2012年CTD培训资料的解读和分享
CTD文件介绍ppt课件
进行审评。
问题三：CTD的主要内容
化学药品CTD格式研究汇总及申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应 特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质
提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体 包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶 解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶 型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
申报资料正文及撰写要求——3.2.S.4 原料药的质量控制
3.2.S.4.1质量标准
按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。
检查项目 外观 溶液的颜色与澄清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量
方法（列明方法的编号）
国家局对有关事项的通知——国食药监注[2010]387号
化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料 ，可参照CTD格式提交，同时提交电子版。
化药注册分类1和2的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 为鼓励CTD格式提交，并稳步推进： 按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册
表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可 以由每个地区的相关注册机构来指定。
CTD文件——模块2
模块2：CTD文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面
参加“格式化申报资料(CTD)对研发和审评的相关要求”(郑州-2012.4.12-13)培训的汇报
参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。
CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。
（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD？①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革②药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识→研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。
CTD知识讲座
CTD知识讲座作者：Grace,Chank2004年9月16日目录•背景介绍•CTD组成•原料药相关部分解释•CTD问答什么是CTD？•定义：CTD-Common technical document 通用技术文件•目的：美国，欧洲，日本三方就药品注册的格式达成的统一意见•范围：人用新药（包括新的生物技术产品），但是兽用药接受这个格式CTD 排版要求•纸张大小：A4 (欧洲和日本) 和8.5 x 11”(美国）•字体和大小：正文部分推荐为Times New Roman, 12-point font•简写或组合词必须在每个模块第一次使用时进行定义•参考文献必须按照“生物医学杂志”投稿要求编写•每页必须编号目录•背景介绍•CTD组成•原料药相关部分解释•CTD问答申报文件构成（1）•模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
•模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
提供制剂在临床试验方面的内容。
目录•背景介绍•组成•原料药相关部分解释•CTD问答原料药制造商的位置原料药工厂模块2,3 S部分制剂公司/客户模块2,3 P部分模块4，5部分各个药政管理当局原料药相关部分原料药厂家提交的内容：•模块1：行政信息和法规信息•模块2：整体质量概述•模块3：涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。
模块1—欧洲•申请信•申请材料封面•管理信息: 制造商（DMF持有者）的名称和地址,制造商（管理上级或总部）的名称和地址.其它生产单位或协议实验室的名称和地址，包括代理的名称和地址。
以及上述所有单位及本DMF归档的工厂的的职责。
•相关信件：1.授权信2.合约信3.GMP委托信4.认证邀请函5.疯牛病申明函6.样品介绍7.专家报告模块2：全面质量概述（QOS）•2.3.A.1 设施和设备：仅生物技术产品需要提供简要的设施描述。
《人用药品注册通用技术文档的组织》解读
《人用药品注册通用技术文档的组织》解读在撰写《人用药品注册通用技术文档的组织》解读之前，我先来详细讨论一下这个主题的背景和相关概念。
人用药品注册通用技术文档（Common Technical Document, CTD）是一种用于提交医药产品注册的国际标准文件格式，其中包含了关于药品质量、安全性和有效性的详细信息。
CTD的组织对于药品注册申请的成功与否至关重要，因此深入了解其组织结构和要求对于药品注册申请者来说至关重要。
一、CTD的组织结构1. 说明文件（Module 1）：包含了有关药品注册申请的概述信息，如相关法规要求、申请的范围和适用性等。
2. 质量（Quality，Module 3）：包含有关药品质量控制和生产工艺方面的信息，如药品的制造工艺、原料和产成品的规格等。
3. 安全性（Safety，Module 4）：包含了关于药品的非临床试验和临床试验数据，以及药品的不良反应和剂量-反应关系等安全性信息。
4. 有效性（Efficacy，Module 5）：包含了药品的药理学、药代动力学和临床研究数据等，以证明其疗效。
二、CTD的撰写要求1. 提供完整、详细和客观的信息，以便监管机构和评审人员能够全面了解药品的质量、安全性和有效性。
2. 遵循国际标准化组织（International Council for Harmonization, ICH）的相关指南，如《CTD结构与申报》（M4）等，以确保所提交的CTD符合国际标准要求。
3. 采用清晰、逻辑和一致的结构和格式，便于审阅和索引。
