多囊卵巢综合征与妊娠期糖尿病相关性的研究进展

·综述·多囊卵巢综合征与妊娠期糖尿病相关性的研究进展张凯薛晴杨慧霞多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌代谢性疾病，临床表现常为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂水平异常等代谢功能异常，为2型糖尿病、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素，严重影响患者的生命质量[1]。

按照2003年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学学会(ASRM)推荐的PCOS鹿特丹诊断标准[2],国外最近的流行病学调查显示PCOS的发病率高达18％[3]。

Li等[4]对国内15924例育龄期妇女的大规模流行病学调查显示，我国19～45岁妇女的PCOS发病率为6.5%。

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次发生的不同程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已存在的糖尿病，是妊娠期常见的并发症之一。

随着生活方式的改变、生育年龄后移以及GDM诊断标准的变更，GDM的发病率呈现出逐年增高趋势[5]。

Zhu等[6]对国内13家医院2010—2011年间的17186例孕妇进行调查，结果显示，我国的GDM发病率为17.5%。

近年来的研究发现，PCOS与GDM两者之间存在着密切的联系：PCOS患者易发生GDM，GDM患者产后PCOS的发生风险增加。

本文就近年来二者关系的研究进展作一综述。

一、PCOS与GDM间的相互影响近年来，临床上越来越关注PCOS与GDM间的相互关系。

Gjonnaess[7]最早描述了PCOS患者妊娠后GDM的发生情况，对1976—1986年间行卵巢打孔术治疗的190例PCOS 患者进行随访，其中89例获得妊娠，62例妊娠达31周以上，在这62例妊娠患者中，GDM的发生率为8.1%，而且都发生在体质量超重的妇女中，提示肥胖因素可能参与GDM的形成。

杨慧霞等[8]采用回顾性研究的方法，将85例GDM(GDM 组)、63例妊娠期糖耐量受损(GIGT组)和125例糖耐量正常(对照组)孕妇的临床资料进行单因素及多因素logistic回归分析，探讨各因素对GDM和GIGT发病的影响，结果发现，GDM组和GIGT组孕前的PCOS患者分别占5.9％和3.2％，而对照组无一例PCOS患者，结论认为，PCOS对GDM发病可能有一定的影响，但并不是独立的高危因素。

Toulis等[9]综合了15个研究的荟萃分析，包括721例PCOS患者与4572例非PCOS患者，发现PCOS患者发生GDM的风险显著高于非PCOS患者（OR=2.89,95%CI为1.68～4.98）。

以上研究均表明，PCOS患者是发生GDM的高危人群。

并且PCOS也是GDM患者产后早期出现糖耐量异常的强有力的预测因子之一（OR=3.04,95%CI为1.73～5.34）[10]。

肥胖是发生GDM的危险因素，同时也是PCOS的内在特征，因此，在设计研究时，排除肥胖干扰对于正确评估PCOS孕妇发生GDM的风险具有一定意义。

Joham等[11]对大样本纵向研究的数据进行横断面分析，发现9145例28～33岁的妇女PCOS患病率为5.8%，PCOS患者中GDM和2型糖尿病的患病率(分别为11.2%和5.1%)显著高于非PCOS妇女(分别为3.8%和0.3%)，即使在调整了年龄、体质指数(BMI)、高血压、吸烟和人口因素后，PCOS妇女发生GDM （OR=2.1,95%CI为1.1～3.9）和2型糖尿病（OR=8.8,95%CI 为3.9～20.1）的风险仍显著升高。

国内的研究也发现，PCOS患者即使BMI正常（BMI<24kg/m2），GDM、子痫前期的发生率（分别为27.9%和13.1%）也高于非PCOS孕妇（分别为15.6%和1.6%）[12]，PCOS孕妇的妊娠结局明显劣于非PCOS孕妇。

虽然大多数研究支持PCOS是发生GDM的高危因素，但仍有部分学者持否定观点。

Wan等[13]对经过体外受精治疗后妊娠的25例PCOS患者、54例多囊卵巢(polycystic ovaries,PCO)患者、174例正常对照组的产科并发症研究发现，3组孕期GDM的发生率比较无显著差别。

也有研究认为，PCOS本身并不能增加GDM的发生率，肥胖才是GDM的根本原因。

Han等[14]回顾性分析了2003—2007年间通过辅助生殖技术助孕的366例不孕的PCOS组患者（其中有64例肥胖患者和272例非肥胖患者）和1003例因输卵管因素不孕的对照组患者，结果发现，肥胖PCOS患者的GDM发生率（10.5%）明显高于非肥胖PCOS患者（1.1%），而且肥胖对照组患者的GDM发生率（8.6%）也显著高于非肥胖对照组患者（1.8%）。

妊娠前患者BMI>25kg/m2才是预测是否发生GDM的独立指标[15]。

上述研究结论的不一致性，可能是由于多数研究的病例数相对较少；研究方法不同，包括两项回顾性研究；研究人群的不同，包括卵巢打孔术治疗的妇女、育龄期妇女、通过辅助生殖技术助孕的妇女等，致使各个研究间缺乏可比性。

因此，有待设计前瞻性大样本的研究进一步探讨PCOSDOI：10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.07.015作者单位：100034北京大学第一医院妇产科通信作者：杨慧霞，Email:yanghuixia@与GDM间的相互关系。

