乙酰化酶;多靶点抑制剂【作者】朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【作者单位】华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000【正文语种】中文【中图分类】R9660 前言众所周知，癌症的发病机制极其复杂，在发病过程中涉及多种酶、结构蛋白和转录因子.尽管作用于单一靶点的生物活性分子已经被广泛应用于临床，但由于癌细胞可以触发补偿性生存途径，这些治疗方法往往无法提供有效和持久的肿瘤治疗效果.因此，单一靶点的抗癌药通常具有不敏感性和耐药性.现有两种策略可以用来解决该问题：一种是联合用药，但这一策略面临着患者依从性差、药代动力学复杂以及药物与药物相互作用等缺点，严重影响其中一种或多种药物的有效性[1].另一种是将几个生物活性基团结合到一个单一分子中，产生能够同时作用于多个细胞通路的单体化合物，与单一靶向制剂相比具有更高的效率[1, 2]，可以有效地克服药代动力学的缺点，并降低开发成本.因此，多靶点药物的开发已经被认为是发现新型抗癌药物的有效途径，具有很大的开发前景[3].表观遗传学在癌症的起源、发展和转移中扮演着重要的作用.组蛋白的乙酰化作为最常见的表观遗传学修饰，在细胞分化、增殖、血管生成和凋亡等正常细胞过程中发挥着至关重要的调节作用，乙酰化失调与癌症的发生和发展息息相关[4].组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平由两个拮抗酶家族控制：组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT).HDAC是细菌、真菌、植物和动物中普遍存在的酶家族，能够从核心组蛋白和许多非组蛋白中的赖氨酸残基ε-氨基中去除乙酰基[5].已知的HDAC根据其序列同源性分为四类：I类HDAC(1、2、3和8)；II类HDAC IIa(4、5、7和9)和IIb(6和10)；III类HDAC(sirt1-7)；IV类HDAC11[6].沉默或抑制HDAC对细胞周期、细胞生长、染色质异构化、细胞分化、细胞凋亡和血管生成均表现出显著的影响.因此，HDAC已成为治疗癌症的重要研究靶点[7].目前，已有5种HDAC抑制剂：SAHA(1)、Romidepsin(2)、Belinostat(3)、Panobinostat(4)和Chidamide(5)分别被批准用于治疗包括皮肤T淋巴细胞瘤、外周T淋巴细胞瘤(PTCL)和多发性骨髓瘤[8]等癌症.一般来说，这些HDAC抑制剂的药效团可由三部分组成，如图1所示：一个能与HDAC活性口袋边缘相互作用的帽子结构(CAP)、一个锌离子结合基团(ZBG)和一个负责连接CAP与ZBG并可与活性口袋的疏水性通道作用的连接臂(Linker).在这三部分药效团结构中，由于CAP区能够接受较大范围的结构变化.因此，研究人员保持HDAC抑制剂的ZBG 和linker基本不变，通过改变CAP区的结构，开发出了大量的HDAC抑制剂，除了上述5种被批准的HDAC抑制剂外，目前已有多种HDAC抑制剂处于临床试验阶段[9].图1 5种已上市的HDAC抑制剂图2 HDAC多靶点抑制剂的设计策略目前，大部分HDAC抑制剂对血液瘤均能表现出较好的治疗效果，但大部分HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效果一般，甚至没有明显的治疗作用[10].为了解决该问题，研究人员提出了开发HDAC多靶点抑制剂的设计思想，在保留HDAC抑制剂的关键药效团ZBG不变的情况下，将对实体瘤有效的靶向抗癌药物(激酶类抑制剂、凋亡类抗癌药物和激素类抗癌药物等)的药效团作为HDAC的CAP区引入到结构中(图2)，设计得到多种基于HDAC的多靶点抑制剂，如EGFR/HER2-HDAC抑制剂、VEGFR-HDAC抑制剂、c-Met-HDAC抑制剂、Abl-HDAC抑制剂、PI3K-HDAC抑制剂和P53/MDM2-HDAC抑制剂等，研究表明，根据这种设计策略设计得到的目标化合物不仅可以同时抑制相应的抗癌靶点，而且对实体瘤和血液瘤均能表现出良好的治疗效果[11].