肿瘤标志物在妇科肿瘤中的应用进展

中国实用妇科与产科杂志 *228 年 ) 月 第 ** 卷 第证明高危 "#$ 感染是宫颈 癌发生的主要原因， 将检测高危 "#$%&’( 作为宫颈癌的 一种辅助筛查手段已成为目前研究的热点。多数研究结果 认为 "#$ 检测作为初筛手段同传统的巴氏涂片检查相比 其敏感性高， 但特异性相对较低。对欧洲、 非洲、 亚洲、 拉丁 美洲和北美的 )* 项研究的分析结果显示， 在宫颈癌筛查中 应用 "#$ （ "+ 或 #+,） 检测技术来检测 +-’ !、 +-’ " 比传 统巴 氏 涂 片 法 绝 对 敏 感 度 高 *./ 0 12/ ， 但特异性低 3/ 0 )2/ 。 正是由于 "#$ 检测特异性低及造成假阳性妇 女过度治疗的风险使其单独应用于宫颈癌的初筛受到限 制。造成 "#$ 检测特异性低的原因主要有： 人群中较高的 "#$ 自然感染率及高危型 "#$ 杂交探针与低危型 "#$、 风险未定型 "#$ 在检测时发生交叉反应。目前认为可以 运用以下方法提高 "#$ 检测的有效性： （)） 缩小筛查年龄 范围： 将 "#$ 检测用于 12 岁以上妇女的初筛。 （*） 采用高 度特异性的 "#$%&’( 检测试验： "#$"+ 是目前唯一被美 国 4&( 批准用于宫颈癌筛查的 "#$ 检测法。 （1） 将 "#$ 检测同细胞学检测联合： 研究显示联 合 两 种 方 法 几 乎 有 )22/ 的敏感性和阴性预测价值。 "#$ 检测和传统巴氏涂 片检查 “ 双阴性” 比常规巴氏检查 1 次连续阴性的阴性预 测价值更高， 认为 “ 双阴性” 可延长筛查间隔， 从而降低了 总的筛查费用。*221 年 . 月美国 4&( 批准宫颈细胞学联 合 "#$%&’("+ ! 检测可用于 12 岁以上妇女宫颈癌的初 筛。对细胞学及 "#$ 均阴性者可延长筛查间隔至 1 0 . 年， 对于 "#$ 阳性但细胞学正常者， 每年筛查 ) 次。 )5 1! 醋酸白试验! 醋酸白试验也称直接肉眼观察或使用 醋酸后直接肉眼观察， 即应用稀醋酸后对宫颈直接进行肉 眼观察。看到醋白上皮为阳性， 敏感性为 62/ 0 32/ ， 但 特异性低， 约为 .2/ 0 62/ 。其主要优点是简单、 价廉， 且 当时即有结果， 主要缺点是假阳性率高。主要适用于边远 贫穷地区。 )5 7! 宫颈照相术! 采用特制的照相机对稀醋酸涂抹后的 宫颈进行照相， 在短距离放大 )8 倍投影读片。一般未接受 系统训练的医护人员均可操作该技术， 但读片需有经验的 医生进行， 照片可永久保存。根据文献报道， 其敏感性为 .2/ ， 特异性为 33/ ， 对低度病变的敏感性高于高度病变。 主要缺点是需先进的技术设备、 费用高、 患者需复诊。 综上所述， 宫颈癌筛查手段较多， 但没有哪一种单一手 段具有较高的敏感性和特异性， 因此有人研究了多种方法 的联合应用， 发现任何一种联合方法都能显著提高敏感性， 但其可能降低特异性、 并增加费用。尽管目前联合应用方 法很多， 但尚无理想的组合方式。 *! 宫颈癌筛查人群和间隔时间 目前在不同国家和地区， 其筛选人群和间隔时间是不 一样的。美国妇产科医师学院 （ (+9:） );;. 年建议所有有 性活动或年龄超过 )3 周岁妇女， 每年都应该进行一次宫颈
作者单位： 山东大学齐鲁医院妇产科， 山东 济南 *.22)* 通讯作者： 孔北华， D%EBF=： GHIJ>?FKLBM NOLP ?OLP QI
万方数据 细胞学检查， 当连续 1 次或 1 次以上检查均获满意且正常
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中国实用妇科与产科杂志 $55? 年 ! 月 第 $$ 卷 第 ! 期
