神曲消食口服液联合孟鲁司特钠治疗婴幼儿牛奶蛋白过敏腹泻的临床研究

神曲消食口服液联合孟鲁司特钠治疗
婴幼儿牛奶蛋白过敏腹泻的临床研究
韦廖平1 王兆康2▲
1.广西科技大学第二附属医院儿科，广西柳州 545006；
2.南宁市第八人民医院儿童中心，广西南宁 530001
[摘要] 目的 探讨神曲消食口服液联合孟鲁司特钠对以腹泻为临床表现的牛奶蛋白过敏（CMPA）的临床疗效。

方法 对2018年1月至2019年12月在广西科技大学第二附属医院及南宁市第八人民医院诊治的以腹泻为主要临床表现的1～3岁牛奶蛋白过敏患儿310例进行前瞻性研究，随机分为研究组和对照组，其中研究组167例，对照组143例，对照组予牛奶回避，加强营养治疗；研究组在牛奶回避的基础上口服孟鲁司特钠咀嚼片及神曲消食口服液，疗程2个月。

观察两组患儿的临床疗效，比较两组治疗前后血中白细胞总数和血中及大便中嗜酸性细胞计数、血清免疫功能指标和炎症因子指标。

结果 治疗后，研究组总有效率为92.81%，显著高于对照组的56.64％（P＜0.05）。

治疗后两组血白细胞总数和血中及大便中嗜酸性细胞计数均明显低于治疗前，但研究组下降更加明显；治疗后两组总IgE均值均较治疗前明显下降，且研究组下降更加明显，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 均值较治疗前明显升高（P＜0.05）；且研究组高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

治疗后两组血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平均显著降低（P＜0.05）；且研究组较对照组炎症反应因子水平下降更明显（P＜0.05）。

结论 应用神曲消食口服液联合孟鲁司特钠治疗牛奶蛋白过敏，具有提高机体免疫功能，抑制炎症反应作用，进而提高治愈率，改善预后。

[关键词] 牛奶蛋白过敏症；神曲消食口服液；孟鲁司特；临床疗效
[中图分类号] R725.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）09-0216-05
Clinical research on Shenqu Xiaoshi Oral Liquid combined with montelukast sodium in the treatment of infantile cow's milk protein allergy with diarrhea
WEI　Liaoping1 WANG　Zhaokang2
1. Department of Pediatrics, the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Guangxi,
Liuzhou 545006, China;2. Children's Center, the Eighth People's Hospital of Nanning, Guangxi, Nanning 530001, China [Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Shenqu Xiaoshi Oral Liquid combined with montelukast sodium in the treatment of cow's milk protein allergy (CMPA) with diarrhea as its clinical manifestation. Methods
A prospective research was conducted on 310 children with CMPA (with diarrhea as its clinical manifestation) aged
1-3 years who were diagnosed and treated in the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology and the Eighth People's Hospital of Nanning from January 2018 to December 2019. They were randomly divided into the study group (n=167) and the control group (n=143). The control group was treated with milk avoidance and strengthened nutrition therapy, while the study group was treated with montelukast sodium chewable tablets and Shenqu Xiaoshi Oral Liquid on the basis of milk avoidance for 2 months. The clinical efficacy of the two groups of children was observed, the serum WBC the EOS of serum and stoal, serum immunologic function index and inflammatory factors index were compared before and after treatment between the two gruops. Results After treatment, the total effective rate of the study group was 92.81%, which was significantly higher than 56.64% of the control group (P＜0.05). After treatment, the serum WBC, the EOS of serum and stoal of the two groups were all significantly lower than those before treatment, and the decrease in the study group was more obvious. After treatment, the mean value of total IgE in both groups decreased significantly compared with that before treatment, and the decrease in the study group was more obvious. The mean values of immunoglobulin IgA, IgG and IgM were significantly higher than those before treatment (P＜0.05). Meanwhile, the values in the study group were higher than those in the control group, with statistically significant difference (P＜0.05). After treatment, the levels of serum tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) decreased significantly in both groups (P＜0.05). And the level of inflammatory reaction factors ▲通讯作者
牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy，CMPA）是部分婴幼儿对牛奶中乳清蛋白中的α酪蛋白和酪蛋白中的κ酪蛋白过敏而引发的免疫反应[1]。

