211105499_弥漫大B细胞淋巴瘤微环境中的免疫细胞研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤微环境中的免疫细胞研究进展①
黄芸冯茹（南方医科大学南方医院，广州 510515）
中图分类号R551.2 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）03-0635-05
［摘要］弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，尽管多数患者在R-CHOP治疗下达到长期生存，但仍有部分患者对治疗不敏感或治疗后复发。

近年肿瘤微环境被证实是DLBCL发生和进展的重要影响因素，因此，针对微环境的靶向治疗成为DLBCL新的治疗机遇，尤其在T细胞、巨噬细胞相关免疫机制及药物研发上已有了重要进展。

本文就目前针对DLBCL肿瘤微环境中相关免疫细胞的作用机制及相关靶向药物的研究进展进行综述。

［关键词］弥漫大B细胞淋巴瘤；肿瘤微环境；免疫细胞；靶向治疗
Research progress of immune cells in microenvironment of diffuse large B-cell lymphoma
HUANG Yun， FENG Ru. Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China ［Abstract］Diffuse large B cell lymphoma （DLBCL）is the most common type of non Hodgkin's lymphoma. Although many patients with DLBCL can achieve long term survival after R-CHOP therapy， some patients are resident to it or finally relapse after treat⁃ment. Researches have proved that tumor microenvironment is an important factor which influences occurrence and progression of DLBCL. Therefore，targeted therapy based on tumor microenvironment has become an attractive opportunity for DLBCL and there has many research progress in this area， especially in T cells and macrophages relevant immune mechanisms and drug development. This review will comprehensively discuss recent researches on immune cells in DLBCL tumor microenvironment and introduce related targeting therapies.
［Key words］Diffuse large B cell lymphoma；Tumor microenvironments；Immune cells；Targeting therapy
肿瘤微环境是指肿瘤生长过程中，由肿瘤细胞和非肿瘤细胞成分共同构成的，与肿瘤发生和转移相关的局部环境，可影响细胞黏附、增殖和细胞间相互作用。

微环境中的细胞主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞；细胞外基质（extra⁃
cellular matrix，ECM）包括糖蛋白、胶原、酶以及上述微环境中细胞分泌的各种细胞因子、肽类生长因子等生物活性物质［1］。

肿瘤细胞与其所处的微环境相互作用，通过分泌生物活性物质改变微环境，不同种类肿瘤所处微环境具有明显异质性，微环境中的其他细胞则通过不同机制调节肿瘤细胞各项生物学功能，进而促进或抑制肿瘤进展。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym⁃phoma，DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，根据肿瘤细胞起源分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB），其中non-GCB大部分属于活化样B细胞型（ABC型）。

GAO等［2］采用Metascape 对基因生物功能进行富集分析发现，富含T细胞、细胞间黏附和ECM的3个基因集合模块与DLBCL患者更长的OS有关。

因此研究各微环境具体成分对
DLBCL的影响及机制有助于深入了解该疾病并寻找新的治疗靶点。

1 微环境中的免疫细胞对DLBCL的影响1.1　T淋巴细胞　与其他实体瘤类似，淋巴瘤可广泛分为炎症浸润型和非炎症浸润型。

炎症浸润的肿瘤特征为具有丰富的免疫细胞浸润，通常对免疫治疗敏感；非炎症浸润的则相反。

虽然大部分DLBCL，尤其是GCB型DLBCL，已被证实缺乏T细胞浸润，但T细胞仍是DLBCL微环境的重要组成，不同类型T细胞在其中起不同作用［3］。

DLBCL免疫微环境中，T细胞占比为16.0%（0.1%~69.0%），CD8+T细胞和CD4+T细胞占比分别为6.1%（0.2%~30.0%）和5.4%（0~42.0%）。

所有CD4+T细胞中，Treg占
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.03.033
①本文为国家自然科学基金面上项目（81670183）。

作者简介：黄芸，女，在读博士，主要从事血液病学相关研究，E-mail：huangyun1997@。

通信作者及指导教师：冯茹，女，主任医师，教授，博士生导师，
主要从事白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等
发病机制、诊断与治疗研究，E-mail：ruth162
6@。