结果者， 可由医生决定对低度危险者减少检查次数。美国 癌症协会 *22* 年 )) 月提出， 初次性生活后 1 年开始筛查， 但首次筛查不能晚于 *) 岁； 年龄超过 62 岁， 且至少 1 次筛 查结果正常或 )2 年内无异常筛查结果和已行全子宫切除 术的妇女可停止筛查； !12 岁妇女筛查的间隔时间传统涂 片者 ) 年 ) 次或液基细胞学者 * 年 ) 次， 年龄 < 12 岁， 且连 续 1 次正常结果后可间隔 * 0 1 年 ) 次。 (=>?@AB 医学协会 推荐所有年满 )3 周岁， 且有性生活的妇女均应参加宫颈癌 的筛查， 年龄小于 )3 周岁的妇女参加筛查尚无证据支持， 下列情况除外： （)） 因良性疾病已行全子宫切除者。 （*） 病 理证实宫颈已完整切除。 （1） 无宫颈恶性肿瘤或宫颈癌前 病变史。年满 8; 岁且在最近 1 年内至少 * 次 （ 间隔大于 1 个月） 获得满意并无异常的宫颈细胞学涂片， 且无宫颈恶 性肿瘤或宫颈癌前病变史妇女可停止筛查； 若年满 8; 周岁 但无筛查史者， 建议间隔 8 个月以上， 连续 * 次细胞学涂片 满意， 且结果正常者才可停止筛查。筛查的间隔时间推荐 每年 ) 次。 我国由于幅员辽阔、 人口众多、 经济文化和医疗均处于 发展阶段， 难以作到上述普查计划。*221 年 3 月我国卫生 部委托中国癌症研究基金会组织国内专家制定了宫颈癌筛 查指南。对于一般人群， 筛查开始年龄： 经济发达的大中城 巿为 *. 0 12 岁， 而经济欠发达地区为 1. 0 72 岁。对于有 多个性伴侣或经常有不洁性行为的高危人群筛查起始年龄 应提前。由于 8. 岁后妇女患子宫颈癌的危险性极低， 如果 在之前 )2 年内有两次阴性的筛查结果， 则停止筛查。间隔 时间推荐每年 ) 次细胞学筛查， 连续 * 次均为正常者间隔 时间延至 1 年， 若连续 * 次 "#$ 和细胞学筛查均正常， 间 隔时间可延至 . 0 3 年。
（ *22. C 2; C *2 收稿） 文章编号： )22. C **)8 （ *228 ） 2) C 222; C 2.
肿瘤标志物在妇科肿瘤中 的应用进展
张! 辉， 孔北华
中图分类号： ,6)! ! 文献标识码： ( ! ! 肿瘤标志物 （ ALEH@ EB@G?@ ） 是指在恶性肿瘤发生和增 殖过程中， 由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机 体对肿瘤反应而异常产生和 （ 或） 升高的， 反映肿瘤存在和 生长的一类物质， 包括蛋白质、 激素、 酶及同工酶、 多胺及癌 基因产物等。肿瘤标志物存在于病人的血液、 体液、 细胞或 组织中， 可用生物化学、 免疫学及分子生物学等方法测定。
［?］ ./!$% 进展期比临床进展期平均提早了 H$M。 N,GM)* 等 对
治疗后达 .E 且 ./!$% C 8%69 : ; 的卵巢癌患者进行随访， 把 ./!$% 水平连续上升 8 次且大于化验的变异系数 （ .@ ） 定 义为 “ ./!$% 上升” ， !55 例患者中 !! 例复发， 所有复发患者 且均 C 8%69 : ;， 提示在正常范围内 ./!$% 符合 “ ./!$% 上升” 进行性上升与肿瘤复发有密切关系。需要指出的是， 尽管 ./!$% 能早于临床和影像学检查诊断复发， 但迄今复发性卵 巢癌的治疗仍为姑息治疗， 治疗的终点为延长生存时间及 改善生存质量， 而 ./!$% 随访大大增加了患者的忧虑。因此 ./!$% 检出卵巢癌复发的临床意义仍需进一步探讨。 虽然 ./!$% 是较好的卵巢上皮性癌的肿瘤标志物， 但其 在黏液性癌中阳性率较低。许多研究也提示在一些良性疾 病中也有 ./!$% 的升高， 如卵巢良性肿瘤、 盆腔炎性疾病、 子 宫内膜异位症及肝硬化等， 在作出临床判断前应加以考虑。 !# $" 糖链抗原 !2O2 （ &’*PAQJM*’+) ’(+,-)( !2O2 ，./!2O2 ）" 为消化道癌相关抗原， 但在卵巢 ./!2O2 是一种糖蛋白抗原， 上皮性癌， 特别是黏液性癌上皮组织中可检测到， 临界值为 D569 : ;， 对 卵 巢 上 皮 性 癌 敏 感 性 为 8%# ?