头孢克洛结晶工艺研究

养晶3小时
0.63
收率
0.56
0.49 1 2 3 4
时 间
图8 不同养晶时间的产品收率图
由以上图片可以看出，养晶时间2小时的时候结晶产品的晶型好， 粒度大，分布均匀，且收率高，所以选择2小时为最佳养晶时间。
（5）pH值的确定
pH值为2
pH值为3
pH值为4
图9 不同pH下的光学显微镜图
0.7
0.6
1、选择合适的溶剂和溶析剂 2、确定适宜的用量比 3、确定最佳的结晶温度 4、确定最宜的结晶时间 5、选择最佳的结晶pH值 6、选择合理的搅拌速度 7、确定溶析剂的滴加速率
3.2 实验原料及实验仪器
头孢克洛粉末、蒸馏水、稀盐酸、三乙胺、无水乙醇 （分析纯）、甲醇（分析纯）、二氯甲烷（分析纯）。 夹套玻璃结晶器，电动搅拌器，恒温电磁搅拌器，多功 能低温浴槽，电子天平，鼓风干燥箱，抽滤瓶，抽滤机，恒 压漏斗，滴管，光学显微镜，酸式滴定管，四口烧瓶。
头孢克洛结晶工艺研究
1
课题研究背景及意义
2 3 4 5
目 录
实验及分析方法 实验部分 结论 参考文献
一 研究背景及意义
1.1 头孢克洛简介
头孢克洛：一种微黄色粉末状晶体，微溶于水，在甲醇、乙醇等有机 溶剂中几乎不溶，它属第2代口服头孢菌素, 具有抗菌性强、不易产生 耐药性等优点，目前国内有多家医药公司在生产头孢克洛。分子式： C15H14ClN304S· 2O H 结构式：
图5 0、2、5、15℃下的光学显微镜图
0.6
收率
0.5
0.4
0
7
14
温度
图6
不同温度下结晶产品的收率图
通过光学显微镜图和收率图发现结晶温度为2℃下的结 晶产品晶型好，粒度大，收率高，因此结晶温度选择2℃。
• （4） 养晶时间的确定
养晶1小时
养晶2小时
养晶4小时 图7 不同养晶时间的光学显微镜图
收率
0.5
0.4
0.3 2 3 4
pH
图10 不同pH下的产品收率图 通过图片可以发现pH为4的时候，结晶产品晶型好、粒 度大、且收率高，固选择pH=4为优化后的工艺条件。
(6) 乙醇滴加速度和搅拌速度的选择
在结晶实验中，当滴加速率过低时，结晶推动力不足，降 低了生产效率。当滴加速率过高时，过饱和度局部会变大， 杂质就会随着头孢克洛析出，导致产品的纯度降低。 搅拌速度过低，析出的晶体不能均匀悬浮在母液中，致使 聚结现象明显；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，致 使产品的粒度分布不均匀。 通过一系列实验确定乙醇滴加速度为6mL/min，搅拌速度 200r/min时，结晶产品最佳。
6mL/min
200r/min
3.5 对优化后的产品进行检测和分析
图14 优化后样品的XRD图
图15 原料与优化后的产品的光学显微镜图
平均粒径:4181nm PDI: 0.264
平均粒径:6199nm PDI : 0.235
4总结
本文通过一系列的实验，优化各操作参数，最终采 用水作溶剂，乙醇作溶析剂，其体积比为1:1，结晶 温度为2℃，结晶时间选择2个小时，乙醇的滴加速率 为6mL/min，，搅拌速度200r/min，结晶产品的晶习 和粒度分布均发生变化，即晶习变好，粒度分布均匀， 平均粒度变大。
图3 乙醇、水不同用量比下产品的光学显微镜图
0.7
0.6
收率
0.5
0.4
0.3 0.7 1.4 2.1
体分 积率

图4 乙醇、水不同用量比下产品的收率图
比较以上几幅图可以发现，当乙醇和水的用量比为1:1时，晶型 好，粒度大，收率高，所以选择1:1为最佳用量比。
（3）选择最佳的结晶温度
0℃
2℃
5℃
15℃
(2)确定乙醇和水的最佳用量比（体积比）
• 在实验过程中，固定其他实验条件不变（结晶时间以二小时 为例、pH值为4，搅拌速度120r/min，乙醇滴加速率6mL/min） ， 只改变乙醇和水的用量比，可以得到一组完全不同的实验结果， 其光学显微镜图如下：
乙醇：水=1:2
乙醇：水=1:1
乙醇：水=2:1
它的溶解度，这样它就会以晶体的形式从溶液里析出，进而达
到溶质和溶液分离的目的。
2.2 分析方法
光学显微镜法 是观察结晶产品晶 体形状、大小及分 布状况最简单最直 观的方法，也是本 实验主要用到的方 法。
分析方法
X-射线衍射法
粒度分布法
光学显微镜法
三
3.1 实验方案的确定
实验部分
对 结 晶 工 艺 条 件 进 行 优 化
谢谢各位老师
请提出宝贵意见！
夹套结晶器
出 水
多功能低温浴槽
进水
图1 结晶装置图
3.3 实验步骤
样品溶解
过滤除杂
结晶过程
称重分析
产品抽滤和干燥
图2 实验流程图
3.4 对结晶工艺参数进行优化
• (1) 确定合适的溶剂和溶析剂
• 溶剂：头孢克洛在水中的溶解度最大，在其他有机溶剂中 几乎不溶，所以只能选择水作溶剂。
•
溶析剂：像乙酸乙酯，正己烷，环己烷和水不相互溶解， 直接排除，通过实验测定醇类的溶析效果很好，所以在醇类中选 择溶析剂。用甲醇作溶析剂，发现很难出晶，而异丙醇具有很高 的粘度，不容易回收再重复利用，用乙醇做溶析剂，发现结晶效 果很好，且收率高。
1.2 本课题提出的意义
由于目前存在的头孢克洛产品晶体过于细小，粒度分布过宽， 严重影响了下游的生产，使整个生产线不能达标。因此，本课 题通过改进结晶工艺条件来对产品的晶形，粒度及粒度分布等 指标进行改善，使生产过程中的问题得到解决。
二 实验及分析方法
2.1 实验方法
介于头孢克洛微溶于水而不溶于有机溶液的性质，本实验 采用溶析结晶法，向头孢克洛饱和溶液中加入溶析剂，来降低