15.0%（0.2%~51.0%）。

上述T细胞亚群分布范围较大，说明在患者间存在显著异质性［4］。

CD4+T细胞（辅助性T细胞，helper T cell，Th）、CD8+T细胞（细胞毒性T细胞，cytotoxic T lympho⁃cyte，CTL）、Treg对控制DLBCL进展均有积极作用。

CD4+T细胞在机体抗肿瘤过程中除激活CD8+T细胞促使其杀伤肿瘤细胞外，还可直接杀伤肿瘤细胞，通过分泌细胞因子参与抗肿瘤应答。

CD8+T细胞是抗肿瘤免疫中起主要作用的细胞，活化后通过穿孔素-颗粒酶途径、死亡受体途径等杀伤肿瘤细胞。

研究证实，CD4+T细胞浸润程度越高的患者接受蒽环类化疗方案或R-CHOP方案后总生存期越长［5］；CD8+T细胞浸润程度越高，患者PFS越长。

此外，CD8+T细胞浸润密度还与肿瘤微环境PD-L1阳性率有关，而PD-L1高表达也是患者延长PFS的有利因素［6］。

总之，DLBCL微环境中，这两种T细胞的高浸润程度与杀伤肿瘤细胞相关，有利于预后。

Treg的重要标志为Foxp3+，一般认为其在免疫系统中主要起负调控免疫应答作用，能抑制炎症性自身免疫反应和Th1介导的淋巴细胞增殖。

CHA等［7］通过研究161例经R-CHOP治疗的DLBCL患者临床数据发现：肿瘤微环境中Foxp3密度较高的患者治疗后复发风险较低，并认为Foxp3+是DLBCL患者接受R-CHOP治疗后PFS的潜在有利预后因素。

虽然总体上看，T细胞在DLBCL中主要发挥抗肿瘤作用，但也有一些特殊类型的T细胞在DLBCL 中起促肿瘤作用。

CXCR5+CD4+T细胞，即滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell，Tfh）是一种存在于外周免疫器官淋巴滤泡的CD4+T细胞，在B细胞分化、抗体产生和Ig类别转换中扮演重要角色。

DLBCL 中，Tfh通过增加IL-10分泌促进恶性B细胞增殖并抑制其凋亡［7］。

也有研究结果与前述关于Treg在DLBCL中的抑制肿瘤增殖作用结论相反，SHEN 等［8］发现Treg募集似乎与DLBCL结外侵犯有关，与低Treg浸润患者相比，高浸润患者骨髓和甲状腺侵犯比例更高，可见Treg在DLBCL微环境中的作用存在明显异质性，有待进一步研究。

1.2　肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macro⁃phages，TAM）　巨噬细胞是抗体依赖性吞噬作用的重要递质，在DLBCL微环境中扮演重要角色，对疾病进展和预后具有重要意义。

CD20是表达于B细胞表面的蛋白类标志物，CD20单抗治疗能使大部分DLBCL患者获益，而巨噬细胞是CD20单抗（利妥昔单抗、奥比妥珠单抗）治疗起效所必需的［9］。

临床试验表明，对仅接受化疗的DLBCL患者而言，微环境中高TAM浸润与预后不良有关，而接受R-CHOP方案治疗的患者中，高TAM浸润与较好预后相关［10］。

TAM可分为M1和M2两种类型。

M1型TAM （CD68/HLA-DR阳性）能通过分泌炎症因子、趋化因子等激活CD8+T细胞和NK细胞起抗肿瘤作用，而M2型TAM（CD68/CD163阳性）可通过诱导免疫抑制和合成分泌另外一些细胞因子促进肿瘤细胞生长、侵袭、进展［11］。

M2型巨噬细胞通过过表达豆荚蛋白（legumain）促进ECM降解和血管生成加速DLBCL进展［12］。

高M2型TAM浸润患者与低浸润患者相比，R-CHOP治疗的CR更低，OS更短［13］。

EB病毒感染可能具有调节DLBCL微环境促使巨噬细胞向M2型极化的作用，POLES等［14］注意到，EBV+的DLBCL肿瘤样本中M2型巨噬细胞浸润程度明显高于EBV−的DLBCL肿瘤样本。