三、个人观点和理解从事药品注册工作多年的我深知，CTD的组织对于药品注册申请的成功至关重要。
一份清晰、详细和全面的CTD不仅能提高审评效率，也能增加审评的透明度和可预测性，从而为申请者节约时间和资源。
我建议药品注册申请者在撰写CTD时务必认真对待，遵循相关规定和指南，确保其内容充分、准确表达了药品的质量、安全性和有效性信息。
CTD文件介绍
生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。
示例如下：
杂质情况分析
杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中 是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。
申报资料正文及撰写要求——3.2.S.4 原料药的质量控制
化药注册分类1和2的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 为鼓励CTD格式提交，并稳步推进： 按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册 申请申报资料仍予接收。 技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序
进行审评。
问题三：CTD的主要内容
化学药品CTD格式研究汇总及申报资料撰写要求 CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
项目 验证结果
专属性
线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性
申报资料正文及撰写要求——3.2.S.4 原料药的质量控制
3.2.S.4.4 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。
申报资料正文及撰写要求——3.2.S.5 对照品
药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说 明来源并提供说明书和批号。
药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提
供详细的含量和纯度标定过程。
申报资料正文及撰写要求——3.2.S.6 包装材料和容器
CTD培训深圳讲课文档
• 一般原则：
• 常规通用检测项目，用药典附录收藏的通用方法。 如：水分、 干燥失重、重金…
• 分析方法应尽量简便、快捷、先进．
第10页，共51页。
方法选用注意
• UV法作鉴别少用单一峰作依据，要用多峰或特定波 用的吸光度比，专属性强些。
• 杂质检测选用专属性强的GC或HPLC，少用TLC。
件下的检测方法要验证，如含量和有关物 质… • 没订入标准方法要进行验证。
第14页，共51页。
方法验证技求要求
• 提供方法建立研究 • 方法来源，建立历程，修定过程（国内外权威方法
比较，效能和优势，如灵敏度，准确度，专属性， 杂质检测的针对性，如要对文献或药典方法修定 ， 说明理由，提供数据和图谱） • 提供验证样品批号批量 试制日期 试制地点列表
对放行标准有差异的和要特别说明的作简要说明，并附CHP标准（架期标准）。
第6页，共51页。
分析方法编号
• Eze-Mth-S01 • Eze-Mth-P01
• Eze-Mth-P51
原料药 制剂
多种制剂型
• 编号只与申报有关，便于审评人员确认使用方法及方 法验证情况，便于资料中的方法引用。
第7页，共51页。
原料药含量，标准物质法，或与建立确度的另一方法比较推定 和加样回收率（多组分原料）。
制剂含量：回收率或加样回收率或用建立确度的另一方法 比较。
杂质：可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能 得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较 （外标），可以使用原料的响应值。
第22页，共51页。
• 关注限度的合理性，权威标准，可控，文 献，实际工艺或处方
第4页，共51页。
格式化申报资料(CTD)的案列剖析 2
幻灯片1格式化申报资料（CTD）的案例剖析深圳会幻灯片2●一、原料药工艺部分案例分析与技术要求●二、特性鉴定●三、原料药质量部分案例分析与技术要求幻灯片3一、原料药工艺部分案例分析与技术要求工艺研发的目的：ICH Q8（R2）：药学研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量水平的产品的生产工艺。
Q11（起草中）：原料药生产工艺研发的目的是建立一个能够持续生产出预期质量（关键质量属性，CQA）原料药的商业化生产工艺幻灯片4什么样的工艺资料是符合要求的？●判断标准：至少需达到以下三个目的●（1）详细说明药品上市后的生产工艺与过程控制●（2）充分证明申报工艺的合理性与大生产的可行性●（3）制定全面的控制策略：对物料属性的控制●生产工艺中的控制●在线控制●原料药的放行检测●原料药的货架期标准幻灯片53.2.S.1 基本信息●一、药品名称●二、结构●三、理化性质●应注意与质量部分内容一致幻灯片63.2.S.2.1 生产商●企业应具体到车间和/或生产线●地址应具体到街道及门牌号●具体要求：● 1）应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致● 2）如有多个车间或多条生产线的，应具体标明● 3）如有其他单位承担了生产中的某项辅助性工作（如核磁共振鉴别），也应一并列出幻灯片73.2.S.2.2 生产工艺与过程控制●不足之处：● 1、柱层析工艺不够详细（压力、流速、组分收集的监控方式、收集时间、体积等），不能充分证明分离纯化工艺的可行性● 2、未说明真空干燥的具体真空度、温度与时间● 3、拟定的商业化大生产的批量范围大于现有注册批规模的，应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究的资料幻灯片8常见问题●工艺流程图不规范，为表明工艺参数和所用溶剂●工艺描述过于简单：未以注册批为代表，未列明各反应物料的投料量及各步收率范围，也未明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标，尤其是分离纯化步骤●规模过小●未提供主要和特殊设备的型号及技术参数●大生产的拟定批量范围不明确或与现规模差距过大幻灯片93.2.S.2.3 物料控制●常见问题：● 1、未提供所有物料的生产商与质量要求● 2、起始原料的选择不合理、缺乏相应的制备工艺资料、审计资料不全面，不能控制其质量● 3、关键物料的质控方法缺乏必要的方法学验证资料幻灯片10起始原料的选择●一、起始原料选择的考虑因素●二、起始原料的控制●三、对起始原料的选择依据幻灯片113.