一些HDAC多靶点抑制剂已经进入了临床试验阶段，如GUDC-101和GUDC-907.1.1 EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂埃罗替尼 (erlotinib, 6)，表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2 (EGFR/HER2)抑制剂，构效关系研究表明[12]，埃罗替尼的喹唑啉和苯胺基团与EGFR受体的ATP结合口袋有着重要的结合作用，是关键的药效基团.但喹唑啉基团上的C-6和C-7处的两个甲氧乙氧基并不参与EGFR受体的结合，是可变基团.因此，Cai等人为了不影响化合物与EGFR 受体的结合，保留了erlotinib的喹唑啉和苯胺基团，在C-6或C-7上引入不同空间体积(醚、酰胺、硫醚和砜)和不同长度的异羟肟酸作为ZBG，替换erlotinib甲氧乙氧基，设计合成得到一系列erlotinib衍生物，如图3.研究表明，这些目标化合物对EGFR、HER2和 HDAC均表现出突出的抑制活性.HDAC抑制剂的活性与linker的长度有关，以6个碳的长度为最佳.同时，linker的结构也影响HDAC的抑制活性.如醚类linker比酰胺类更有效，而砜类linker的抑制活性最低.C-6取代的目标化合物对HDAC的抑制活性优于C-7取代的化合物.其中，CUDC-101(7)活性最强，对HDAC、EGFR和HER2的IC50值分别为4.4、2.4和15.7 nM[13].目前，CUDC-101已进入临床一期研究阶段.体外抗肿瘤活性研究表明，CUDC-101抑制了多种实体肿瘤细胞的增殖，包括肺癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌等，IC50值均低于1 μM，比单独使用erlotinib或SAHA 和erlotinib联合用药要好得多.由于CUDC-101能直接抑制EGFR和HER2信号，间接减弱其他生存信号通路，如Akt、HER3和MET[14]，因此除了显著的抗增殖作用外，CUDC-101还能阻止肿瘤细胞迁移和侵袭[15].同时，在体内Hep-G2肝癌模型中，在每日120 mg/kg的剂量下，CUDC-101表现出了显著的抗肿瘤活性，诱导了30%的肿瘤体积消退，比erlotinib和SAHA更加有效[16].图3 埃罗替尼类EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂1.2 VEGFR-HDAC多靶点抑制剂凡德他尼 (Vandetanib, 8)作为一种有效的血管内皮生长因子-2型(VEGFR2)抑制剂，IC50值为40 nM，同时也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM，是首个被批准用于治疗甲状腺髓样癌的药物[17].Shi等人以Vandetanib的药效结构4-取代苯胺喹唑啉为设计模板，在C-6位引入SAHA(1)的ZBG结构-异羟肟酸，设计合成得到一系列VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[18]，如图4.研究表明，linker的长度仍然是影响HDAC抑制活性的主要因素，当linker的长度(n)为6个碳时，目标化合物的活性最优.此外，在抑制VEGFR-2活性方面，与Vandetanib相比，所有目标化合物均表现出中度到显著的VEGFR-2抑制活性，当苯环的2,4位引入氯原子时，目标化合物9抑制活性最强，IC50值为84 nM，同时对HDAC也表现出突出的抑制活性，IC50值为2.8 nM.