研究也发现，GDM患者产后发生PCOS的风险有所增加。

Wijeyaratne等[16]对274例既往有GDM病史的妇女和168例对照妇女进行比较发现，58.5%的GDM患者表现为PCO，显著高于对照妇女的13%；40%的GDM患者表现为PCOS，也显著高于对照的3%，提示GDM患者产后PCO和PCOS发生率升高，但此研究缺乏临床症状和生化指标参数的统计学分析。

Koivunen等[17]对33例既往有GDM病史的妇女和48例对照妇女研究发现，GDM组与对照组比较：BMI分别为（26.5±5.3）及（24.6±4.6）kg/m2、腰臀比分别为0.83±0.05及0.79±0.05、PCO发生率分别为39.4%及16.7%、皮质醇水平分别为（0.55）及（0.47）μmol/L、雄烯二酮水平分别为（9.7）及（7.3）nmol/L、空腹血糖水平分别为(5.3)及（4.9) mmol/L、空腹胰岛素水平分别为(76.7)及（56.8)pmol/L、糖耐量异常发生率分别为57.6%及12.5%，这些数据充分说明，GDM之后发生PCOS的风险显著升高，但是并不排除GDM 患者孕前就已经存在月经稀发或PCO等症状而未被发现的情况。

因此，这可能是由于PCOS临床表现多样性，其他混杂因素如肥胖等对此的影响，以及研究方法、研究人群的不同所致，对PCOS与GDM发病的确切关系尚不能作出最后的结论，还有待于多中心、大样本量和前瞻性的深入研究。

二、PCOS与GDM相关的可能机制1.易感基因：PCOS病因尚未明确，是具有高度异质性、在青春期和生育期高发、在生育后仍有潜在高危并发症的多因素的遗传性疾病。

无论是对其发病机制，还是临床诊治方法的研究，都越来越受到广大医师和学者们的高度重视。

2011年，Chen等[18]在国际上首先完成了PCOS的全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)，由此发现了5个与PCOS相关的单核苷酸多态性（SNP）基因位点，分别位于3个易感基因(即THADA、DENNDlA和LHCGR基因)上。

并于2012年在进一步扩大样本量的研究中，又确定了8个与PCOS发病密切相关基因的重要位点，涉及胰岛素信号传导过程、性激素作用过程、2型糖尿病相关基因等[19]。

2014年，发现DENNDlA基因可能参与了PCOS患者的胰岛素代谢过程，研究结果显示，DENNDlA基因rs2479106位点G等位基因携带者75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h时胰岛素水平升高，其一级亲属中糖尿病的发生率也明显高于对照组，高胰岛素血症与G等位基因的相关性研究提示，该类患者更易发生胰岛素抵抗[20]。

这与Lerchbaum等[21]的研究结果存在一定差异，后者对545例高加索地区PCOS患者进行研究，结果发现LHCGR基因rsl3405728位点与患者糖代谢受损有关，这可能与人群种族的遗传背景存在差异有关。

上述易感基因位点与糖代谢的相关性研究，在一定程度上提示了具有风险等位基因患者的存在糖代谢异常风险增加的情况。

进一步在多人群种族中的研究和功能学研究有助于深入探索这些PCOS易感基因在GDM发生机制中的作用。

2.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗(insulin resistance)是由于外周组织对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛β细胞分泌胰岛素增加的一种状态。

自1980年发现胰岛素抵抗与PCOS存在联系之后，越来越多的研究表明，胰岛素抵抗是PCOS的基本病理特征。

50％～70％的PCOS患者存在胰岛素抵抗，10％的PCOS患者伴有糖尿病，胰岛素抵抗是PCOS发病的核心机制[22]。

GDM发病机制不十分确切，是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是其发病机制的两个要素。

两者的相关性可能源于胰岛素抵抗这一共同的病理生理学基础。

PCOS患者妊娠后，雌激素、孕激素、催乳素和人胎盘催乳素等妊娠激素的分泌增加，对抗胰岛素的作用使妊娠前存在的胰岛素抵抗和高胰岛素血症加剧，糖代谢紊乱，从而发生GDM。

多中心前瞻性队列研究发现，PCOS患者妊娠后GDM 发生风险升高，孕前性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）水平高低可能是PCOS患者孕期是否发生GDM的预测因素之一[23]。

检测GDM的最佳临界值是SHBG≥62.5nmol/L，SHBG值每增加1nmol/L，GDM的发生风险就降低7%[24]。

Wang等[25]比较了孕龄和胎龄相当的30例GDM患者和60例健康孕妇的血清成纤维细胞生长因子（FGF）19和FGF21与发生胰岛素抵抗的关系，结果发现，8例有PCOS病史的GDM患者与22例无PCOS病史的GDM 患者、无PCOS病史的正常对照妇女比较，其血清FGF19水平显著降低，血清FGF19与胰岛素抵抗呈显著独立负相关，推测FGF19可能是通过影响胰岛素抵抗导致PCOS易发生GDM的相关因子。

有荟萃分析结果显示，PCOS患者脂联素水平降低，肥胖的PCOS患者脂联素水平低于单纯肥胖者，脂联素水平变化与胰岛素敏感性相关，胰岛素抵抗程度越显著，脂联素水平越低，低脂联素血症可以维持和加重PCOS患者的胰岛素抵抗[26]。