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制●不足之处：● 1、未对关键工艺进行分析界定● 2、关键质量属性不够全面，除已知杂质外，应还包括其他杂质● 3、仅将精制烘干的温度定义为关键工艺参数，不够充分● 4、中间体控制的各表格数据应提供相对应的检测报告和图谱幻灯片12常见问题●未理解关键步骤的含义，罗列出了所有的工艺步骤●中间体的质控标准不全面（项目不全或未提供详细的分析方法）、标准制订的依据不充分●重要质控项目的分析方法未提供验证资料幻灯片133.2.S.2.5 工艺验证和评价●常见问题：● 1、未提供无菌原料药的工艺验证资料，或验证资料不全面● 2、其他原料药未提供工艺验证方案和批生产记录样稿● 3、工艺验证方案和批生产记录样稿不规范幻灯片143.2.S.2.6 生产工艺的开发●技术要求：● 1、提供工艺路线的选择依据，重视对基因毒性杂质的分析与控制● 2、提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性● 3、详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等）及相关的支持性验证研究资料● 4、提供工艺研究数据汇总表● 5、建议在此部分提供必要的中试放大研究资料幻灯片15目的与意义：证明工艺的合理性●基本要素●1、制备路线应有充分的依据：提供比较权威的文献资料，并说明在文献基础上是否进行了改进●2、实验室小试阶段应对各步反应进行系统而深入的研究，确定哪些因素会影响反应的收率与产物的纯度，确定各影响因素的控制策略，确定对产品质量影响巨大的关键工艺与关键的工艺参数●3、根据小试工艺的规模与拟定的大生产的规模之间的差距，进行必要的中试放大研究●4、按照工艺验证方案在实际生产线上进行工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性幻灯片163.2.S.3 特性鉴定● 3.2.S.3.1 结构和理化性质● 1、结构确证● 1）重点关注晶型和异构体● 2）研究用样品的要求：●明确结果确证用样品的制备方法（精制方法）●应具有一定的纯度●具有代表性●如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号幻灯片17●2、理化性质●基本要求：●提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观，颜色，物理状态；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
CTD格式化申报资料培训-(生产工艺及特性鉴定)
2020/8/10
一、CTD简介
• 1.CTD定义及构成 • 2.我国出台CTD背景（必要性） • 3.我国CTD的总体要求及结构 • 4.国内外CTD框架对比 • 5.我国CTD的特点及基本要求 • 6.国产CTD与原附件2格式的对比
和5在各地区是统一的 ➢ 模块1：行政信息和法规信息 ➢ 模块2：CTD文件概述 ➢ 模块3：质量部分 ➢ 模块4：非临床研究报告 ➢ 模块5：临床研究报告
2、我国出台CTD的背景（必要性 ）
➢我国药品行业发展的现状 ➢药品质量控制理念递进的要求
2020/8/10
2.1、我国药品行业发展的现状
– 我国药品的供需关系已发生根本改变，可获得性已非主要矛盾 – 药企“多、小、散、低”的格局无根本性改变，中国药品占领国内
➢技术审评部门对CTD格式资料单独按序进行审评
2020/8/10
附件2格式申报资料项目
2020/8/10
3.2 我国CTD格式资料的总体结构
共分为以下四个部分:
综述资料模块2： 主要研究信息汇总表（原料药） 主要研究信息汇总表（制剂）
申报资料模块3: 药学申报资料（原料药） 药学申报资料（制剂）
关键步骤（Cr影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的 混合、制粒等
关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）
➢ 参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或 控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等
两个模块应配合使用，其中的格式、目录及项目编号不能改变。 即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留。
CTD格式化申报资料培训教材
1、 CTD定义及构成
➢ CTD （Common Technical Document） ➢ 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件 ➢ 2003年7月1日起首先在欧洲强制实行 ➢ 目的——规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费
➢ CTD文件组成 ➢ CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4 和5在各地区是统一的 ➢ 模块1：行政信息和法规信息 ➢ 模块2：CTD文件概述 ➢ 模块3：质量部分 ➢ 模块4：非临床研究报告 ➢ 模块5：临床研究报告
➢ 杂质谱（Ipurities Profile） ➢ 存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、 降解杂质等
➢ 关键步骤（Critical Step） ➢ 工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的 混合、制粒等
➢ 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP） ➢ 参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或 控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等
二、名词解释
➢ 工艺验证（Process Validition，PV） ➢ 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素 ➢ 保证生产工艺能够达到预定的结果 ➢ 保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程