体外抗肿瘤活性实验表明，9对肿瘤细胞株MCF-7表现出显著的抑制活性，其IC50值为1.2 μM，优于HDAC抑制剂SAHA(4.5 μM)和Vandetanib(18.5 μM).图4 凡德他尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂帕唑帕尼 (Pazopanib, 10)作为一种新型的VEGFR抑制剂，于2009年被FDA批准用于治疗肾细胞癌，Pazopanib对VEGFR 1, 2和3的抑制活性分别为10、30和47 nM，可以有效的抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成.Pazopanib和多种HDAC抑制剂的联合疗法已经通过实验验证，并显示出令人欣喜的试验结果[19].因此，设计Pazopanib和HDAC抑制剂的多靶点抑制剂将会是一种非常有效的抗癌方法.与此同时，实体瘤生长和转移所需的关键生理特性是血管的生成，而Pazopanib恰好能有效抑制肿瘤血管的生成.Zhang等人为了克服HDAC抑制剂在实体瘤中治疗效果不佳的缺点，以Pazopanib的结构为基础，将HDAC抑制剂MS-275的ZBG基团(邻苯二胺)引入到Pazopanib中，替换溶剂区的磺酰胺基团，设计合成得到一系列新型的VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[20]，如图5.研究表明，以邻苯二胺为ZBG的化合物12对HDAC和VEGFR-1, 2, 3的抑制活性最佳，IC50值分别为4.6 μM、37 nM、22 nM和46 nM.同时，对HDAC1, 2和3也表现出显著的抑制活性，IC50值分别为59 nM、91 nM和43 nM.与作者的预期一样，12不仅对血液瘤表现出明显的抑制作用，而且对实体肿瘤细胞株也显示出较强的抗增殖活性，其中对HT29的活性最强，IC50值为1.07 μM.在体外HUVEC血管形成实验中，12在100 nM的浓度下抑制血管形成的效果与Pazopanib相当.此外，在体内，裸鼠HT-29肿瘤异种移植模型中，12在剂量为每天50 mg/kg时能有效地抑制肿瘤生长.图5 帕唑帕尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂1.3 c-Met-HDAC多靶点抑制剂Xing等人报道了一系列高选择性的c-Met激酶抑制剂，其中化合物13活性最强，IC50值为4.2 nM.构效关系研究表明，喹啉部分的C-7处取代基延伸到c-Met激酶的溶剂区，与c-Met激酶无结合作用，对抑制活性没有明显的影响[21].因此，基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Lu等人以选择性c-Met抑制剂(13)作为结构骨架，在13的溶剂区引入HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸和邻苯二胺)，设计得到了一系列c-Met-HDAC多靶点抑制剂[22]，如图6.研究表明，其中化合物14活性最强，抑制c-Met激酶和HDAC1的IC50值分别为0.71 nM和38 nM.同时，对肿瘤细胞系EBC-1和HCT-116也表现出了良好的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.058 μM和1.3 μM，优于HDAC抑制剂Chidamide(2.9 μM和7.8 μM)以及c-Met抑制剂13(0.06 μM和>10 μM).图6 c-Met-HDAC混合抑制剂1.4 Abl-HDAC多靶点抑制剂伊马替尼 (imatinib, 15)作为一种Abl抑制剂，IC50为0.6 μM，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤，同时对PDGFR和Kit也表现出突出的抑制作用，IC50均为0.1 μM[23].