我国近年一项CMPA流行病学调查发现其发病率为2.69%[2]。

CMPA临床表现多样，以皮肤、消化系统受累多见；消化道受累主要表现为频繁呕吐、慢性迁延性腹泻、便血等[3]，严重影响婴幼儿生长发育。

目前治疗主要是牛奶蛋白回避及氨基酸奶粉替代治疗，本研究应用神曲消食口服液联合孟鲁司特对牛奶蛋白过敏取得一定疗效，现报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
选择2018年1月至2019年12月在广西科技大学第二附属医院和南宁市第八人民医院诊治的以腹泻为主要临床表现的1～3岁牛奶蛋白过敏310例患儿为研究对象，在知情自愿基础上通过简单随机抽样抽取310例为研究对象，随机分为研究组与对照组，其中研究组167例，对照组143例，两组在年龄、性别、身高、体重、BMI指数等差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

纳入标准：①所有患儿均参考2013年中华儿科杂志《中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议》过敏性腹泻诊断标准[4]，通过牛奶回避激发试验确诊[5]；②法定监护人无精神意识等异常，均签署入组观察同意书；③可遵医嘱配合完成本研究。

排除标准：①急慢性感染疾病及先天性疾病；②遗传代谢性疾病；③正在参加另外一项临床试验者，影响干预结果；④中途退出研究者。

本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理原则，通过广西科技大学第二附属医院医学伦理委员会及南宁市第八人民医院医学伦理委员会审核，家属签署知情同意书。

1.2　方法
对照组予回避牛奶蛋白，并及时纠正水、电解
质及酸碱失衡，同时针对皮肤、消化道和呼吸道症状给予相应治疗，其中部分患儿添加双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业有限公司，国药准字S1*******），应用氨基酸奶粉加强营养治疗；研究组在对照组治疗的基础上给予神曲消食口服液（扬子江药业集团有限公司，国药准字Z20153035，生产批号：17060821，18010621，规格10 ml×6支）5 ml/次，3 次/d；孟鲁司特钠咀嚼片（四川大冢制药有限公司，国药准字H20064828）每天1次4 mg临睡前服用，疗程均为2个月。

所有研究对象均完成相应的检查和治疗，无脱落病例。

1.3　观察指标
1.3.1　疗效评价标准　疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》标准[6]。

显效：所有临床症状消失，大便性状及次数恢复正常；有效：患儿临床症状改善、大便性状改善，次数低于4 次/d；无效：患儿临床症状无改善、大便仍为稀烂便，腹泻次数无改善。

总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2　比较干预前后血常规白细胞总数及嗜酸性细胞计数、大便嗜酸性细胞计数变化　所有患儿在初诊及疗程结束（2个月）后查血常规白细胞总数（WBC）和嗜酸性粒细胞计数（EOS）与百分百，以及大便嗜酸细胞计数，其中大便嗜酸性粒细胞计数采用Gomori染色法，比较干预前后变化。

1.3.3　免疫球蛋白和炎症因子指标　所有患儿在初诊及疗程结束（2个月）后清晨空腹抽血2 ml，离心分离血清采用酶联免疫法检测血清总IgE、IgA、IgM、IgG 含量，比较干预前后变化。

1.3.4　肿瘤坏死因子（tumor Necrosis Factor -α，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平监测　所有患儿在初诊及疗程结束（2个月）后抽血采用酶联免疫法检测TNF-α、IL-6水平，比
in the study group decreased more significantly than that in the control group (P＜0.05). Conclusion The application of Shenqu Xiaoshi Oral Liquid combined with montelukast sodium in the treatment of CMPA can improve the immunologic function of the body, inhibit the inflammatory reaction, thereby increasing the cure rate and improving the prognosis.
[Key words] Cow's milk protein allergy; Shenqu Xiaoshi Oral Liquid; Montelukast; Therapeutic efficacy
表1 两组患者一般资料比较
组别n性别（男/女）
年龄[n（%）]
平均身高（x ± s，cm）平均体重（x ± s，kg）1～2岁＞2～≤3岁
对照组14376/6792（64.33）51（35.66）86.69±5.1110.41±2.06研究组16789/78101（60.48）66（39.52）86.73±4.9210.52±2.19χ2/t值0.0410.0530.0610.0140.018
P值0.3010.2670.1090.6140.527
较干预前后变化。

