合成头孢菌素类抗生素的新型中间体

合成头孢菌素类抗生素的新型中间体—— 3-氯甲基-△3-头孢烯的开发及工艺研究1. 前言1929年弗来明发现青霉素后已经过去60多年了,但是，因为青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类抗生素对细菌特有的细胞壁生物合成所具有的特异性抑制作用，所以作为抗菌活性强、副作用少的优异的感染症治疗药物显示出很好的治疗效果。

特别是头孢菌素类抗生素，因其比青霉素类抗生素具有更广的抗菌谱，从而占据着当今化疗药物的中心地位。

以前，这些头孢菌素类抗生素都是以由发酵产物——头孢菌素C （Cep-C ）制得的7-氨基头孢酸（7-ACA ）作为唯一的合成中间体，对其C3及C7位侧链进行化学改造所合成的（图1）。

图1 β-内酰胺类抗生素然而，作为7-ACA 原料的头孢菌素C ，与同样采用发酵方法且可大量生产的青霉素相比，其发酵产率低，故缺乏经济适用性。

再者，近年来在寻求更广抗菌谱、积极研制开发新型抗生素的进程中，期望得到能够引入更为复杂的化学改造基团、并可提高收率以及降低成本等多种要求的新型中间体。

青霉素和头孢菌素基本骨架的碳原子数以及β-内酰胺环周围的立体化学效应大抵相同，通过有效利用青霉素的β-内酰胺环，可以转换成头孢菌素的母核。

基于以上观点，很多药物研究工作者研讨了从青霉素向头孢菌素的化学转变，Morin(1963)等人建立了利用青霉素-S-氧化物的热开环制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA ）的工业制备方法；但是，尚未建立可在C3位甲基上引入人们期望进行化学改造的、能起重要作用的官能基团的工业化方法。

本研究课题组根据以上要求，通过反复研究，终于确立了由廉价、易得的青霉素制备可以作为合成中间体且适用性很广的3-氯甲基33CO 2H 32231青霉素（Pc ）Pc-V:R=PhOCH 2COPc-G:R=PhCH 2CO7-ADCACeP-C :R=HO 2CCH(NH 2)(CH 2)3CO 7-ACA :R=H头孢菌素（CeP ）1GCLE-△3-头孢烯衍生物（GCLE ）的工业技术。

GCLE 系合成头孢菌素衍生物的一种新型中间体，在头孢烯的3位带有反应活性很强的氯甲基，使用该中间体合成头孢菌素衍生物之时，其7位氨基及4位羧基必须预先进行保护，此乃一大特征。

以下，就GCLE 的开发历程，按基础研究阶段的技术开发、工业化研究的技术开发以及GCLE 的一种应用技术——羧酸保护基的新型去保护法的开发之顺序进行介绍。

2. 基础研究阶段的技术开发2.1 基本策略关于3位为甲基的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（图2，7-ADCA ，4：R 1=R 2=Y=H ）的合成，已经建立了使用青霉素为原料的化学合成法；为了合成7-ACA 型的头孢菌素中间体，通常有两种方法，即：（1）、将由Morin 法转换得到的7-ADCA 型头孢菌素（4）（图2， R 1=R 2=R ，Y=H ）的3位甲基进行卤代的方法；（2）、由Morin 法转换得到中间体——次磺酸衍生物以稳定的形式捕集之后，将其侧链——3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位进行卤代（图2中箭头指向部位），然后环合成头孢烯的方法。

根据第（1）种构思，研究了化合物4（图2，R 1=R 2=R ，Y=H ）的溴代反应4），但，此种场合下3位甲基发生溴代反应的同时33CO 2R 2O22221322....3412.....................................................................................332221青霉素（Pc ）Pc-V:R=PhOCH 2CO Pc-G:R=PhCH 2CO7-ADCACeP-C :R=HO 2CCH(NH 2)(CH 2)3CO 7-ACA :R=H头孢菌素（CeP ）图2青霉素—头孢菌素也会引起双键位置的变化，只能得到△2-头孢烯中间体。

为了制得△3-头孢烯中间体，必须将△2-头孢烯中间体氧化，反回到△3-头孢烯亚砜后，再把亚砜进行还原（参见图2中下部图式）。

再者，溴代反应难于控制，所以部分头孢烯母核的2位也发生溴代反应，从而生成2位溴代的副产物。

于是，本课题组选择了第（2）种方法，并从1980年开始进行基础研究。

为了达到前述目的，必须开展三个方面的研究：[1]、次磺酸（2）的“捕集体”——3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位的卤代方法；[2]、由烯丙基位的卤代产物（3）环合成头孢烯以及将3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位进行卤代（图2中箭头指向部位）的方法；[3]、次磺酸（2）的“捕集”方法。

此时作为次磺酸（2）的“捕集体”，必须满足下述4个条件，即：[a]、可高效率地“捕集”次磺酸；（b ）、在烯丙基位的卤代条件下，可作为次磺酸的稳定保护剂；（c ）、在环合反应中起着良好的脱去基团的作用；（d ）、脱去次磺酸保护剂时产物4（Y=卤素）的烯丙基位的卤原子不再发生亲核取代。

作为次磺酸的“捕集体”，已经发表了有如图3所示的中间体5）， 现就这些中间体烯丙基位的卤代方法进行讨论。

图3 次磺酸中间体保护物2.2．烯键型电解卤代已知的次磺酸”捕集体”的烯丙基位的卤代方法有：使用N-溴丁二酰亚胺或溴素的方法6）以及在极少量甲酸存在下与氯气或特丁基次氯酸盐反应的烯键型氯代的方法。