➢ 返工（Reprocess） ➢ 工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的 工艺进行的重复操作 ➢ 适用于中间体/终产品
二、名词解释
➢ 货架期标准 ➢ 产品在有效期内执行的质量标准 ➢ 注册标准多为货架期标准
➢ 放行标准 ➢ 药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准 ➢ 一般而言，放行标准的要求严于货架期标准
CTD_培训答疑笔记总结（范文大全）
CTD_培训答疑笔记总结（范文大全）第一篇：CTD_培训答疑笔记总结2011年6月10日 CTD济南培训答疑部分笔记第一部分：答题卡问题解答1.Q：CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订？A：1）没有要求，可以根据模块资料的厚度定，允许内容少的多个模块装订在一起；2）封面格式目前没有要求；3）附件应装订在各模块下，在相应模块部分需要进行说明。
2.Q：进口药注册（3-6类）是否允许采用CTD申报上市？ A：可以。
3.Q：工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供，是否可采用附件提供，是否可不提供电子版？A：1）可以采用附件形式提供，需要在相应模块部分进行说明；2）电子提交目前只要求信息汇总表，其余部分现在不要求。
4.Q：参考文献是否需要提供，是否可以采用附件形式？A：1）需要提供；2）可以采用附件形式，需要在相应模块部分进行说明。
5.Q：批检验报告（3.2.S.4.4）部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱？A：可以不附，但是企业内部必须有，现场核查时会看。
6.Q：SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP（中国药典）格式的？A：1）批准的标准为CP格式的，申报时需要提交CP格式的注册标准；2）申报时的标准为货架期标准。
7.Q：口服固体制剂放大时一般不超过10倍，那么液体如口服溶液呢？ A：和生产设备，如配液罐有关，需要对此进行关注。
8.Q：已按附件2要求申请临床，现在申请上市时，如何准备CTD？A：1）这类临床很多是06年批准的，当时要求低，现在需要结合具体情况具体分析，来确定是否需要继续做部分工作，尤其是工艺放大部分的；2）相对于临床申报时没有发生改变的，可以采用当初申报临床时的资料。
9.Q：和原研药对比，如不同释放介质中的释放行为比较信息，如何提供？A：1）这部分工作在处方筛选部分已经进行，可以放在产品开发这部分；2）杂质谱的对比，不必完全放在3.2.P.5.6部分，可以放在产品开发这块；3）可以在对应小结部分，引用这部分内容的模块。
学习总结ctd
学习总结ctd仿制药的研发特点研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用。
基本的研发思路：1.分析原研产品的质量特性2.进行处方工艺开发以及质量对比3.进行人体生物等效性研究4.确定处方工艺、建立质控体系，获得稳定性数据1.注册分类3新药的研发特点a.注册分类3实际上是一类特殊的“仿制药”b.除以验证性临床试验代替BE试验外，注册分类3和“仿制药”的.研发思路并无不同之处。
2.对注册分类3审评的特殊考虑a.立题评价：以临床价值为导向，是否能为中国患者提供有效的治疗手段；避免中国市场出现药品的“万国博览会”现象。
b.药学审评：“临床”和“生产”并重。
c.临床申请阶段：关注处方工艺确定的支持性数据和生产规模问题，以及在至少中试以上规模下生产的研制产品和原研产品的质量对比结果。
c.生产申请阶段：结合临床批次生产信息，全面评价药品的质量控制体系。
d.临床审评：基于国内外PK 、临床试验数据的比较，“桥接”国外上市产品的安全性、有效性信息。
仿制药的审批策略仿制药申请注：CMC:化学生产控制 BE:生物等效试验本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。
审批审评提交BE 资料审评审评注册检验现场核查关注立题、主要指控方面的可行性提交CMC 、BE 、标签等，全面系统的评价药品的质量控制体系，包括商业化生产规模下的生产过程原料药特性鉴定资料杂质谱分析----分析杂质来源1.起始原料引入2.中间体3.副产物：工艺研究过程中需密切关注从哪一步引入（进一步反应产物）4.降解产物杂质谱分析的意义1.从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献对比2.为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购3.为杂质控制的方法学建立提供必要信息杂质谱分析的方法1.结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质2.根据工艺路线推测可能的副产物的后续产物3.其他副产物与终产品的进一步反应产物？不同步骤的副产物之间的相互反应产物？审评任务管理规范1.新药临床试验申请（IND）2.新药生产上市申请（NDA）3.验证性临床试验申请4.仿制及改剂型申请（ANDA）5.补充申请6.进口在注册申请国外仿制药申报经验3.2.P.1剂型及产品组成1.产品的外观描述2.说明具体的剂型，并以表格方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行标准3.仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的处方例：3.2.P .2产品开发（以下内容为国外ctd ）a.为整个ANDA 中最重要的章节之一b.与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息c.讨论对产品的重复性、质量、稳定性有影响的关键工艺参数d.支持性数据3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药（以下内容为国外ctd ）分析与生产及剂型性能相关的关键理化特性如：晶型、溶解性、粒度分布、吸湿性3.2.P.2.1.2辅料API 与辅料的适用性3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程（以下内容为国外ctd ）例：对于速释片需达到的特性有：片子的特性；与原研药溶出曲线一致；与原研药的生物利用利用度一致；稳定性。
2012年CTD培训资料的解读和分享
物料控制信息表
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
A
USP31****步 Nhomakorabea1B
CP2010
****
步骤2
