_酮缬氨酸钙合成工艺研究

作者简介：郝宏山（1981-），男，天津人，主要从事化学药物合成的研究工作。

（E-mail ：hongshan_hhs@ ）收稿日期：2011-02-04!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体α-酮缬氨酸钙合成工艺研究郝宏山，訾晨瑞，周景良（天津市轩宏医药技术有限公司，天津300192）摘要：通过对α-酮缬氨酸钙合成工艺研究，确定优化路线以海因为原料与丙酮进行羰基化反应得到5-亚异丙基海因，再以5-亚异丙基海因碱性条件下水解后直接成钙盐（路线1）；以5-亚异丙基海因碱性条件下水解、酸化合成得到α-酮缬氨酸，与氯化钙反应成钙盐（路线2）以及与氢氧化钙反应成钙盐（路线3）。

目标化合物经1H NMR 、13C NMR 确证为目标化合物，通过对3条路线的对比认为路线3更符合工业化生产。

关键词：α-酮缬氨酸钙；α-酮酸；合成中图分类号：TQ460.6文献标志码：A文章编号：1009-9212（2011）01-0042-03Synthesis of α-Ketovaine CalciumHAO Hong-shan ，ZI Chen-rui ，ZHOU Jing-liang（Tianjin Xuanhong Pharmaceutical Technology Co.，Ltd.Tianjin 300184，China ）Abstract ：5-Iso-propylidenhydantion （4）was synthesized from the reaction of hydantion （3）with acetone （2）.Compound 4can be further transformed into α-ketovaine calcium （1）in three ways.Based on the optimization and improvements of the reaction conditions ，a facile industrial method was proposed.Key words ：α-ketovaine calcium ；α-ketoacid ；synthesis 第41卷第1期2011年2月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.41No.1February 20111前言α-酮缬氨酸钙（α-Ketovaine Calcium ），化学名为3-甲基-2-氧-丁酸钙（Calcium 3-methyl-2-oxobutyrate ），是复方α-酮酸片的重要成分之一。

复方α-酮酸片商品名为“开同”、“肾灵”，它是由4种酮酸、1种羟酸和5种必需氨基酸配方制成，其中酮酸和羟酸均以钙盐形式存在。

酮酸或羟酸经过酶的转氨基作用合成相应的必需氨基酸，同时尿素氮被降解，通过再利用含氮代谢产物来减少尿毒症毒素的积蓄，从而改善尿毒症症状；通过肾小球的高滤过，降低血磷和PTH 水平以延缓慢性肾衰的进程，从而推迟开始透析的时间；补充必需氨基酸达到纠正氨基酸代谢紊乱，改善营养状况的作用。

本品于1996年由德国费森尤斯卡比公司开发上市。

现阶段的α-酮缬氨酸钙的生产工艺，虽然工艺相对简单，但所得到的α-酮缬氨酸钙提纯困难，产品含量比较低，需要进行多次重结晶，为解决这一问题，笔者参照其它酮酸钙的制备工艺对现有工艺进行改进，进而减少成品的精制次数，以达到降低成本的作用。

α-酮缬氨酸的合成方法按起始原料分主要有2种，1）以异丁醛为原料和草酸二乙酯在甲醇钠的作用下反应生成酮缬氨酸乙酯，再经氢氧化钠水解，浓硫酸酸化，乙醚萃取得到α-酮缬氨酸粗品，经减压蒸馏得到α-酮缬氨酸［1］；2）以海因为起始原料，与相应的羰基化合物丙酮进行反应得到5-亚异丙基海因，然后经过氢氧化钠水解、浓硫酸酸化、乙醚萃取后得到α-酮缬氨酸［2］。