文献已报道[24]，imatinib与HDAC抑制剂联合使用后，显示出协同效应.因此，Mahboobi等人在保留imatinib药效团的前提下，将HDAC抑制剂的ZBG基团(邻苯二胺)引入到imatinib结构中，设计合成得到一系列Abl-HDAC多靶点抑制剂[25].研究表明，大多数目标化合物对HDAC的抑制活性基本保持不变，与SAHA相当，同时对Abl激酶也表现出显著的抑制活性.其中化合物16对HDAC1(IC50=0.208 μM)的选择性高于HDAC6(IC50≥32 μM)，同时对Abl激酶的抑制活性也最强，IC50为2 μM，与imatinib(IC50=1 μM)的抑制活性相当.进一步研究表明，16还可以抑制AblT315l突变型，能够克服imatinib带来的耐药性，IC50值为1.1 μM.图7 伊马替尼类的Abl-HDAC多靶点抑制剂1.5 PI3K-HDAC多靶点抑制剂Apitolisib (GDC-0980, RG7422, 17)是一种有效的I型PI3K抑制剂，作用于PI3K-α, β, δ和γ，IC50分别为5、27、7和14 nM，也是mTOR抑制剂，Ki值为17 nM，比作用于其他PI3K家族激酶的选择性要高，目前处于临床二期研究阶段[26].除此之外，还有多种PI3K抑制剂已经被报道，如Pictilisib、PI-103和BKM120等.目前，单独对PI3K途径进行抑制总是存在问题，因为肿瘤其他生存和生长相关途径会被同时激活.实验证据表明，HDAC抑制剂与多个肿瘤生存途径关，HDAC抑制剂SAHA(1)和PI3K抑制剂的联合用药可以对肿瘤细胞的生长产生协同的抑制作用[27-29]，这为开发PI3K-HDAC多靶点抑制剂提供了依据.PI3K抑制剂的构效关系研究表明，结构中的吗啉基团对PI3K的抑制活性至关重要，因为吗啉基团可以与PI3K激酶ATP结合域的铰链区形成重要的氢键作用[30].因此，Qian等人保留了PI3K抑制剂的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，引入了HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸)，设计得到一系列PI3K-HDAC多靶点抑制剂，如图8.活性研究表明[31]，其中化合物18(GUDC-907)活性最强，对PI3Kα、β和δ表现出突出的抑制活性，IC50分别为19、54和39 nM.同时，18对I 和 II 类HDAC也表现出广泛且突出的抑制作用，对HDAC1、2、3、10和11的IC50值分别为1.7、5、1.8、2.8和5.4 nM，优于SAHA (1) [32].进一步研究表明，18可以抑制PI3K-AKT-mTOR通路的激活和补偿性信号分子，如RAF、MEK、MAPK和STAT-3等.在体外，18通过激活caspase-3和7的方式诱导HCT-116肿瘤细胞凋亡并阻滞细胞周期G2-M期.在体内，18在口服剂量为每天100mg/kg时观察到了肿瘤生长停滞，且无明显毒性.值得注意的是，18肿瘤治疗效果比SAHA(1)和Pictilisib单独使用或SAHA(1)和Pictilisib联合使用的效果要好.图8 PI3K-HDAC多靶点抑制剂从18的设计中得到启发，考虑到在大部分PI3Ks抑制剂中[33, 34]，嘌呤是核心骨架，吗啉基团是活性必需基团，Chen等人采用生物电子等排原理，用吗啉-嘌呤骨架替代了18中的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，设计合成得到一类新型PI3K-HDAC 多靶点抑制剂[35].研究结果表明，大部分目标化合物对HDAC1都表现出明显的抑制活性，同时吗啉-嘌呤基团的C-2位的取代基对抑制活性具有显著影响，当C-2位为2-氨基嘧啶基时，化合物19对PI3Kα和HDAC1均表现出突出的抑制活性，IC50值分别为1.33和1.04 nM，优于阳性对照药18 (19和1.7 nM).