1.4　统计学方法
应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x ±s ）表示，组间比较采用t 检验；计数资料用[n （%）]表示，组间比较采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组患者临床疗效比较
疗程结束后，研究组总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n （%）]
组别
n
有效
显效
无效
总有效
对照组14334（23.78）47（32.87）62（43.36）81（56.64）研究组16792（55.09）63（37.72）12（7.19）155（92.81）χ2值 4.651 2.9167.992 5.742P 值
0.016
0.032
0.002
0.009
2.2　两组患者血常规及大便嗜酸细胞计数比较
治疗前两组血常规中白细胞总数及嗜酸细胞
计数、百分比，大便嗜酸细胞计数比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），两组的各项指标在疗程结束后均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P ＜0.05），治疗后研究组的血常规中白细胞总数及嗜酸细胞计数、百分比，大便嗜酸细胞计数均低于对照组，两组差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

2.3　两组患者免疫功能比较
两组患者治疗前总IgE、IgA、IgM、IgG 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后两组总IgE 均较治疗前下降，IgA、IgM、IgG 均较治疗前明显升高，治疗前后各指标比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），治疗后研究组总IgE 低于对照组，IgA、IgM、IgG 高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05），见表4。

2.4　两组患者炎症反应因子比较
两组治疗前血清TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后两组血清TNF-ɑ、IL-6水平均显著降低，差异有统计学意义
表3 两组患者血常规及大便嗜酸细胞计数比较（x ± s ）
组别n 血WBC（×109/L）
血EOS 计数（×109/L）
治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组14313.65±2.199.71±1.93 2.9560.0380.81±0.620.53±0.29 2.0140.042研究组167
14.05±2.72 6.41±1.06 4.193
0.016
0.79±0.710.31±0.18 4.019
0.017
t 值0.281 3.2740.310 3.442P 值0.082
0.031
0.056
0.027
组别n 血EOS 百分百（%）
大便EOS 计数（n 个/50个1000倍视野）治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组1438.16±3.92 5.60±3.07 1.9740.046 17.71±10.19 5.26±2.32 4.5020.014研究组1678.31±3.17 3.66±1.65 5.472
0.012
17.75±9.17 1.16±1.0910.935
0.000
t 值-0.014 2.0650.008 6.328P 值
0.298
0.045
0.187
0.010
表4 两组患者免疫球蛋白含量变化比较（x ± s ）
组别n 总IgE（IU/ml）
IgA（g/L）治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组143502.33±106.29319.17±97.54 3.0920.0240.45±0.190.72±0.28 2.1840.042研究组167
516.34±121.82
107.91±72.71
8.375
0.017
0.46±0.170.93±0.41 3.017
0.048
t 值0.031 6.2960.004 1.683P 值0.095
0.0190.372
0.040组别n IgM（g/L）
IgG（g/L）治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值对照组1430.63±0.160.84±0.18 1.6040.039 5.99±0.767.12±0.83 1.5080.037研究组1670.62±0.21 1.19±0.22 1.947
0.040
6.01±1.019.12±0.59 1.942
0.040
t 值0.002 2.0030.051 1.994P 值
0.606
0.046
0.209
0.044
（P＜0.05），治疗后研究组炎症反应因子水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

3　讨论
牛奶蛋白过敏是0～3岁最常见的食物过敏（food allergy，FA）类型，根据发病机制，可分为IgE 介导（Ⅰ型）和非IgE介导以及混合病理生理型，其中非IgE介导又分为Ⅱ型：细胞毒性反应，Ⅲ型：阿图斯（Arthus）型反应，Ⅳ型：T细胞延迟反应[7]。