C
企业标准
***
步骤2
1
原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.3 物料控制 起始原料（SM）：GMP监管的起点 起始原料的质量对终产品有重要影响，例如：
其中的杂质会影响后续反应的正常进行和收率 后续反应的投料比例不符合要求，导致杂质增加 反应异常或无法进行，如催化剂中毒等 终产品中的杂质超标，晶型、结晶水不符合要求 起始原料的要求 SM固定的来源和生产工艺 建立严格的内控标准，保证不同批次起始原料的质量一致性 密切关注起始原料中的杂质去向以及对终产品的影响
从SM到终产品，如果申报的合成步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可
能要求申办人：
提供起始原料的合成工艺
结合其合成工艺制定针对性的内控标准，重点关注杂质情况
提供对起始原料厂家的审计报告，并对生产厂进行延伸检查
1
原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（Critical）：必须被控制在预先确定的标准范围内的工艺步骤、工艺条
件和参数－－－－ICH Q7A 关键工艺参数：对终产品质量有重要影响，微小的改变即可对后续反应和产
品质量产生明显影响 关键步骤如何来界定：
方法一：依据经验 “平顶型”反应和“尖顶型”反应 尖顶型反应，参数的控制范围较窄，对环境、条件要求严格，可能为关键
步骤，需要重点考察其反应参数、规模放大对参数的影响 例如：格式反应 有催化剂的反应
原料药生产工艺资料要求
CTD详解-质量研究部分(制剂)
国食药监注…2010‟ 387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求23456CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准按下述表格方式提供质量标准。
如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。
质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1（注明页码）。
2.3.P.5.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。
列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（注明页码）。
举例：列明各色谱方法的具体条件72.3.P.5.3分析方法的验证以表格形式逐项总结验证结果。
示例如下：有关物质方法学验证结果详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（注明页码）。
举例含量测定方法学验证总结82.3.P.5.4 批检验报告三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4（注明页码）。
举例：2.3.P.5.5 杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。
示例如下：9杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（注明页码）。
2.3.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（注明页码）。
2.3.P.6 对照品药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.7 稳定性2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品（2）研究内容10常规稳定性考察结果使用中产品稳定性研究结果2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。
基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：2.3.P.7.3 稳定性数据按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（注明页码）。
说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD 格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读-CTD培训
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目录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明
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一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
粒度 认可标准不做要求
察
是
1、粒度大小是否影响溶出度、溶解度或生物利用度的 关键因素？
2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？
如果均不影响
如果任一条会影响
常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
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3.2.S.4.3分析方法的验证
实际研发过程会有多批数据，一般情况下， 除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果 的数据汇总。 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2 相对应。 样品应能够代表上市产品的质量。
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3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本要求
标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、 限度制定的依据和合理性。
产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上 市产品进行的质量对比研究资料及结果。
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原料药生产工艺资料要求
格式和内容详略程度举例：