同时，在体内，19在剂量为10 mg/kg的MV4-11异种移植小鼠模型中也表现出良好的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为45.1%.而阳性对照药SAHA(1)在50 mg/kg剂量下没有明显的抑制活性.1.6 JAK-HDAC多靶点抑制剂Pacritinib (SB1518, 20)是一种有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)抑制剂，IC50为23 nM，临床用于骨髓纤维化和急性骨髓性白血病[36].构效关系研究表明，Pacritinib侧链上的直链状吡咯烷位于JAK2激酶的溶剂区，与JAK2激酶结合口袋没有任何相互作用，不是活性必需基团，而许多潜在的HDAC抑制剂都含有大环结构，例如Romidepsin (2).因此，受到多靶点HDAC抑制剂设计的启发，Dymock等人将JAK抑制剂pacritinib(20)的大环结构作为设计HDAC抑制剂的理想帽子结构，结构中的吡咯烷替换为HDAC抑制剂SAHA (1)的ZBG基团，设计合成得到一系列JAK-HDAC多靶点抑制剂[37]，如图9.研究结果表明，所有合成的目标化合物对JAK2均表现出明显的抑制作用，化合物21活性最强， IC50值达到了1.4 nM.同时，对HADC6也表现出较高的选择性和抑制活性，IC50值为2.1 nM.在继续的研究中，Dymock等人基于HDAC抑制剂SAHA (1)和JAK1/2抑制剂ruxolitinib(22)的药效团，保留了能介导ruxolitinib和JAK1/2激酶铰链区之间关键氢键供体-受体相互作用的吡咯-嘧啶结构骨架，将具有不同长度的柔性烷基链的ZBG基团引入到ruxolitinib的吡唑结构中，替换结构中取代的丁腈基团，设计并合成得到另一类新型JAK-HDAC多靶点抑制剂[38].研究表明，含有六个碳长度的ZBG的目标化合物对HDAC和JAK2的抑制活性最佳.其中，化合物23活性最强，对HDAC1、HDAC6和JAK2的IC50值分别为6.9、1.4和75 nM，而ruxolitinib对JAK2的IC50值为56 pM，表明长链的ZBG基团的引入以某种方式阻碍了化合物23和JAK2激酶之间的相互作用.此外，化合物23还可以有效的抑制HDAC2、HDAC3和HDAC10，IC50值分别为5.8、3.9和19 nM.体外抗肿瘤实验表明，23对MDA-MB231、MCF7、HL-60和Jurkat等不同的实体瘤和血液瘤细胞系均表现出显著的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.79、0.84、7.36、0.47 μM.图9 JAK-HDAC多靶点抑制剂1.7 P53/MDM2-HDAC多靶点抑制剂Nutlin-3a (24)是Nutlin-3的活性对映体，是一种有效的选择性Mdm2拮抗剂，IC50为90 nM[39].分子对接表明，Nutlin-3a结构中的两个氯苯基和异丙基可以分别进入到Mdm2蛋白中的Leu26、Trp23和Phe 19结合口袋中，形成稳定的疏水作用，而酰基哌嗪酮结构则伸向蛋白的溶剂区，与Mdm2蛋白无相互作用.基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Sheng等人在酰基哌嗪酮的末端引入HDAC 抑制剂的ZBG基团，设计合成得到一系列p53/Mdm2-HDAC多靶点抑制剂[40]，如图10.研究表明，所得到的目标化合物对Mdm2和HDAC1均表现出显著的抑制活性，其中化合物25活性最强，对Mdm2和HDAC1的抑制活性分别为Ki= 0.11 μM和IC50= 0.82 μM，同时，25对HDAC2、3、6和8也表现出突出的抑制活性，IC50值分别为0.42、0.178、0.017和1.224 μM.