由于合成方法2）的原料价格低，工艺简单，成本低而一直被人们采用。

笔者通过文献［4］选择以海因为原料与丙酮进行羰基化反应得到5-亚异丙基海因。

再以5-亚异丙基海因水解后直接成钙盐（路线1）；用43第1期郝宏山，等：α-酮缬氨酸钙合成工艺研究5-亚异丙基海因先得到α-酮缬氨酸再与氯化钙反应生成钙盐（路线2）；以及与氢氧化钙反应生成钙盐（路线3）这3条路线［3-6］，对3条合成线路进行了比较和改进，最后确定优化合成工艺，从而降低生产难度和生产成本，以便于工业化生产。

2实验部分2.1合成路线2.2仪器与试剂仪器：Elementar Vario EL元素分析仪（德国Elementar公司）、Bruker EQ-55红外光谱仪（德国Bruker公司）、Bruker AV400核磁共振仪（德国Bruker公司）、LC／MS／MS System液相色谱质谱联用仪（美国ABI公司）。

试剂：海因（江苏华邦生化科技有限责任公司），其它试剂均为AR。

2.3实验步骤2.3.15-亚异丙基海因（4）的制备向反应瓶中加入100g（1.0mol）海因（3）、300mL水，反应液呈白色浑浊状，搅拌升温到65℃，加入95.5mL（1.3mol）丙酮，保持65℃滴加50mL乙醇胺，白色浑浊液逐渐变为透明反应液，后又变成浅黄色浑浊液。

30min滴加完毕，保持65℃反应5h，降温至15℃以下，浓盐酸调pH=4，析出白色固体，冷却析晶，过滤，100mL水洗，过滤，干燥，得135.0g类白色固体5-亚异丙基海因（4）。

收率96.4%（以海因计）。

（R f=0.72，v（氯仿）∶v（甲醇）∶v（冰乙酸）=40∶3∶4，GF254薄层硅胶板）。

2.3.2α-酮缬氨酸钙（1）的制备（路线1）向反应瓶中加入250mL（20%，1.25mol）氢氧化钠溶液和35g（0.25mol）5-亚异丙基海因（4），回流反应5h，降温至15℃以下，浓盐酸调pH4，减压浓缩至开始有固体析出，加热至回流，加入3.5g活性炭，回流30min，过滤，滤液中加入13.9g（0.125mol）氯化钙，搅拌下析出白色固体，5℃冷藏析晶，过滤，得32.4g类白色粉末固体酮缬氨酸钙粗品，收率81.3%。

用甲醇-水混合溶剂重结晶，直至硝酸银检测无Cl-，80℃干燥得27.5g白色固体，收率68.6%，含量95.0%。

2.3.3α-酮缬氨酸钙（1）的制备（路线2）向反应瓶中加入250mL（20%，1.25mol）氢氧化钠溶液和35g（0.25mol）5-亚异丙基海因（4），回流反应5h，降温至15℃以下，浓盐酸调至pH=1，过滤，滤液用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，78℃蒸馏回收乙酸乙酯，得25.3g黄色油状物α-酮缬氨酸（6），收率87.2%。

不需减压蒸馏直接进行下一步。

向100mL甲醇中加入23.2g（0.2mol）α-酮缬氨酸（6），搅拌使其溶解，降温至15℃以下，搅拌下滴加22.4g（0.22mol）三乙胺，30min滴加完毕，搅拌30min，15℃以下滴加氯化钙甲醇溶液（11.1g／100mL），2h滴加完毕，析出白色固体，搅拌2h后，5℃冷藏析晶。

过滤，滤饼用30mL 甲醇淋洗，过滤，干燥，得22.3g白色粉末状固体α-酮缬氨酸钙（1）粗品，收率82.5%，用水重结晶，80℃干燥得19.5g白色固体，重结晶收率72.2%。