= ， 特异性为 3!# != ， 对黏液性卵巢癌敏感性可达 38# 3= 。./!2O2 在成熟 性畸胎瘤、 子宫内膜异位症等疾病中存在假阳性， 因而不适 合用于卵巢良、 恶性肿瘤的鉴别， 但其在黏液性腺癌、 透明 细胞癌等组织中常高表达， 对于术前呈现高值的患者进行 动态监 测， 能 作 为 观 测 疗 效 的 良 好 指 标。临 床 上 常 将 ./!2O2 与 ./!$% 联合检测， 用于卵巢癌的诊断及病情监测。 !# 8" ./H$OD （ &’*PAQJM*’+) ’(+,-)( H$OD ，./H$OD ） " ./H$OD 是 一种糖蛋白抗原， 临界值为 D #- : ;。目前认为 ./H$OD 是检测 卵巢上皮性癌， 特别是黏液性癌较好的肿瘤标志物。即使 在卵巢交界性黏液性肿瘤， ./H$OD 的阳性率亦较高。 !# D" 癌胚抗原 （ &’*&,(A)RP*JA(,& ’(+,-)(，.S/ ） " .S/ 是 一种糖蛋白， 可表达于结直肠癌、 胃癌、 胰腺癌和卵巢癌等 多种肿瘤组织， 是临床应用最早的肿瘤标志物之一。临界 值为 % #- : ;。在卵巢原发性黏液性癌和胃肠道转移癌中可 升高， 但特异性差， 因此临床应用价值不大。 !# %" 甲胎蛋白 （ ’GBQ’ T)+’G B*A+),(， /UF） " /UF 是胎儿发育 早期， 由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白， 胎儿出生后 不久即逐渐消失。/UF 是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特 异的肿瘤标志物， 尤其是内胚窦瘤及胚胎癌 /UF 值更高， 这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价值。/UF 亦可作为患者 治疗后随访的一个重要指标， 若 /UF 值持续不降低， 往往 预示病变持续存在； 若 /UF 值降至正常后复又升高， 往往 预示肿瘤复发。凡卵巢肿瘤患者， 尤其是年轻患者在术前
现今发现与妇科肿瘤有关的标志物多达数十种， 多数敏感 性及特异性并不高， 也有一些肿瘤标志物对辅助诊断、 鉴别 诊断、 疗效观察、 复发监测以及预后评价具有重要价值。现 将妇科领域中的肿瘤标志物及其应用进展综述如下。 !" 卵巢癌 目前肿瘤标志物结合影像学等检查在卵巢癌临床诊治 方面已被广泛应用。 !# !" 癌 抗 原 !$% （ &’(&)* ’(+,-)( !$% ，./!$% ） " ./!$% 是 0’1+ 等 （ !23! 年） 用人卵巢浆液性囊腺癌细胞给小鼠作免 疫接种， 通过淋巴细胞杂交而获得， 并由单克隆抗体 4.!$% 所识别的糖蛋白， 分子质量约 $5567。至今虽发现了很多 肿瘤标志物， 但 $4 余年来尚无优于 ./!$% 的妇科肿瘤标志 物。普遍认可的临界值是 8%69 : ;。目前 ./!$% 仍为卵巢上 皮性癌尤其是浆液性癌的首选标志物， 其临床应用亦最广 泛。 （!） 早期 诊 断： ./!$% 检 测 卵 巢 癌 的 敏 感 性 在 < 期 为 %5= > ?5= ， << > <@ 期在 35= 以上。虽然 ./!$% 升高较临床 上能检查到肿瘤通常要早 8 > ? 个月， 但其在卵巢癌筛查中 的价值尚未肯定， 因此 ./!$% 不能单独用于卵巢癌筛选或早 预测初次理想肿瘤细胞减灭术的可能性： 近 期诊断。 （$） 年来对不能达到理想减灭术的卵巢癌， 采用新辅助化疗及 间隔手术可提高切净率并改善生活质量， 因此术前准确预 测能否达到理想减灭术非常重要。一些研究发现能进行理 想减灭术的可能性随着术前血清 ./!$% 水平的上升而下降，