体外抗肿瘤活性研究表明，25对四株实体瘤细胞系(A549、HCT226、MCF7和NCI-H1299)的抑制活性(IC50)分别为0.91、1.08、4.34和4.16 μM.尤其是在体内，25表现出了显著的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为75%，优于HDAC抑制剂SAHA(1)和P53/Mdm2抑制剂Nutlin-3.图10 Mdm2-HDAC多靶点抑制剂2 总结与展望HDAC家族是表观遗传学领域中最重要的促肿瘤酶之一，主要负责组蛋白和非组蛋白底物中乙酰赖氨酸残基(KAc)的去乙酰化，目前已成为开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，其中一些HDAC抑制剂已在临床上使用.尽管如此，传统的HDAC抑制剂通常是非选择性的，同时通常伴随着不必要的副作用.此外，HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效率有限，严重限制了它们在癌症治疗中的应用.为了克服这些缺陷，构建HDAC多靶点抑制剂已成为克服耐药性，增加敏感性，拓宽临床应用范围的有效途径.到目前为止，已经进入临床试验的HDAC多靶点抑制剂的数量仍然有限，两个HDAC混合抑制剂CUDC-101 (7)和CUDC-907(18)正在临床试验中，这不仅为该设计策略的有效性提供了有力的证据，同时也为开发HDAC多靶点抑制剂奠定了坚实的基础.参考文献【相关文献】[1] Fu R G, Sun Y, Sheng W B, et al. 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靶向药物治疗晚期肾癌进展
３ ． 阿 昔 替 尼 ：阿 昔 替 尼 的 抑 制 靶 点 为 ＶＥ ＧＦ Ｒ － １ 、 ＶＥ Ｇ— Ｆ Ｒ － ２ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ及 ｃ Ｋｉ ｔ 。Ｒｉ ｎ ｉ 等［ 报 道 ６ ２例 索 拉非 尼 治 疗 失 败患者 改用 阿昔 替 尼 亦 获 得 了相 近 的疗 效 ， 客 观 缓 解 率 ２ ２ ． ６ ， 中位 Ｐ Ｆ Ｓ ７ ． ４个 月 ， 中位 ０ ｓ １ ３ ． ６个 月 ， ３ ～４ 级 毒 副 作用主 要 是 手 足综 合 征 （ １ ６ ． １ ） 、 疲乏（ １ ６ ． １ ） 、 高 血 压 （ １ ６ ． １ ％） 、 腹泻 （ １ ４ ． ５ ） 。结果 表 明索拉 非尼 、 舒 尼 替 尼 及 细胞因子治疗无效者 ， 使 用 阿昔 替 尼 仍 然 有 效 。 ４ ． 帕 唑 帕尼： 帕 唑 帕 尼 结 合 靶 点 包 括 ＶＧ Ｆ Ｒ １ － ３ 、 Ｐ Ｄ ＧＦ Ｒ ａ 、 Ｐ ＤＧ Ｆ Ｒ￣ 及ｃ Ｋｉ ｔ 。Ｈｕ ｔ ｓ ｏ ｎ等 ［ 报道 了 临 床 Ⅱ期 开 放治疗结果 ， １ ５ ５例 （ ６ ９ ） 首次 治疗 ， ７ Ｏ例 （ ３ １ ） 接 受 过 细 胞 因子 或 贝 伐 单 抗 药 物 治 疗 ， 总 缓解 率 为 ３ ５ 。平 均 缓 解 时 间为 １ ７ 个月 ， 中位 Ｐ Ｆ Ｓ为 １ ３个 月 ， Ｅ Ｃ ＯＧ 状 况 计 分 ０分 及 诊 断 到 治 疗 的时 间大 于 １ 年者 Ｐ Ｆ Ｓ更 长 ， 结 果 表 明 帕 唑 帕 尼 对 细 胞 因子 治 疗 失 败 及 初 次 治 疗 的 晚期 肾癌 均 有 显 著 疗 效 。 ５ ． 替西罗莫司 ： 替 西 罗 莫 司 为 特 异 性 ｍＴ ０Ｒ 激 酶 抑 制 剂， 代谢 产物 Ｓ ｉ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍｕ ｓ与 细 胞 内 Ｆ ＫＢ Ｐ 一 １ ２蛋 白 相 结 合 而 抑 制 ｍＴＯＲ信 号 通 路 。每 天 ２ Ｏ ｍｇ ／ ｍ ， 每 周 １次 ， 静 脉用药 。
免疫治疗在肾细胞癌中的新进展