作为DLBCL的常规治疗方案，R-CHOP治疗不仅可直接杀伤肿瘤，还能促进M0、M2型巨噬细胞向M1型极化，提高M1型巨噬细胞浸润比例，增强其抗肿瘤功效，同时降低M2型巨噬细胞浸润比例并抑制其功能［15］。

1.3　中性粒细胞　肿瘤相关中性粒细胞（tumor asso⁃ciated neutrophils，TAN）能够调控肿瘤进展：N1型TAN能发挥直接细胞毒性作用，并能招募、激活非特异性和特异性抗肿瘤免疫的其他效应者；N2型TAN会引发基因组不稳定、血管生成、免疫抑制和肿瘤细胞转移，两种表型可互相转化，可塑性主要取决于TME［16-17］。

大部分DLBCL患者中，肿瘤细胞能够通过释放CXCL8从血液中招募产生APRIL的中性粒细胞至肿瘤微环境，进而诱导DNA甲基化和乙酰化，导致病情进展［18］。

体外实验表明，TAN不仅通过BAFF/APRIL通路以直接接触的方式促进DLBCL细胞生长，还可通过NF-κB通路促进ECM向有利于恶性B细胞生长的表型转化［19］。

中性粒细胞还可通过一系列形态、功能变化形成中性粒细胞的细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），直接上调DLBCL中的Toll样受体9（TLR9）途径，从而进一步上调促进肿瘤进展的NF-κB、STAT3和p38途径。

NETs形成增加与DLBCL患者不良预后有关［20］。

微环境中的其他细胞过表达IL-8有利于TAN增殖，并促进NETs形成［19］。

2 以DLBCL微环境中免疫细胞为靶点的
治疗进展
2.1　以T细胞为靶点的治疗进展　程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种在活化的T细胞表达的抑制性受体，与其受体结合可抑制T细胞活化及相关细胞因子释放，是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制。

利用抗体抑制PD-1与其受体结合可提高T细胞的抗肿瘤活性从而杀伤肿瘤细胞。

淋巴结活检标本中
PD-1+肿瘤浸润淋巴细胞浸润增加是DLBCL的有利预后因素，但外周血样本中检测到PD-1+的T细胞则与疾病进展和不良预后相关［21］。

已有临床数据表明，抗PD-1抗体治疗DLBCL有效，与利妥昔单抗联用效果更佳。

抗PD-1抗体联合利妥昔单抗治疗难治复发性DLBCL的临床研究显示，该方案的ORR 为64%，中位PFS为4个月［22］。

而既往报道PD-1抑制剂单药治疗方案ORR<10%，中位PFS<2个月［23］。

来那度胺具有杀伤肿瘤和免疫调节作用，已被用于DLBCL治疗，但对ABC型DLBCL效果较好而对GCB型较差。

阿瓦度胺（Avadomide）是与来那度胺靶点相同而结构不同的新一代免疫调节药物，作用机制为通过与Cereblon（CRBN）蛋白结合促进转录因子Aiolos和Ikaros降解，进而导致T细胞共刺激，促进T细胞向肿瘤组织募集，杀伤肿瘤细胞［24］。

阿瓦度胺单药治疗复发难治性DLBCL的Ⅰ期临床试验提示该药对ABC-DLBCL和GCB-DLBCL均有抗肿瘤效应。

给予微环境中T细胞和巨噬细胞浸润丰富的复发难治性DLBCL患者阿瓦度胺单药治疗时PFS更长［25］。

但阿瓦度胺联合奥比妥珠单抗的临床试验提示该方案对复发难治性DLBCL的初步活性较差［26］。

CAR-T细胞是经基因工程处理的表达肿瘤靶向受体的自体多克隆T淋巴细胞，可诱导T细胞与特定肿瘤相关抗原结合。

T细胞在体外经过工程改造和扩增后输回接受淋巴耗竭化疗的患者体内，在体内进一步扩增，靶向杀伤肿瘤细胞。

目前CAR-T 疗法在难治复发性DLBCL患者中取得了令人鼓舞的临床试验结果：因病情进展快速而进行桥接治疗的患者ORR为52%，CR为40%［27］；不包括上述患者的另一项临床试验ORR则达到82%，CR达到54%［28］；CAR-T联合抗PD-1抗体Nivolumab治疗ORR可提高至81.81%，CR为45.45%［29］。