某药物生产需要经过5步反应，工艺描述如下：
步骤1：××的烃基化反应（或××的制备）
成份
用量
SM1
75kg（**mol）
溴乙酸叔丁酯
60L(**mol)
ZnCl2 二氯甲烷
１kg 200L
500L反应釜（重要设备需要说明材质和型号）中加入200Ｌ二氯甲烷，搅拌条
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原料药生产工艺资料要求
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起始原料的内控标准
所设置的质控项目要有针对性
如手性起始原料，要设置光学纯度考察
质控限度的确定要有充分的依据
三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准定95%？？
某SM中有10％的杂质Ａ，但研究显示其存在对后续反应无影响，终
产品中无杂质Ａ以及大于0.1%的杂质存在，标准中定为小于10% （√）
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.5 工艺验证和评价 工艺验证（Process Validation）--系统论证药品生产步骤、过程、设备、原料、 人员等因素，保证生产工艺能达到预订的结果，并保持药品生产的一致性和连续 性所进行的研究工作。 目的和意义： 确保批准的生产工艺在生产线上能够连续的生产出质量一致的样品，实现 生产过程的最优化 根据研究结果确定的各关键工艺参数在实际生产时的控制范围 关注要点： 验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求：验证中是否对所有关键 工艺参数进行了控制和检测 工艺参数是否与申报资料中描述一致 验证结果是否证明质量符合标准，杂质谱是否和历史数据有可比性或更优 1
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原料药生产工艺资料要求
关键步骤如何来界定： 方法二：依据前期（小试、中试）研究的结果 方法三：依据惯例 越靠近终产品的步骤，对终产品质量的影响越大 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响有关物质、残留溶剂、晶型、溶 剂化物 粉碎步骤、粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度的影响 方法四：经验方法 例如：前期试验与统计学方法的结合
步反应。
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原料药生产工艺资料要求 2.3.S.2.2. 3生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号以及技术参数 关注点：需要与生产现场核查所用的工艺信息表中的信息一致 2.3.S.2.2. 4批量范围 说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间的批量差距
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始原料、反 应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，明确标准并提供必要的方法 学验证资料
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制－示例
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关键工艺参数的确定方法－－辉瑞
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关键工艺参数的确定方法－－辉瑞
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关键工艺参数的确定方法－－辉瑞
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关键工艺参数的确定方法－－辉瑞
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关键工艺参数的确定方法－－辉瑞
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 2.3.S.2.4 .2中间体控制 列出已经分离中间体的质量控制标准、包括项目、方法和限度，并提供必要的 方法学验证资料 意义： 及时纠偏，保证生产过程的一致性 质控前移，保证终产品的质量一致性 关注点： 中间体质控标准中，项目的限度确定应有依据 关注各中间体的杂质溯源和杂质去向
生产过 程控制
终产品 控制
工艺 参数
环境 控制
过程 控制
中间体控 制和检测
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CTD对药品研发的影响
转变研发理念
CTD格式申报资料不仅仅是格式上的改变，实质是研发理念的转变 由孤立、机械、僵化走向系统
质量源于设计的过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品研发理 念
提升研发水平：正视薄弱环节，切实提高研发水平 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性：过程控制、关键 步骤和中间体的控制、工艺验证和规模化生产 杂质的控制：杂质的定性与溯源、分析方法的可行性和验证、杂 质控制的全面性和限度 包材的选择与相容性：包材的质量、迁移和吸附实验
药学
药物的整个合成工艺 药物制剂工艺 药物结构及其性质 分析方法
物料控制信息表
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
A
USP31
****
步骤1
B
CP2010
****
步骤2
C
企业标准
***
步骤2
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.3 物料控制 起始原料（SM）：GMP监管的起点 起始原料的质量对终产品有重要影响，例如：
其中的杂质会影响后续反应的正常进行和收率 后续反应的投料比例不符合要求，导致杂质增加 反应异常或无法进行，如催化剂中毒等 终产品中的杂质超标，晶型、结晶水不符合要求 起始原料的要求 SM固定的来源和生产工艺 建立严格的内控标准，保证不同批次起始原料的质量一致性 密切关注起始原料中的杂质去向以及对终产品的影响
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CTD文件结构