论文题目：免疫治疗在肾细胞癌中的新进展免疫治疗作为肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）治疗的新兴领域，近年来取得了显著的进展和突破。
本文将详细讨论免疫治疗在肾细胞癌中的最新进展，包括关键的免疫治疗药物、作用机制、临床研究结果及其挑战与未来发展方向。
1.免疫治疗药物及其作用机制：o PD-1/PD-L1抑制剂：⏹药物：包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、诺伐珠单抗（Nivolumab）、艾伯奈单抗（Atezolizumab）等，这些药物通过阻断PD-1受体或PD-L1配体的结合，恢复T细胞对肿瘤的免疫活性。
⏹临床应用：PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于治疗晚期、难治性的肾细胞癌，表现出显著的临床疗效和患者生存率的改善。
o CTLA-4抑制剂：⏹药物：伊普利姆单抗（Ipilimumab）是一种抗CTLA-4抑制剂，通过激活T细胞的免疫应答来抑制肿瘤生长。
⏹临床应用：尽管在肾细胞癌中CTLA-4抑制剂的单药治疗效果有限，但与PD-1抑制剂联合应用已显示出协同作用，提高了治疗效果。
1.免疫治疗的应用现状和临床研究结果：o一线治疗：PD-1/PD-L1抑制剂作为单药或与VEGF抑制剂联合应用，已在一线治疗中显示出与传统治疗相比的生存益处，例如KEYNOTE-426和CheckMate-9ER等临床试验。
o后线治疗：对于晚期肾细胞癌患者，尤其是对先前治疗方案耐药或进展的患者，PD-1/PD-L1抑制剂的应用提供了一种有效的治疗选择，延长了患者的生存时间。
o治疗耐药性的管理：尽管免疫治疗在一些患者中表现出显著的疗效，但一部分患者会发展出耐药性。
当前研究正致力于理解和克服治疗耐药性的机制，包括T细胞功能低下、免疫逃逸机制的增强等。
1.未来发展方向和挑战：o组合免疫治疗策略：研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合应用，以及与其他免疫调节剂和靶向治疗药物的组合策略，以提高治疗效果和降低治疗耐药性的风险。
晚期肾细胞癌治疗新药Tivozanib的研究进展
晚期肾细胞癌治疗新药Tivozanib的研究进展目的：了解晚期腎细胞癌（RCC）治疗新药Tivozanib的研究进展，为其在国内的上市及临床应用提供参考。
方法：以“肾癌”“肾细胞癌”“新药”“Tivozanib”等的中英文为关键词，在欧洲药品管理局（EMA）网站与PubMed、Elsevier、中国知网、万方等数据库中组合检索2010年1月-2017年12月发表的国内外相关文献，对Tivozanib的药理作用机制、适应证、用法用量、药动学、临床研究及安全性评价等方面的研究进展进行归纳和总结。
结果：获得有效文献22篇。
Tivozanib是一种强效、高选择性、口服用血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，欧盟委员会已于2017年8月24日批准上市，用于晚期和转移性RCC患者的一线治疗；推荐剂量为每日口服1 340 μg，连续服药21 d，休息7 d，每个治疗周期为28 d。
药动学研究提示，Tivozanib的血药峰浓度为67.5～94.3 ng/mL，24 h血药浓度-时间曲线下面积为 1 180～1 641 ng·h/mL，血浆白蛋白结合率>99%，消除半衰期为4.5～5.1 d。
相关临床研究表明，Tivozanib的最大耐受剂量为1.5 mg；Tivozanib组患者的中位无进展生存期（mPFS）为10.3个月，显著长于安慰剂组的3.3个月（P=0.010）。