CD19/ CD22的双重特异性CAR-T细胞、表达PD-1/CD28嵌合开关受体的CD19特异性CAR-T细胞等新型改造CAR-T细胞在增强疗效、减小副反应上也取得了一定进步［30-31］。

与改造的T细胞回输后大量浸润于TME从而杀伤肿瘤细胞的设想不同，CHEN等［32］通过研究DLBCL患者CAR-T治疗前后的病理标本发现：输注CAR-T细胞5 d或更长时间，TME中CAR-T 细胞仅占所有T细胞的5%以下，而大量非CAR T细胞增加并被激活，其中CD8+T细胞较治疗前相对增加而CD4+T细胞相对减少，IL-6分泌增加，提示CAR-T疗法也可通过激活TME中的细胞毒性T细胞起肿瘤杀伤作用，且CAR-T治疗后TME中的非CAR T细胞PD-1阳性率升高，可能与前文提及的CAR T联合Nivolumab治疗ORR有所提升有关。

2.2　以巨噬细胞为靶点治疗的研究进展　ZHANG 等［33］发现粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulo⁃cyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）可提高CHOP/R-CHOP处理的巨噬细胞抗肿瘤功效。

携带DLBCL细胞的实验小鼠采用GM-CSF联合CHOP或R-CHOP治疗后M1型巨噬细胞浸润增加，M2型巨噬细胞浸润减少，疗效较CHOP/R-CHOP 增强。

临床试验已初步证明Bruton酪氨酸激酶（Bru⁃ton's tyrosine kinase，Btk）抑制剂伊布替尼、阿卡替尼等对DLBCL具有一定疗效，其作用机制除通过B 细胞受体（B cell receptor，BCR）通路对恶性B细胞起直接细胞毒性作用外，还包括调节TME中巨噬细胞的功能［34］。

PING等［35］采用Btk抑制剂处理巨噬细胞后，CXCL12、CXCL13、CCL19和VEGF分泌减少，且与其共培养的恶性B淋巴细胞黏附、侵袭和迁移能力减弱，内皮细胞血管形成受抑制。

表达于肿瘤细胞的CD47与表达于巨噬细胞的信号调节蛋白α（signal regulatory proteinα，SIRPα）相互作用并通过细胞内信号SHP-1介导巨噬细胞M2型极化，进而影响肿瘤进展［36］。

KAZAMA等［37］发现，微环境中SIRPα阳性基质细胞数与M2型巨噬细胞浸润度显著相关。

CD47和SIRPα双表达是DLBCL的潜在独立预后因素，同时表达CD47和SIRPα的DLBCL患者OS和PFS明显低于其他DLBCL 患者。

因此，采用抗CD47抗体抑制其与SIRPα的相互作用以增强巨噬细胞抗肿瘤能力是药物开发的靶点之一。

CD47阻断抗体Hu5F9-G与利妥昔单抗联合治疗DLBCL和滤泡淋巴瘤的体内外实验证实，Hu5F9-G可通过巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用恢复利妥昔单抗耐药患者对该药的敏感性，参与该方案临床试验的50%复发性或难治性侵袭性
DLBCL和惰性淋巴瘤患者病情缓解，临床疗效较好［38］。

3 小结
综上，目前研究者对DLBCL微环境中免疫细胞在DLBCL进展中是起促进或抑制作用及相关机制已有了一定认识。

其中，T淋巴细胞、巨噬细胞在DLBCL中的作用机制及其靶向治疗是目前研究热点之一。

增强T细胞、M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤能力，提高其在微环境中的浸润程度有利于抑制DLBCL进展，提高R-CHOP疗效。

以T细胞为靶点的治疗方式，如抗PD-1抗体、来那度胺、阿瓦度胺、CAR-T等，已在临床试验中被证实有效；GM-CSF、BTK抑制剂、抗CD47抗体等在体内外实验及临床试验中被证实能增强巨噬细胞对DLBCL的杀伤作用。

随着相关研究的深入，对DLBCL免疫微环境的认识会更加充分，相关药物研发也会让更多患者受益。

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［收稿 2021⁃08⁃30 修回 2021⁃11⁃10］
（编辑周文瑜）。