模块１
地区管理资料 1.1
通用技术文件目录
2.1 通用技术文件引言
2.2
质量综述 2.3
非临床报告 2.4
非临床综述 2.6
临床报告 2.5
临床综3 质量资料
模块4 非临床研究报告
模块5 临床研究报告
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CTD简介 检验控制质量 生产控制质量
药品质量控制理念的变化
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原料药生产工艺资料要求 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 关注：生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查地址一致 地址为生产活动的实施场所，而非公司总部地址 延伸检查：如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检 查，需明确其供应商地址
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制－－ 评价要点一： 关键步骤是否已经界定，是否提供了支持性依据，是否合理 是否制定了各中间体和粗品的质量标准，标准是否合适 所有关键参数、过程检测、质控要求是否描述清晰 关键步骤的控制是否和相关批（如工艺验证批等）的批生产记录一致 评价要点二： 关键工艺的变更不得擅自修改和变更 上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请 的申报和审批，获得批准后方可进行变更
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原料药生产工艺资料要求
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原料药生产工艺资料要求 2.3.S.2.2.2工艺描述 以注册批为代表，列明各步反应的物料投料量，工艺参数以及各步收率范围。
明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标 关注点： 详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程 和批生产记录样稿一致。 关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据
2012年CTD培训资料的解读和分享
CTD简介
CTD（Common Technical Document）是人用药品注册技术要求协调会 （ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件 2003年7月，欧盟和日本把CTD格式作为提交新药注册申请资料的强制 格式 FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAS资料 非ICH成员国例如加拿大、澳大利亚等均接收CTD格式的申报资料 2011年9月，世界卫生组织强制实施CTD格式
药品质量是通过 检验来控制的
药品质量是通过 生产过程控制来实现
质量源于设计
Quality by Design ,QbD
药品质量是通过良好 的设计而生产出来的
强调对质量 标准的审评
重视质量标准， 同时也重视工艺
对产品和工艺有更全 面了解，拓展监管灵 活度（发展方向）
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CTD简介
原料药质量控制体系
物料/包 材控制
从SM到终产品，如果申报的合成步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可
能要求申办人：
提供起始原料的合成工艺
结合其合成工艺制定针对性的内控标准，重点关注杂质情况
提供对起始原料厂家的审计报告，并对生产厂进行延伸检查
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原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（Critical）：必须被控制在预先确定的标准范围内的工艺步骤、工艺条
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原料药生产工艺资料要求 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 2.3.S.2.2.1工艺流程图 应提供如下信息： 各个关键步骤 各起始原料、中间体、终产品的化学名称和代号 化学结构式和分子式 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、ＰＨ值） 各关键工序的控制手段，标出过程控制点
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杂质情况分析
杂质研究
2.3.S.3.2 杂质 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质来源，并提供控制限度，对于 已知杂质需要提供详细的结构确证资料
杂质名称
杂质结构
杂质来源
控制限度
是否定入标准
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杂质情况分析
杂质研究
对于药品来说哪些是杂质，杂质的概念是什么？ 杂质谱的概念是？？
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杂质研究
原料药生产工艺资料要求
2.3.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（文献依据、理论依据），提供详细的研究资料以说 明关键步骤的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程 中工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线的变化）以及相关 的支持性验证研究资料。 逻辑性：从小试－中试－大生产的规模以及规模带来的参数变化，参数发生变 化一定要详细说明，并说明变更理由 合理性：每个关键工艺参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充 分的依据
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