Tivozanib和索拉非尼的对比研究显示，Tivozanib组患者的mPFS、客观缓解率分别为11.9个月、33.1%，显著长于/高于索拉非尼组的9.1个月、23.3%（P=0.042，P=0.014）；两组患者发生3级及以上不良反应的比例分别为61%、70%，因不良反应而终止、暂停、减量治疗的比例分别为4% vs. 5%、19% vs. 36%、14% vs. 43%。
结论：Tivozanib作为晚期RCC 的治疗新药，其临床疗效确切、安全性较高，可为RCC患者的临床一线治疗提供新的药物选择。
肾癌骨转移的最新治疗进展
浙江临床医学2020年1月第22卷第1期• 147••综达•肾癌骨转移的最新治疗进展金鑫奇陈军军陈彦孙凌凌褚强*在2018年美国新发癌症病例中，肾癌（RCC)发病例 数在男女中均名列前十[|]。
高发年龄为60~70岁，男性比 女性更常见。
肾癌最常见的转移部位为肺，其余依次为骨 (约20%~35% P L转移性肾癌患者的中位生存期约8个月，5年生存率仅为10% [2]。
肾癌骨转移患者的骨完整性破坏, 可导致骨相关事件（SRE)的发生，包括疼痛、即将发生的 骨折、神经压迫，高钙血症甚至可能需要手术干预和其他治 疗的病理性骨折3除骨并发症外，肾癌骨转移常影响患者的 无进展生存期和总体生存率[3]。
转移性肾癌的发病率逐年增 加，晚期肾癌患者的总体预后较差。
虽然最近几十年在靶向 治疗SRE方面取得一定进展，有助于改善患者的生活质量，但仍需进一步提升治疗效果，降低发病率和死亡率。
本文对 肾癌骨转移的最新治疗进展综述如下。
1药物治疗I.I二磷酸盐类二磷酸盐广泛用于治疗各种恶性肿瘤包 括RCC,改善患者的生活质量。
其可抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收。
临床试验已经确定该类药物的安全性和功 效，可减少SRE,如减轻疼痛目前多种二磷酸盐包括氯磷酸盐、帕米磷酸盐、伊班磷酸盐和唑来磷酸已经被用 于预防SRE。
唑来磷酸是一种强效的抑制破骨活性的药物，已用于治疗乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、肺癌和RCC转 移患者的临床研究14_51。
虽然唑来磷酸被广泛用于治疗骨 转移性，但相比其他肿瘤的转移，这种药物较少用于治疗 RCC转移。
Bmmn等H联合唑来磷酸和依维莫司治疗RCC 骨转移患者，12周治疗后，唑来磷酸和依维莫司联合组患 者的中位无进展生存期为7.5个月，而单用依维莫司治疗 的患者中位无进展生存期5.4个月。
联合治疗组患者首次 出现SR E的中位时间为9.6个月，单一治疗组患者（依维 莫司）为5.2个月〜。
其认为唑来磷酸加人依维莫司治疗 中可显著减少骨吸收，并可促进肿瘤控制。
葛兰素史克公司两种抗肿瘤药物拉帕替尼和帕唑帕尼在欧盟市场取得进展
葛兰素史克公司两种抗肿瘤药物拉帕替尼和帕唑帕尼在欧盟市
场取得进展
佚名
【期刊名称】《世界临床药物》
【年(卷),期】2010(31)3
【摘要】2010年2月，葛兰素史克（GSK）公司宣布，其递交的2个关于拉帕替尼（1apatinib）和帕唑帕尼（pazopanib）的新药申请获欧盟药品局人用药品委员会（CHMP）支持。
【总页数】1页(P192-192)
【关键词】葛兰素史克公司;欧盟市场;拉帕替尼;抗肿瘤药物;人用药品;新药申请;委员会
【正文语种】中文
【中图分类】R974
【相关文献】
1.帕唑帕尼在癌症中的研究进展 [J], 李崴;刘伟;尤嘉琮;周贵明
2.帕唑帕尼的临床应用和药品不良反应的研究进展 [J], 周陈建;赵嫏嬛;胡国新
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4.转移性肾癌一线治疗药物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的药物经济学评价文献研究 [J], 刘海娇; 吴玉霞; 徐伟
5.欧盟有条件批准帕唑帕尼用于晚期肾细胞癌一线治疗 [J], 张翼
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