含量99.0%。

2.3.4α-酮缬氨酸钙（1）的制备（路线3）向100mL水中加入23.2g（0.2mol）α-酮缬氨酸（6），搅拌使其溶解，搅拌下加入8.1g（0.11mol）氢氧化钙粉末，升温至100℃后回流30min，有少许不溶物，加入活性炭脱色30min，过滤，滤液浓缩一半，5℃冷藏析晶，有白色固体析出，过滤，干燥，得白色粉末状固体α-酮缬氨酸钙（1）粗品21.5g，收率79.6%，用水重结晶，80℃干燥得19.8g白色固体，收率73.3%，含量99.0%。

IR（KBr，v／cm-1）：3414（C=O），2974，2935，2838（CH3，CH2），1714（-CO-CO-），1640（C=O），1465（CH3），1 405（CH3），1055（C-O）；1H NMR（DMSO-d6），δ： 1.00（d，3H，-CH3）， 1.00（d，3H，-CH3），2.92（m，1H，-CH）。

13C NMR（DMSO），δ：17.88（-CH3），17.88（-CH3），36.32（-CH-），169.25［15］Kanwar ，Sumet ，Eaton ，et al.Solution and methods forinhibiting corrosion ：US ，5902515［P ］.1999-05-11.［16］方景礼，叶向荣，李莹.缓蚀剂的作用机理［J ］.化学通报，1992，59（6）：5-13.［17］李树安，黄超.咪唑啉型磷酸盐两性表面活性剂的合成［J ］.精细石油化工，1996，13（5）：13-16.［18］周彤，徐家正，张群正.咪唑啉型化合物在盐酸中对A3钢的缓蚀性能［J ］.油田化学，1994，11（1）：50-54.［19］王佳，曹楚南，陈家坚.缓蚀剂理论与研究方法的进展［J ］.腐蚀科学与防护技术，1992，4（2）：79-86.［20］许淳淳.国内外化工防腐技术进展［J ］.化工设备与防腐蚀，2001，12（6）：44-53.［21］于建辉，彭乔.咪唑啉型酸洗缓蚀剂的研究现状［J ］.腐蚀与防护，2003，24（11）：473-475.［22］Meyer ，Richard G.Corrosion inhibitor compositions ：US ，6303079［P ］.2001-10-16.［23］Martin J A ，Vakine F W.The inhibitive performance ofimldazoline and amine to the corrosion of mile steel in H 2S aqueous environment ［J ］.Corrosion ，1985，41（5）：281.［24］Martin J A ，Vakine F W.The inhibitive performance ofimidazoline and amine to the corrosion of mile steel in carbon dioxide aqueous environment ［J ］.Corrosion ，1985，41（5）：281.［25］郭睿，张春生，包亮，等.新型咪唑啉缓蚀剂的合成与应用［J ］.应用化学，2008，25（4）：494-498.［26］王涛，张贵才.油田污水处理及酸化缓蚀剂的应用［J ］.石油化工腐蚀与防护，2006，23（1）：56-59.［27］Chen Y ，Jepson W P.EIS measurement for corrosion monitoringunder multiphase flow conditions ［J ］.Electrochimica Acta ，1999，44：4453-4464.［28］郭睿，吴从华，左笑，等.氯离子与咪唑啉复配缓蚀剂的合成与应用［J ］.表面技术，2006，35（3）：64-66.［29］杨永飞，赵修太，邱广敏.国内酸化缓蚀剂的现状［J ］.石油化工腐蚀与防护，2007，24（5）：6-9.［30］Quraishi M A ，Rafiquee M Z A ，Khan S ，et al.Corrosioninhitition of aluminium in acid solutions by some imidazoline derivatives ［J ］.J Appl Electrochem ，2007，37：1153-1162.［31］刘忠远，李莉娜，张大椿，等.新型咪唑啉缓蚀剂的合成及其缓蚀性能研究［J ］.精细化工中间体，2009，39（4）：39-43.［32］马涛，葛际江，赵文.用作缓蚀剂的咪唑啉及其衍生物［J ］.精细化工中间体，2005，35（4）：8-11，14.（上接第10页）（COO-），209.06（-C=O ）。