CMPA患儿由于早期接触含牛奶食物以及机体Th1/ Th2细胞免疫调节，多数患儿均在3岁内获得耐受。

中医认为以腹泻为表现的牛奶蛋白过敏发病机制为脾虚湿盛，故常使用运脾化湿治疗[8]。

目前CMPA的治疗主要牛奶回避，使用氨基酸配方奶粉或深度水解奶粉替代以补充机体发育所需营养，部分学者报道采用微生态制剂口服可利于CMPA肠道修复[9]，由于3岁以下儿童对肉类食物摄入能力有限，牛奶蛋白是其主要蛋白质来源，长期牛奶回避有可能会导致营养失衡，免疫力低下，不利于儿童生长发育。

研究显示，神曲消食口服液联合孟鲁司特治疗以腹泻为主要症状的CMPA，研究组总有效率92.81％与杜春华等[10]应用醒脾养儿颗粒联合孟鲁司特钠治疗小儿牛奶蛋白过敏的总有效率96.9%相仿，显著高于对照组，经食物回避及综合治疗后两组血清IgA、IgM、IgG均值明显升高，且研究组升高较对照组明显，表明神曲消食口服液联合孟鲁司特可提高患儿的免疫功能。

由于以消化道为主要表现的牛奶蛋白过敏本质是机体对牛奶乳清蛋白中的α酪蛋白和酪蛋白中的κ酪蛋白的免疫反应，其病理生理为牛奶蛋白诱发的过敏性嗜酸细胞性胃肠炎、过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征，故治疗前血白细胞总数和嗜酸细胞计数及百分比以及总IgE值、大便嗜酸细胞计数较正常儿童均有升高，在脱离接触过敏原后两组血白细胞总数和嗜酸细胞计数及百分比以及总IgE值、大便嗜酸细胞计数均下降，但研究组下降更明显，考虑与孟鲁司特钠能阻断三烯受体作用及抑制嗜酸性粒细胞性炎症，通过抑制嗜酸性粒细胞迁移游走发挥抗过敏作用有关。

研究表明，与健康儿童比较，CMPA患儿由于长期存在腹泻症状，故多存在粪便细菌多样性降低，特别是双歧杆菌属丰度降低以及条件致病菌毛螺菌科、瘤胃球菌科和拟杆菌属等丰度增加等肠道菌群失调[11-13]。

Alpha多样性指数分析结果显示[14]，神曲消食口服液较“枯草杆菌二联活菌颗粒”更能增加肠道微生物多样性，增加益生菌乳酸杆菌属丰度，减少有害菌巴氏杆菌数量，因此神曲消食口服液可用于治疗CMPA。

本研究发现，在牛奶蛋白过敏症患儿TNF-α及IL-6明显高于健康同龄儿正常值，提示在牛奶蛋白过敏发生过程中存在大量炎症因子释放，IL-6由Th2免疫细胞分泌具有诱导肝细胞生成大量急性反应蛋白，在炎症介质的级联反应中起到重要作用；TNF-ɑ与Th1免疫细胞介导的炎症反应有关，可激活损伤的血小板，诱导组织细胞二次损害，是诱发急性呼吸窘迫综合征重要因子[15-18]。

经过牛奶回避治疗后两组TNF-ɑ、IL-6水平均有降低，且研究组使用神曲消食口服液及孟鲁司特治疗后TNF-ɑ、IL-6水平较对照组下降更为明显，表明联合神曲消食口服液及孟鲁司特用药可有效降低CMPA的炎症因子水平。

综上所述，神曲消食口服液联合孟鲁司特治疗CMPA可显著改善免疫状况，降低机体免疫炎症反应，利于机体及消化系统损伤修复，效果显著，值得临床推广。

由于本研究病例数少、没有将发育指标纳入研究范围，没有做2～5年长期跟踪调研等，不足之处拟在今后多中心研究增加更多研究病例及研究指标以更全面了解神曲消食口服液联合孟鲁司特治疗CMPA机制及优势。

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表5 两组患者炎症因子比较（x ± s，pg/ml）
组别n
TNF-αIL-6
治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值
对照组14324.52±4.6212.97±2.53 5.8320.00625.07±5.2313.18±2.01 5.7830.007研究组16724.73±4.81 5.54±1.9626.5530.00026.01±6.04 6.10±1.7025.9010.000 t值0.001 6.8320.013 6.729
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