但是，这些方法在工业化生产时，不能得到令人满意的收率，此乃青霉素——头孢菌素转换的最大难关。

本课题研究者具有以《有机电解技术》为支柱的精细化学合成工业化的经验，在解决本课题时首先试用了《有机电解法》。

在各种不同的电解条件下进行了卤代试验，结果终于发现采用如图4所示的二相电解卤代反应，可按目的反应的方向进行8、9）。

即，电解含有硫酸的饱和食盐水溶液，氯化物离子电解氧化时产生的反应活性物质可随时进入有机层，并同基质反应。

反应结束后，分离浓缩图4 两相电解系统有机层，即得烯丙基位卤代产物。

水溶液中的卤素离子（X -）的氧化还原作用已有详细研究，各种卤素化合物（X2、HOX 、X2O 及HXO2等）的制备已被人们所熟知10）。

在本反应中由水溶液内的氯化物离子电解氧22R 13322R 1O222123H 22322f ujisawa1973ArSO 2AgGist Brocades 1974Ciba-Geigy 1974化生成的反应活性物质（Cl2、HOCl 及Cl2O 等）,在其产生的同时也可进入有机层，并能效果良好地与基质发生反应（图5）。

图5 两相体系中的烯键型卤代反应其中任一物质都可作为烯键型氯化剂，但是，应当详细调查氯化物离子的浓度、溶液的pH 、添加剂以及有机溶剂等情况，究明选择性地引起所期望的烯键型氯代反应的电解体系。

如图7所示，在硫代磺酸酯（5）及次磺酰亚胺（8）中，各自的烯丙基位目的氯代产物6及9 9），由青霉素G 合成的二氢乙酰噻唑酮（10）(R=CH2Ph)，在烯丙基位氯代的同时，也可导致苄基位的氯代，进而得到化合物（11）（R=CCl2Ph ）8)。

另，在二硫化物（12）的场合，只能得到再次环合为5员环的化合物，不能制得目的产物13 11）。

2.3. 头孢烯母核的环合从第2课题的次磺酸“捕集体”环合成头孢烯的反应，通常使用有机碱和无机碱，但是，由于双键的异构化，大都生成△2-头孢烯以及内酰胺开环等产物，其目的产物△3-头孢烯的收率非常低。

本课题研究者使用常用碱类（包括乙酸钠、碘化钾等）试行环合，然而在所有这些场合下，都是只能得到极为少量的目的产物，或许是原料的烯丙基位氯代产物的双键发生异构化，与过去已知的方法一样，仅只得到△2-头孢烯（图6）。

错误的试验结果启示：作为在这种环合反应中通常使用的碱类，只有采用过去尚未被认识的氨水才能高收率地获得△3-头孢烯。

ClCl 2HOClCl 2OOH 2OH 2OH 22O-e+e........................................................................................水层有机层SR 122SO 2Ar5R 1Ar2222R 1Base Yield(%)NH 393AcONa 29Et 3N 18KOH 17KI14R 122Cl22R 1AAmmoniaDMF可以认为，由于酯结构部分α-位质子受NH3的作用，引起有如图6所示的电子转移，环合反应即可发生。

也就是说，在头孢母核的环合反应中，较之于强碱，使用氨这样的弱碱反到进行得很顺利。

在N 、N-二甲基甲酰胺中，30℃下进行反应，几乎不会形成双键发生异构化的副产物。

硫代磺酸酯（6）环合时，脱去的芳基磺酸酯离子不能重新取代产物7烯丙基位的氯原子，可以得到目的产物3-氯甲基-△3-头孢烯；但次磺酰亚胺（9）却完全不能得到环合产物（图7）。

可以认为，这是因为次磺酸的保护基——（酰）亚胺基作为脱去基团不能发挥有效作用的缘故。

另一方面，在二硫化物（12）电解氯代法中不能直接合成的化合物13，可由别的途径——用二氢乙酰噻唑酮（10）氯代得到的烯丙基氯代产物（11）进行合成。

即，使用双（2-苯并噻唑）二硫化物，作为噻唑啉环酸水解生成的硫醇的“捕集体”，开发新的制备方法，便可效果良好地得到化合物1312）。

但13在采用氨水进行的环合反应中，得到的不是人们所期待的3-氯甲基-△3-头孢烯（7），而是高收率地获得脱去的2-苯并噻唑巯基与氯原子发生亲核取代的产物1413）。

可以说，该反应只是作为其中间过程生成了3-氯甲基-△3-头孢烯（7），因为环合反应时脱去的硫化物离子的亲核性很强，该离子将化合物7烯丙基位的氯原子再次取代。

图7 青霉素—头孢菌素的转化（2）以上结果表明，本试验究明了合符本课题目的： （1）、在烯丙基位的卤代条件下系次磺酸的稳定保护R 1R 122S R 122R 122Cl22R 1S NO CO R 2NO RS N OCO 2R2NOCl1011SS 22R 1剂； （2）、为环合反应中脱去作用良好的脱去基团； （3）、脱去次磺酸保护剂时，产物烯丙基位的卤原子不再发生亲核取代等重要条件的次磺酸“捕集体”，即硫代磺酸酯（5）。

2.4. 次磺酸的“捕集”最初，硫代磺酸酯系按文献方法由二硫化物（12）与芳基次磺酸银合成5d)，但因这种方法需要使用高于理论量的、价格昂贵的银，不适于工业化生产。

同时，有报道称：青霉素亚砜（1）热分解产生的次磺酸（2），在二乙基苯胺存在下，可用对甲基苯磺酸直接“捕集”，但在该场合下得到的只是双键可发生移动的α、β-不饱和酯14）。

首先，试用二氢乙酰噻唑酮（10）进行合成。

化合物10在酸性条件下水解后生成硫醇中间体（15），将其以芳基磺酰溴重新“捕集”，得到硫代磺酸酯（5）（图8的方法）。